蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)服務(wù)行業(yè)企業(yè)市場現(xiàn)狀及競爭格局蛋白質(zhì)組學(xué)的市場空間在21世紀(jì)，基因組學(xué)經(jīng)歷了一場革命，使其從一個剛剛起步的研究領(lǐng)域經(jīng)歷了工業(yè)化的過程，成為了臨床生物學(xué)重要方面。這不僅使得人類對生物學(xué)有了更深更新的了解，也提供了包括液體活檢診斷，CAR-T細(xì)胞治療，甚至是mRNA疫苗的一系列新的臨床治療及診斷方法。蛋白質(zhì)組學(xué)目前的研究活動的成長與基因組學(xué)早期的發(fā)展軌跡相似?；蚪M學(xué)花費(fèi)了大概十年的時間實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。盡管蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)起步的時間比基因組學(xué)更早，但蛋白質(zhì)組學(xué)相對更大的復(fù)雜性導(dǎo)致其與基因組學(xué)相比需要更先進(jìn)的技術(shù)。今天，蛋白質(zhì)組學(xué)的重要研究瓶頸正在被不斷突破，讓科學(xué)家們看到了其在研究、轉(zhuǎn)化和臨床意義上達(dá)到與基因組學(xué)相當(dāng)?shù)乃降那熬?。?001年第一個人類基因組的組裝以來，基因組學(xué)已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)的一個工業(yè)化部分，純基因組學(xué)公司的總市值達(dá)到2400億美元，Illumina是其中最大的公司。隨著時間的推移，蛋白質(zhì)組學(xué)在研究和臨床中應(yīng)用的商業(yè)機(jī)會將與基因組學(xué)的可用市場總量（TAM）規(guī)模趨于一致，目前全球可用市場總量（TAM）已經(jīng)達(dá)到500億美元。并且有理由相信，由于蛋白質(zhì)組學(xué)動態(tài)、變化的性質(zhì)將使得其超過基因組學(xué)而轉(zhuǎn)化為更加具有經(jīng)常性、重復(fù)性的臨床應(yīng)用。質(zhì)譜是最能促進(jìn)蛋白質(zhì)組學(xué)工業(yè)化的技術(shù)，但其工作流程的標(biāo)準(zhǔn)化，尤其是樣品制備階段的標(biāo)準(zhǔn)化，仍然存在著挑戰(zhàn)。綜上所述，隨著硬件、生物化學(xué)和計(jì)算方面的創(chuàng)新匯聚在一起，揭開人類蛋白質(zhì)組的神秘面紗，揭示關(guān)鍵的致病機(jī)制和針對疾病的生物標(biāo)志物，蛋白質(zhì)組學(xué)將在未來幾年里看到資金和研究活動的巨大增長。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)和方法的標(biāo)準(zhǔn)化，蛋白質(zhì)組學(xué)將變得工業(yè)化，類似于過去十年的下一代基因測序。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)從研究領(lǐng)域到臨床領(lǐng)域的成熟，相鄰的可用市場總量（TAM）擴(kuò)展機(jī)會將確保這一空間未來十多年的持續(xù)增長動力。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)服務(wù)行業(yè)發(fā)展情況現(xiàn)代生命科學(xué)研究的早期，研究人員多從組織水平、細(xì)胞水平研究生命現(xiàn)象和生物過程。這些研究多是基于觀察而描述生物學(xué)現(xiàn)象和過程，對生命現(xiàn)象的本質(zhì)涉及較少。直到上世紀(jì)五十年代DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)，這一里程碑式的研究成果標(biāo)志著生命科學(xué)研究正式邁進(jìn)分子生物學(xué)時代。分子生物學(xué)是研究核酸、蛋白質(zhì)等生物大分子的形態(tài)、功能、結(jié)構(gòu)特征及其重要性、規(guī)律性的學(xué)科，是人類從分子水平揭開生命的奧秘，從被動適應(yīng)自然界轉(zhuǎn)向主動改造自然界的基礎(chǔ)學(xué)科。