乳腺癌內(nèi)分泌醫(yī)治的現(xiàn)狀【摘要】乳腺癌是激素依托性腫瘤，長期受到激素刺激會增加乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的機遇。隨著新的內(nèi)分泌醫(yī)治藥物的不斷研發(fā)，激素受體陽性乳腺癌的內(nèi)分泌醫(yī)治療效慢慢提高。本文對如何選擇適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌療法，提出了一些建議?！娟P(guān)鍵詞】 乳腺癌；內(nèi)分泌醫(yī)治Abstract】Breastcancer,whenstimulatedbyhormonelong-term,iseasytorecurrenceandmetastasis.Asnewdrugsofendocrinetherapyarefoundandused,theeffectofendocrinetherapyforhormonereceptorpositivebreastcancerismoreandmoreincreased.Inthispaper,itissuggestedthathowtochooseendocrinetherapycorrectly.【Keywords】breastcancer ；endocrinetherapy乳腺癌是內(nèi)分泌依托性腫瘤，雌激素的長期刺激對乳腺癌的發(fā)生具有重要作用。100連年前人們就采納卵巢切除來醫(yī)治晚期乳腺癌。20世紀(jì)70年代抗雌激素藥物――三苯氧胺 （他莫昔芬）的臨床應(yīng)用，開辟了乳腺癌內(nèi)分泌醫(yī)治的新時期。內(nèi)分泌療法毒副作用小、方便患者服用，臨床成效與化療相似。內(nèi)分泌醫(yī)治簡史1895年，Beatson對3例晚期及復(fù)發(fā)性乳腺癌采納卵巢切除術(shù)使腫瘤取得操縱，開辟乳腺癌內(nèi)分泌醫(yī)治的先河；20世紀(jì)50～60年代，人們?nèi)暂^多應(yīng)用外科手術(shù)切除內(nèi)分泌器官（卵巢、腎上腺、垂體）或放射方式來醫(yī)治晚期乳腺癌。但這些內(nèi)分泌療法有很多毒副作用，臨床上僅1/3患者有效。由于一些新的內(nèi)分泌療法的顯現(xiàn)，通過手術(shù)和放療方式在乳腺癌內(nèi)分泌醫(yī)治中的地位慢慢下降，目前已極少采納。20世紀(jì)30～40年代內(nèi)分泌藥物開始用于乳腺癌醫(yī)治，到20世紀(jì)60～70年代，雌激素受體的發(fā)覺和分離，和三苯氧胺的應(yīng)用，推動了內(nèi)分泌藥物在乳腺癌醫(yī)治中的應(yīng)用進程。隨著對乳腺癌細胞內(nèi)雌激素受體復(fù)合物機制的深切研究，內(nèi)分泌藥物的應(yīng)用日趨成熟。目前，可供選擇的內(nèi)分泌藥物有抗雌激素制劑、孕酮制劑、芳香化酶抑制劑、促黃體激素釋放激素類似物、孕酮制劑和雄性激素等。內(nèi)分泌療法可用于各期乳腺癌的醫(yī)治，乃至用于某些高危人群的乳腺癌預(yù)防。內(nèi)分泌醫(yī)治的療效內(nèi)分泌醫(yī)治的療效與內(nèi)分泌功能狀態(tài)無關(guān)， 而與腫瘤細胞的分化及激素受體狀況有關(guān)，癌細胞胞漿和胞核內(nèi)激素受體含量越高，內(nèi)分泌醫(yī)治成效越好。通過內(nèi)分泌醫(yī)治，只要病例選擇適當(dāng)，療效并非比化療差；而內(nèi)分泌醫(yī)治的毒、副反映較化療明顯減少，利于鞏固性醫(yī)治；患者的生存質(zhì)量高。內(nèi)分泌醫(yī)治可降低非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率，相關(guān)于化療有必然優(yōu)勢。初期乳腺癌臨床實驗協(xié)作組薈萃分析結(jié)果說明，輔助化療整體可降低24%的年復(fù)發(fā)率和15%年死亡率。而雌激素受體陽性乳腺癌患者，術(shù)后輔助應(yīng)用5年三苯氧胺的成效相當(dāng)顯著，整體可別離降低47%的年復(fù)發(fā)危險及26%的年死亡危險。40歲以下婦女復(fù)發(fā)和死亡危險別離下降54%和52%，不亞于任何年齡組。