關(guān)于投內(nèi)酰胺抗生素d第一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一2抗生素定義某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性最初統(tǒng)稱抗菌素,隨著發(fā)展,發(fā)現(xiàn)用途很廣,現(xiàn)稱抗生素.

第二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一3發(fā)現(xiàn)青霉素是第一個用于臨床的抗生素由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得第三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一4發(fā)現(xiàn)1929年，英國醫(yī)生Fleming首先發(fā)現(xiàn)青霉素的代謝產(chǎn)物。20世紀(jì)30年代，實驗室制備的青霉素提取液在臨床少量應(yīng)用。40年代，英，美，德加緊研究，1941年大量用于臨床。1945年，發(fā)現(xiàn)頭孢菌素，1962年成功應(yīng)用頭孢菌素Ⅰ，出現(xiàn)了第一代頭孢菌素。第四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一5細心與協(xié)作精神的勝利青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個現(xiàn)象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒有忽視觀察。A.Fleming第五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一6應(yīng)用1,抑制病原菌的生長用于治療細菌感染性疾病2,具有抗腫瘤活性用于腫瘤的化學(xué)治療3,免疫抑制和刺激植物生長作用抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。第六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一7來源生物合成（發(fā)酵）化學(xué)全合成半合成方法第七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一8半合成抗生素通過結(jié)構(gòu)改造增加穩(wěn)定性降低毒副作用擴大抗菌譜減少耐藥性改善生物利用度提高治療效力第八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一9分類抗生素的種類繁多，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜多種分類方法產(chǎn)生菌抗菌譜化學(xué)結(jié)構(gòu)第九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一10化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的優(yōu)點認識抗生素的化學(xué)特性，理化性質(zhì)，穩(wěn)定性……進行結(jié)構(gòu)修飾尋找新的半合成抗生素，擴大臨床應(yīng)用第十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一11主要內(nèi)容介紹用于細菌感染疾病治療中常用的抗生素的化學(xué)β-內(nèi)酰胺抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖苷類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等第十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一12相關(guān)內(nèi)容在其他章節(jié)中介紹抗腫瘤抗生素抗真菌抗生素和抗結(jié)核的抗生素不介紹生物合成(發(fā)酵）方法第十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一13抗生素殺菌作用的主要機制第十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一14細菌對抗生素的耐藥機制1、使抗生素分解或失去活性2、使靶點發(fā)生改變3、細胞特性的改變4、細菌產(chǎn)生藥泵將進入細胞的抗生素泵出細胞第十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics第十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一16β-內(nèi)酰胺環(huán)

四原子環(huán)組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素第十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一17β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用發(fā)揮生物活性的必需基團

β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生酰化作用，抑制細菌的生長分子張力比較大使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活第十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一18β-內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典青霉素類（Penicillins）頭孢菌素類（Cephalosporins）

非經(jīng)典第十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一19非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯（Carbapenem）青霉烯（Penem）氧青霉烷（Oxypenam）單環(huán)的β-內(nèi)酰胺（Monobactam）第十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一20結(jié)構(gòu)特征2位羧基β內(nèi)酰胺環(huán)α位酰氨基并合雜環(huán)第二十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一21立體化學(xué)稠合環(huán)不共平面沿著C-5和N-1（或C-6和N-1）軸折疊青霉素類2S、5R、6R頭孢類6R、7R第二十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一22X單晶衍射

芐青霉素鉀的三維立體結(jié)構(gòu)圖象第二十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一23一、青霉素類二、頭孢菌素類三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第二十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一24青霉素Benzylpenicillin芐青霉素，青霉素G（PenicillinG）盤尼西林第二十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一25結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸第二十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一26青霉素的結(jié)構(gòu)特征由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及酰基側(cè)鏈構(gòu)成第二十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一27結(jié)構(gòu)特點母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成二個環(huán)的張力都比較大第二十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一28結(jié)構(gòu)特點易受親核或親電試劑進攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂環(huán)中羰基和氮的孤對電子不能共軛來自細菌則產(chǎn)生藥效來自其它情況則導(dǎo)致失效第二十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一29生產(chǎn)

用發(fā)酵的方法進行制備天然的Penicillins至少有五種第二十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一30天然存在的青霉素青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N第三十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一31性狀有機酸（pKa2.65~2.70）不溶于水，可溶于有機溶媒（醋酸丁酯）常用鈉鹽或鉀鹽水溶液在室溫下易分解用粉針，注射前新鮮配制第三十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一32穩(wěn)定性1，強酸性2，弱酸性3，堿性或酶4，胺和醇β-內(nèi)酰胺環(huán)上羰基和氮的未共用電子對不能共軛,所以易受親核性和親電性試劑的進攻而開環(huán).N處于棱錐形的頂端,易受親電試劑的進攻,羰基C原子易受親核試劑的進攻.第三十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一33強酸性第三十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一34弱酸性霉胺和青霉醛.青霉二酸可進一步分解為D-青第三十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一35堿性條件或酶第三十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一36胺和醇胺和醇向β-內(nèi)酰胺環(huán)進攻生成青霉酰胺和青霉酸酯第三十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一37注射給藥不能經(jīng)口服給藥胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解失去活性只能注射給藥第三十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一38作用機制抑制細菌細胞壁的合成第三十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一39細菌細胞壁結(jié)構(gòu)包裹在細胞外面的一層剛性結(jié)構(gòu)決定著微生物細胞的形狀保護不因內(nèi)部高滲透壓而破裂第三十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一40細菌細胞壁成分主要成分粘肽網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽線型高聚物經(jīng)交聯(lián)而成在細菌細胞壁的合成中，線型高聚物在粘肽轉(zhuǎn)肽酶的催化下，經(jīng)轉(zhuǎn)肽反應(yīng)形成網(wǎng)狀的細胞壁。第四十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一41β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用部位

抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶不能進行轉(zhuǎn)肽反應(yīng)阻礙細胞壁的形成導(dǎo)致細菌死亡第四十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一42作用機制青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地和酶活性中心以共價鍵結(jié)合構(gòu)成不可逆的抑制作用這種不可逆的酶抑制作用使細胞壁的交聯(lián)程序受阻，細胞壁的結(jié)構(gòu)不完整，進而導(dǎo)致殺死細菌。第四十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一43選擇性哺乳動物細胞無細胞壁細菌細胞有細胞壁

G+的細胞壁粘肽含量比G-高

Benzylpenicillin對G+的活性比較高第四十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一44吸收和排出注射給藥后，能被快速吸收以游離酸的形式經(jīng)腎臟排出第四十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一45延長作用時間的方法與丙磺舒合用降低Benzylpenicillin的排泄速度制成難溶性鹽，維持血中有效濃度有較長的時間,但血藥濃度不高，不用于嚴(yán)重感染普魯卡因青霉素羧基酯化在體內(nèi)緩慢釋放Benzylpenicillin第四十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一46臨床應(yīng)用用于G+引起的全身或嚴(yán)重的局部感染如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等第四十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一47過敏反應(yīng)某些病人中易引起過敏反應(yīng)嚴(yán)重時會導(dǎo)致死亡在臨床應(yīng)用中需嚴(yán)格按要求進行皮試后再進行使用第四十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一48過敏原外源性過敏原--蛋白多肽類雜質(zhì)生物合成時帶入（殘留量）內(nèi)源性過敏原--高分子聚合物可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)、聚合第四十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一49交叉過敏β-內(nèi)酰胺抗生素在臨床使用中常發(fā)生交叉過敏反應(yīng)抗原決定簇是青霉噻唑基不同側(cè)鏈的Penicillins都能形成相同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇青霉噻唑基第四十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一50青霉素的缺點對酸不穩(wěn)定只能注射給藥，不能口服抗菌譜比較狹窄

對G+效果比對G-的效果好耐藥性有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)第五十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一51半合成青霉素自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半合成Penicillins衍生物取得重大進展口服的耐酸青霉素廣譜青霉素G+，G-耐酶青霉素第五十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一526-APA(6-氨基青霉烷酸)半合成青霉素的原料第五十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一53半合成青霉素的合成1，酰氯法2，酸酐法3，DCC法第五十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一541.耐酸的半合成青霉素2.耐青霉素酶的半合成青霉素3.廣譜的半合成青霉素第五十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一551.耐酸的半合成青霉素不耐酸的原因是側(cè)鏈羰基氧上電子云密度過高,解決辦法是降低其電子云密度,受青霉素V啟發(fā),其側(cè)鏈含苯氧基,是吸電子基團,可耐酸,根據(jù)同系物原理合成了一些耐酸青霉素.另外在α-位引入O,N,X等電負性原子也可使青霉素耐酸.第五十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一562.耐酶的半合成青霉素受三苯甲基青霉素啟發(fā),它具有較大空間位阻,阻礙酶與青霉素作用,保護β-內(nèi)酰胺環(huán),據(jù)此合成了許多較大位阻的耐酶青霉素.苯唑西林鈉OxacillinSodium第五十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一57苯唑西林鈉的研究Oxacillin是利用生物電子等排原理發(fā)現(xiàn)的。以異噁唑取代Meticillin的苯環(huán)，同時在C-3和C-5分別以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。側(cè)鏈含有苯甲異噁唑環(huán)的Penicillin的發(fā)現(xiàn)，認為是耐酶青霉素的一大進展，這類化合物不僅能耐酶，還能耐酸，抗菌作用也比較強。第五十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一583.廣譜的半合成青霉素頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出青霉素N,對G_作用較強,其結(jié)構(gòu)中含側(cè)鏈氨基,受它啟發(fā),研究了帶有氨基側(cè)鏈的半合成青霉素。得到了氨芐西林,但口服效果差,在苯環(huán)對位增加羥基,得到羥氨芐西林(阿莫西林),口服有效.第五十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一59代表藥物

苯唑西林鈉OxacillinSodium耐酸,耐酶,可制成片劑,膠囊,粉針劑,嚴(yán)封,毒性很低.第五十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一60氨芐西林鈉