作為分子生物學(xué)最重要的奠基性成果之一，中心法則揭示了以DNA序列為模板，歷經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯最終實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)表達(dá)的全過程。過程中，含有特定遺傳信息的一段DNA序列是分子生物學(xué)研究的主要對象。在現(xiàn)代疾病研究領(lǐng)域，分子生物學(xué)最突出的成就是揭示某些疾病與特定基因的異常表達(dá)及基因突變密切相關(guān)，奠定了疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。早期的分子生物學(xué)研究往往聚焦于單個基因或蛋白質(zhì)分子。隨著研究的深入，人們逐漸認(rèn)識到生命體是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，僅研究單個生物大分子無法了解生命過程和疾病的發(fā)生機(jī)理，而只有系統(tǒng)性研究生物大分子才能更深入理解生命現(xiàn)象。因此，組學(xué)的概念應(yīng)運(yùn)而生，即對生物體某一類大分子進(jìn)行集體表征和定量研究，探究系統(tǒng)層面上生命的奧秘。1986年提出的基因組學(xué)主要研究基因組的結(jié)構(gòu)、功能、進(jìn)化、表達(dá)特征以及對生物體的影響。隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展和人類基因組的解碼，基因組學(xué)在過去二十年間積累了大量數(shù)據(jù)，推動了生命科學(xué)深入發(fā)展，并在疾病機(jī)理研究、疾病診斷、藥物開發(fā)等方面催生了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。經(jīng)過美國英國法國德國日本和中國科學(xué)家的共同協(xié)作，1990年正式啟動的人類基因組計(jì)劃于2005年宣告完成，其宗旨在于測定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個堿基對組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識其載有的基因及其序列，達(dá)到破譯人類遺傳信息的最終目的。雖然基因組測序工作的完成使得人類對自身基因的理解到達(dá)新的高度，但是基因僅僅決定了生物具有某個性狀的潛能，而生命體最終的性狀是由環(huán)境和蛋白質(zhì)的相互作用而體現(xiàn)。緊隨人類基因組計(jì)劃的完成，科學(xué)家又進(jìn)一步提出了后基因組計(jì)劃，即基因功能研究，而蛋白質(zhì)組學(xué)研究是后基因組計(jì)劃中的一個重要組成部分。以二代基因測序?yàn)榇淼姆肿由飳W(xué)技術(shù)已鑒定多達(dá)數(shù)億個人類遺傳變異，上述信息雖然有助于科學(xué)界加深對生命過程、疾病病理的理解，但是上述遺傳變異中的絕大部分并未在蛋白質(zhì)層次上獲得功能上的確認(rèn)。因此，絕大多數(shù)的遺傳信息和表型之間仍缺乏聯(lián)系的橋梁，而這正是蛋白質(zhì)組學(xué)所研究的領(lǐng)域。為解決上述問題，研究人員需要獲得海量的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，并對上述蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘和驗(yàn)證，只有這樣才能充分了解遺傳變異和表型之間的關(guān)系，理解其生物學(xué)的意義。盡管蛋白質(zhì)在生命過程中扮演了極為重要的角色，然而相比基因組的研究成熟度而言，蛋白質(zhì)組目前的研究還不夠深入，仍處于早期發(fā)展階段。蛋白質(zhì)組的概念于1994年被正式提出，指生物體或生物樣本中所有基因表達(dá)的蛋白質(zhì)及其存在方式。