不論腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，三苯氧胺一樣有效。內(nèi)分泌醫(yī)治在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌醫(yī)治中亦有優(yōu)勢地位。研究發(fā)覺，未經(jīng)選擇的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病例20%～30%對內(nèi)分泌醫(yī)治有效，ER陽性者50%～60%對內(nèi)分泌醫(yī)治有效，ER和PR均陽性者內(nèi)分泌醫(yī)治有效率為可達75%以上。而ER、PR均為陰性者，有效率10%左右。內(nèi)分泌醫(yī)治的毒副作用明顯小于化療者。關(guān)于晚期乳腺癌患者，內(nèi)分泌醫(yī)治不至于因醫(yī)治而降低其生活質(zhì)量，且療效維持時刻較長，對一種內(nèi)分泌醫(yī)治藥物產(chǎn)生耐藥后，再選擇其他藥物仍然有效，因此可普遍應(yīng)用于晚期乳腺癌的醫(yī)治。傳統(tǒng)上內(nèi)分泌醫(yī)治藥物被以為是一種“抑制癌細胞生長的藥物”，即讓癌細胞處于“休眠期”，但研究發(fā)覺內(nèi)分泌醫(yī)治能夠誘使癌細胞自殺――癌細胞凋亡。這可能是因為這些藥物改變了細胞的內(nèi)環(huán)境。經(jīng)常使用的內(nèi)分泌醫(yī)治藥物雌激素受體調(diào)劑劑初期人們把這種藥物叫做抗雌激素藥物或雌激素受體抑制劑。其作用機制是藥物和雌激素受體（ER）結(jié)合，使雌激素?zé)o法和ER結(jié)合而起作用，即競爭性抑制作用。最近幾年來的研究發(fā)覺，它是一種雌激素受體調(diào)劑劑，在軀體的某些部位（如乳房）起抑制作用，而在另外一些部位又表現(xiàn)和雌激素一樣。經(jīng)常使用的藥物有三苯氧胺（他莫昔芬、TAM）、托瑞米芬（樞瑞、法樂通）、雷洛昔芬（LY139481）等。三苯氧胺應(yīng)用于乳腺癌的醫(yī)治開始于20世紀(jì)70年代，對ER陽性患者有效率達60%左右。雌激素受體陽性的乳腺癌患者術(shù)后輔助應(yīng)用5年三苯氧胺，療效十分顯著，整體可別離降低47%的復(fù)發(fā)率和26%的死亡率。術(shù)后輔助化療后再序貫應(yīng)用5年三苯氧胺，較應(yīng)用一種醫(yī)治方式可進一步降低死亡率和復(fù)發(fā)率。三苯氧胺為低毒性的內(nèi)分泌一線用藥，對絕經(jīng)前、后的婦女均有較好醫(yī)治作用，一樣不主張與其他內(nèi)分泌醫(yī)治藥物合用。三苯氧胺的推薦劑量為20mg/d。劑量增加，療效并非增加，而毒性卻極大地增加。大規(guī)模臨床實驗說明，應(yīng)用三苯氧胺的最正確療程是術(shù)后服藥5年，延長利歷時刻，療效增加不明顯，而毒副作用明顯增加。另外，三苯氧胺還能夠減少對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率和降低高危婦女的患乳腺癌的風(fēng)險。三苯氧胺較常見不良反映有潮熱（10%～20%）、惡心、嘔吐（10%）、陰道分泌物增加，陰道干燥、外陰瘙癢、不規(guī)那么陰道出血、視網(wǎng)膜病變引發(fā)的視力消退和肝功能損害（如轉(zhuǎn)氨酶升高、脂肪肝等）、閉經(jīng)和血管栓塞和靜脈炎等。較嚴(yán)峻的不良反映是發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險性增加，服用5年者，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險性增加3～4倍，按期婦科檢查或子宮B超可起到必然預(yù)防作用。托瑞米芬是三苯氧胺的類似物，與三苯氧胺有相似的雌激素和抗雌激素活性，Ⅲ期臨床實驗已證明，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線醫(yī)治中，托瑞米芬組和三苯氧胺組的有效率相似， 但托瑞米芬的毒副作用較輕。在非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的輔助醫(yī)治中，托瑞米芬組和三苯氧胺組療效相似。