蛋白質(zhì)組學(xué)是一門致力于研究生物體在特定條件、特定時間、特定空間內(nèi)全部蛋白質(zhì)的種類、表達(dá)、相互作用、修飾狀態(tài)的學(xué)科。在生命科學(xué)大發(fā)展的背景下，蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展離不開樣本分離技術(shù)和蛋白質(zhì)檢測技術(shù)的快速提升。在1994年，澳大利亞科學(xué)家MarcWilkins便提出了蛋白質(zhì)組這一概念。在2001年，國際人類蛋白質(zhì)組組織正式宣告成立，進(jìn)一步推動蛋白質(zhì)組學(xué)研究領(lǐng)域的發(fā)展。然而在蛋白質(zhì)組學(xué)概念提出后的初期階段，受到研究手段以及硬件性能的限制，研究發(fā)展十分緩慢。隨著軟電離質(zhì)譜技術(shù)以及高分辨率高通量質(zhì)譜技術(shù)的誕生和運(yùn)用，高通量蛋白質(zhì)組學(xué)研究開始具備必要條件。因其檢測具有高靈敏度、高分辨率和高通量的優(yōu)點(diǎn)，質(zhì)譜技術(shù)得到迅速發(fā)展并成為蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的核心技術(shù)，推動了人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃的實(shí)施。近年來多個人類蛋白質(zhì)組圖譜相繼發(fā)表，加深了人類對蛋白質(zhì)組學(xué)的理解。新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾類型的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)目前只能依賴于基于生物質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組分析方法。隨著蛋白質(zhì)翻譯后修飾的大規(guī)模發(fā)現(xiàn)和檢測分析技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，在組學(xué)水平納入對蛋白質(zhì)翻譯后修飾的分析逐漸成為趨勢。對于多種修飾類型的研究有助于加深對病理、藥理的理解，為生物醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行藥物篩選和藥效評估打下了良好基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析是將樣品中蛋白質(zhì)進(jìn)行離子化后，通過測定蛋白質(zhì)的分子離子及碎片的質(zhì)量數(shù)，確定樣品的相對分子質(zhì)量的方法。目標(biāo)蛋白質(zhì)分子經(jīng)過不同電離方式帶電后，樣品分子失去電子或被打碎，變?yōu)閹д姾傻姆肿与x子和碎片離子，按照質(zhì)量（m）和電荷（z）的比值大?。促|(zhì)荷比大?。┮来闻帕胁⒈挥涗浵聛?，由此生成的譜圖被稱為質(zhì)譜圖?；谫|(zhì)譜圖，研究者可以獲得樣本中蛋白質(zhì)的組成、含量變化以及蛋白質(zhì)序列等信息。作為分析蛋白質(zhì)的核心儀器，蛋白質(zhì)質(zhì)譜儀的基本組成結(jié)構(gòu)是相似的，都包括進(jìn)樣系統(tǒng)、離子源、質(zhì)量分析器、檢測器和真空系統(tǒng)，其中離子源、質(zhì)量分析器和檢測器是核心部分。通過將液相色譜和蛋白質(zhì)質(zhì)譜儀的進(jìn)樣系統(tǒng)進(jìn)行串聯(lián)，可以降低分析樣本中蛋白質(zhì)的復(fù)雜程度，極大提高蛋白質(zhì)質(zhì)譜儀的性能，使得混合物的蛋白質(zhì)組分析成為可能，是目前進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究的主要方法。進(jìn)樣系統(tǒng)的作用是把處于常壓狀態(tài)的樣品傳輸?shù)教幱谡婵諣顟B(tài)的離子源處，按照不同的樣品導(dǎo)入方法可以分為直接進(jìn)樣法和間接進(jìn)樣法。蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析普遍采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析技術(shù)，將色譜柱分離的組分導(dǎo)入質(zhì)譜，可以使混合物的直接質(zhì)譜分析成為可能，極大地拓寬了質(zhì)譜儀的使用范圍。液相色譜是一種針對成分復(fù)雜的混合物而開發(fā)的有效分離方法。利用不同物質(zhì)的物理化學(xué)特性差異，選擇合適的分離介質(zhì)，將高度復(fù)雜的混合物分離成為若干個成分相對簡單的組分，從而實(shí)現(xiàn)混合物中各物質(zhì)的分離。以蛋白質(zhì)組分析為例，待分析樣本中通常可以提取到上萬種總蛋白，經(jīng)過酶的消化處理后得到小分子肽段種類超過數(shù)十萬，需要先經(jīng)過液相色譜被分離為數(shù)百個組分，大大降低了樣本的復(fù)雜程度，隨后依次進(jìn)入質(zhì)譜儀進(jìn)行分析。減少在單一時間點(diǎn)進(jìn)入質(zhì)譜的肽段數(shù)目，盡量避免共洗脫肽段對質(zhì)譜解析的不利影響，從而實(shí)現(xiàn)在一個時間段內(nèi)持續(xù)分析樣本中的肽段，充分發(fā)揮質(zhì)譜的分析能力，提高蛋白質(zhì)的鑒定深度和數(shù)據(jù)可靠性。離子源的主要功能是為樣本離子化提供能量，通過物理化學(xué)方法使待檢測物電離后形成具有不同質(zhì)荷比的離子束。在質(zhì)譜儀發(fā)展的早期階段，離子源多采用高能量電子轟擊而使樣本帶電，這種離子化方法因而被稱之為硬電離。硬電離產(chǎn)生的帶電離子往往具有較高的能量而不穩(wěn)定，會進(jìn)一步斷裂并產(chǎn)生眾多碎片，很容易破壞有機(jī)分子中的共價鍵，因此不太適合用于蛋白質(zhì)分析。ESI（電噴霧電離）以及MALDI（基質(zhì)輔助激光脫附電離）等軟電離方法的發(fā)明問世使質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用于生物大分子的高通量質(zhì)譜分析成為可能，促進(jìn)了質(zhì)譜技術(shù)在生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用和推廣。許多科學(xué)家因?yàn)殚_發(fā)新型離子源而獲得了諾貝爾獎，例如發(fā)明MALDI的島津公司田中耕一和發(fā)明ESI的JohnB．Fenn共同獲得2002年諾貝爾化學(xué)獎。①ESI的工作原理：含有待分析物質(zhì)的溶液進(jìn)入電噴霧探頭，通過高電壓、高熱的毛細(xì)管，隨著溶劑蒸發(fā)，液滴不斷霧化而最后生成帶電離子。ESI離子源可以和液相色譜連用，適合同時鑒定數(shù)千蛋白質(zhì)。②MALDI的工作原理：將樣品和顯著吸收特定光譜的基質(zhì)分子混合，經(jīng)過脈沖激光束照射后，樣品分子從樣品板上脫附而電離。MALDI離子源不適合分析蛋白混合物，但是適合較純的樣本，可以實(shí)現(xiàn)快速分析。生物樣品中蛋白質(zhì)分子經(jīng)離子源電離后進(jìn)入質(zhì)譜儀，并經(jīng)電場加速后，形成高速離子束，進(jìn)入質(zhì)量分析器。質(zhì)量分析器依照帶電離子的質(zhì)荷比而對其分離并記錄各種離子的質(zhì)量數(shù)和豐度，用于后續(xù)定性與定量分析。質(zhì)量分析器有兩個主要的技術(shù)參數(shù)：質(zhì)量范圍和分辨率。質(zhì)量范圍決定了能檢測到的離子的范圍；分辨率決定了質(zhì)譜儀獲得數(shù)據(jù)的精密度和對譜圖有效解析的能力。目前蛋白質(zhì)組學(xué)主流在蛋白質(zhì)組分析時，多將上述質(zhì)量分析器進(jìn)行串聯(lián)以發(fā)揮其各自的優(yōu)點(diǎn)，從而達(dá)到協(xié)同增效的作用，主要包括以下兩類：①四極桿-軌道阱聯(lián)用質(zhì)譜儀，以賽默飛的Orbitrap系列質(zhì)譜儀為代表，常見型號包括OrbitrapID-X?Tribrid?質(zhì)譜儀、OrbitrapExploris?480質(zhì)譜儀以及OrbitrapEclipse?Tribrid?質(zhì)譜儀等。②四極桿-飛行時間聯(lián)用質(zhì)譜儀，以布魯克的tims-TOF系列質(zhì)譜儀為代表，常見型號包括tims-TOFPro2質(zhì)譜儀、tims-TOFHT質(zhì)譜儀等。