在應(yīng)用三苯氧胺有較大毒副作歷時，可考慮應(yīng)用托瑞米芬。雷洛昔芬是選擇性雌激素受體調(diào)劑劑（SERM）的一種，SERM是指抗雌激素藥物在有些部位（如腫瘤）起到阻斷ER的作用，而在另一些部位（如骨骼、心血管）那么起到刺激ER的作用。雷洛昔芬對ER有高親和力，對乳腺和子宮有抗雌激素樣作用，而對骨骼、血管內(nèi)皮滑膩肌細胞顯示雌激素樣作用，因此過去常被用來預(yù)防老年女性的骨質(zhì)疏松和降低血清膽固醇。臨床醫(yī)治成效顯示，雷洛昔芬可降低 ER陽性乳腺癌的復(fù)發(fā)率，而子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率并非增加，反而有輕度降低。雷洛昔芬無明顯毒副作用，對肝功能無阻礙。芳香酶抑制劑或滅活劑絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素要緊來源于卵巢外的雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變需要有芳香化酶的作用，要緊在腎上腺完成。而芳香酶抑制劑或滅活劑可阻斷絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素的來源。因此可用于絕經(jīng)后女性乳腺癌患者。臨床上應(yīng)用的芳香化酶抑制劑有氨基導(dǎo)眠能（氨魯米特，AG）、蘭他?。ǜＣ浪咎梗琭ormestane）、來曲唑（芙瑞、弗隆，letrazole）、瑞寧得（阿那曲唑，anastrozole）等，芳香酶滅活劑有依西美坦。AG為第一代芳香化酶抑制劑，能阻斷腎上腺分泌的雄烯二酮向雌酮的轉(zhuǎn)變，要緊用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌的醫(yī)治。三苯氧胺醫(yī)治失敗后用AG做二線醫(yī)治者，有效率達50%。AG的選擇性抑制作用差，故應(yīng)用氨魯米特時需同時應(yīng)用氫化可的松或潑尼松。AG的要緊毒副作用是疲憊、煩躁、眩暈等。目前此藥已近淘汰。蘭他隆是一種非競爭性芳香化酶抑制劑，屬于第二代芳香化酶抑制劑。蘭他隆需肌注給藥，有微弱的雄激素活性。一樣作為二、三線醫(yī)治藥物。對AG醫(yī)治失敗患者，改用蘭他隆減緩率別離為 10%和21%。來曲唑和阿那曲唑?qū)俚谌枷慊敢种苿?具有高選擇性、不阻礙糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和甲狀腺的功能等特點，故應(yīng)用來曲唑時，不需加用腎上腺皮質(zhì)激素。來曲唑用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌的醫(yī)治，療效優(yōu)于甲地孕酮或AG，且毒副作用較少。此藥用作絕經(jīng)后婦女乳腺癌的輔助醫(yī)治療效優(yōu)于三苯氧胺，故已用作絕經(jīng)后、受體陽性婦女的第一線用藥。經(jīng)常使用劑量為d。術(shù)后輔助用藥時刻，一樣為2～5年。常見的毒副作用有皮膚潮紅、陰道干澀、胃腸道功能紊亂（厭食、惡心、嘔吐、腹瀉）、乏力、關(guān)節(jié)痛或強直、嗜睡、頭痛、皮疹等，通常易為病人耐受。依西美坦為芳香化酶失活劑，要緊用于絕經(jīng)后、受體陽性婦女，其他芳香化酶抑制藥醫(yī)治失敗的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌及術(shù)后輔助醫(yī)治。黃體激素釋放素類似物（LHRH-a）卵巢分泌的雌、孕激素受腦垂體分泌的促性腺激素（卵泡刺激素和黃體生成素）調(diào)控。黃體激素釋放素類似物的作用相當(dāng)于藥物性腦垂體切除。 LHRH-a作用機制是與垂體促性腺激素釋放激素的受體結(jié)合，使促性腺激素分泌受抑制，達到選擇性藥物垂體切除、全面抑制卵巢功能的目的，使絕經(jīng)前婦女體內(nèi)雌激素達到絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平，用藥后患者停經(jīng)。目前藥物有戈舍瑞林（諾雷德，Zoladex，Goserrlin）、亮丙瑞林（Leuprorelin，抑那通）。臨床上應(yīng)用的“雙德”療法是指，每一個月1次諾雷德肌肉注射，然后服用瑞寧得，要緊用于絕經(jīng)前高危病人及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的乳腺癌病人。一樣停止用藥后，月經(jīng)可自然恢復(fù)。 LHRH-a的要緊不良反映為停經(jīng)綜合征（即更年期綜合征），表現(xiàn)為煩躁、忽冷忽熱、易興奮、失眠等。孕酮類藥物孕酮類藥物的要緊作用為拮抗雌激素，對抗雌激素對乳腺及子宮內(nèi)膜的作用。它抑制了垂體前葉分泌的催乳素，發(fā)揮抗乳腺癌的作用。另外，孕酮類藥物能夠增進蛋白質(zhì)合成、改善食欲，適用于晚期專門是有惡液質(zhì)的病人。孕酮對絕經(jīng)后激素受體陽性者療效較好，一樣絕經(jīng)年限越長療效越好，閉經(jīng)10年以上者有效率達43%，而絕經(jīng)5年以下者有效率僅為20%。三苯氧胺醫(yī)治失敗者應(yīng)用孕酮醫(yī)治有效率達26%，而孕酮醫(yī)治失敗后應(yīng)用三苯氧胺有效率僅為%，故孕酮經(jīng)常使用作二線內(nèi)分泌醫(yī)治藥物。經(jīng)常使用的藥物有甲地孕酮（美可治、宜利治，MA）和甲孕酮（曼普斯同、倍恩，MPA）。一樣以為，甲地孕酮和甲孕酮作為內(nèi)分泌醫(yī)治藥物，可達到與三苯氧胺一樣療效，但由于毒副作用較多，臨床上要緊作為進行性及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的醫(yī)治用藥。雌激素 雌激素醫(yī)治乳腺癌的作用機制是通過機體內(nèi)分泌環(huán)境的改變而限制癌細胞的生長。雌激素經(jīng)常使用于醫(yī)治絕經(jīng)后5年以上患者，尤以去勢醫(yī)治有效而又復(fù)發(fā)惡化者成效較好，對雌激素受體陽性者的有效率可達55%～60%，醫(yī)治皮膚、軟組織轉(zhuǎn)移有效率較高，對內(nèi)臟及骨骼轉(zhuǎn)移有效率較低。目前臨床應(yīng)用的雌激素制劑為己烯雌酚，雌激素的不良反映較多，一部份還可造成腫瘤的進展，此刻已較少應(yīng)用。雄激素 雄激素可抑制垂體的促生殖腺激素，從而抑制濾泡刺激素及黃體生成素，進而使乳腺組織萎縮。雄激素對晚期乳腺癌有必然的療效，對絕經(jīng)后乳腺癌有效率達 20%～31%，對受體陽性者有效率達46%。雄激素醫(yī)治不受年齡的限制，醫(yī)治骨轉(zhuǎn)移成效較好，有效率達30%。雄激素醫(yī)治有效者平均生存期 18～20個月，而無效者為 7～10個月。經(jīng)常使用的雄激素制劑有丙酸睪酮，肌肉注射，至顯現(xiàn)男性化偏向。不良反映要緊為男性化病癥，如聲音變粗，顯現(xiàn)胡須等，其他尚有高血鈣和水鈉潴留等，患者常因此而被迫停藥，停藥后上述毒副作用多可自行消失。如何選擇內(nèi)分泌醫(yī)治在乳腺癌的醫(yī)治中，內(nèi)分泌醫(yī)治是除手術(shù)之外其他各類醫(yī)治方式中最古老的方式，也是最經(jīng)常使用的方式之一。內(nèi)分泌醫(yī)治與化療作用機制不同，其副反映較化療小，維持時刻較長，患者有較好的生活質(zhì)量。乳腺癌是激素依托性腫瘤，受雌激素及孕激素的調(diào)控。雌激素或孕激素受體陽性的病例應(yīng)用內(nèi)分泌醫(yī)治有較好的成效，而ER、PR陰性成效差，因此，激素受體陰性者一樣不考慮用內(nèi)分泌醫(yī)治。一樣，若是以往用內(nèi)分泌醫(yī)治對腫瘤有效，疾病再進展的病例，改用其他內(nèi)分泌藥物醫(yī)治，其有效率仍是比較高。內(nèi)分泌藥物的選擇除依照患者的年齡、病灶部位、手術(shù)到復(fù)發(fā)的距離時刻和受體測定等因素外，還要依照不同藥物的作用機制和副反映而定。以下幾點可供選擇內(nèi)分泌醫(yī)治時參考：（1）不管是絕經(jīng)前或絕經(jīng)后，三苯氧胺是首選內(nèi)分泌醫(yī)治藥物，因為它既經(jīng)濟，成效又好，用藥期限一樣為5年。5年后，若是為絕經(jīng)者可再序貫應(yīng)用芳香化酶抑制劑2～5年，