經(jīng)由質(zhì)量分析器篩選后的目標(biāo)離子最終到達(dá)檢測器，檢測器的作用是將得到的目標(biāo)離子轉(zhuǎn)化為電子，再將電子數(shù)量通過多個電極呈指數(shù)倍數(shù)放大，并將相關(guān)信息進(jìn)行記錄。質(zhì)譜儀檢測器的種類很多，不同類型的質(zhì)量分析器會配備不同的檢測器，常用的包括電子倍增器、光電倍增器、微通道板檢測器等。所有的質(zhì)譜儀都需要一臺計(jì)算機(jī)來配合使用：一是用于儀器的控制，二是作為數(shù)據(jù)的接收、存儲和處理，將質(zhì)荷比信息通過數(shù)據(jù)分析最終轉(zhuǎn)化為對應(yīng)蛋白質(zhì)種類、含量變化等信息。1、蛋白質(zhì)組學(xué)的研究方法目前蛋白質(zhì)組學(xué)的研究方法主要分為兩類：以親和試劑為基礎(chǔ)的高通量蛋白檢測和以質(zhì)譜為核心的蛋白質(zhì)組分析。以親和試劑為基礎(chǔ)的高通量蛋白質(zhì)檢測主要依靠抗體、核酸適配體等親和試劑對目標(biāo)蛋白質(zhì)進(jìn)行檢測和定量。在此基礎(chǔ)上行業(yè)發(fā)展出反向蛋白質(zhì)陣列（RPPA）、臨近延伸分析（PEA）、適配體掃描等蛋白質(zhì)組檢測技術(shù)。上述蛋白質(zhì)組檢測技術(shù)方法的核心要素依賴于親和試劑的種類以及質(zhì)量，親和試劑的質(zhì)量體現(xiàn)為對目標(biāo)蛋白質(zhì)識別的特異性和親和力。由于目前親和試劑的種類數(shù)量有限，以親和試劑為基礎(chǔ)的高通量蛋白質(zhì)檢測屬于靶向式分析，即可分析的蛋白質(zhì)范圍受限于市場上可供選擇的親和試劑，無法檢測到范圍之外的蛋白質(zhì)分子。以生物質(zhì)譜為核心的蛋白質(zhì)組分析兼具靶向式分析和發(fā)現(xiàn)式分析的能力，因此被廣泛的應(yīng)用到各類蛋白質(zhì)組學(xué)研究中。蛋白質(zhì)的分析、鑒定建立在這樣一個基本事實(shí)上：大多數(shù)含有6個氨基酸以上蛋白質(zhì)多肽序列是唯一的。因此對于較長肽段的鑒定，可以通過肽段序列來匹配蛋白序列數(shù)據(jù)庫從而確定該肽段所對應(yīng)的蛋白質(zhì)。常見的蛋白質(zhì)組學(xué)的分析流程：①蛋白質(zhì)提取：從生物樣本中提取、純化蛋白質(zhì)，去除DNA、碳水化合物、脂類等生物大分子對質(zhì)譜鑒定的干擾；②蛋白質(zhì)酶解：利用特定的酶，將蛋白質(zhì)大分子降解為分子量較小的肽段，利于后續(xù)質(zhì)譜分析；③液相色譜分離肽段：生物樣本中蛋白質(zhì)經(jīng)酶切后，生成種類眾多的小分子肽段，通過液相色譜技術(shù)將其分離為眾多組分，降低樣本的復(fù)雜程度，有利于后續(xù)的質(zhì)譜分析；④質(zhì)譜分析：液相色譜分離出的肽段，進(jìn)入離子源后，成為帶電的肽段離子，質(zhì)量分析器記錄其檢測范圍中的帶電肽段離子的質(zhì)荷比（分子量/所帶電荷數(shù)）及其信號強(qiáng)度的信息（一級譜MS1）。隨后通常選擇信號強(qiáng)度較高的肽段進(jìn)行裂解，質(zhì)譜儀記錄肽段裂解后碎片的質(zhì)荷比和信號強(qiáng)度的信息（二級譜MS/MS）；⑤數(shù)據(jù)分析：通過專業(yè)的質(zhì)譜軟件分析一級譜以及二級譜的信息，和數(shù)據(jù)庫中的理論肽段庫信息進(jìn)行比對，從而獲取肽段的序列以及含量信息。此外可以對不同樣本中蛋白質(zhì)含量變化進(jìn)行分析，根據(jù)蛋白質(zhì)含量的數(shù)據(jù)變化，進(jìn)一步研究不同樣本中相似蛋白質(zhì)的表達(dá)模式以及異常生物過程等。2、蛋白質(zhì)組學(xué)的數(shù)據(jù)分析方法根據(jù)數(shù)據(jù)采集方式的不同，可以將蛋白質(zhì)組學(xué)的分析方法進(jìn)一步細(xì)分為數(shù)據(jù)依賴性分析（DDA）、靶向蛋白質(zhì)組分析（PRM）和非數(shù)據(jù)依賴性分析（DIA）。依托上述蛋白質(zhì)組分析方法將產(chǎn)生豐富的原始質(zhì)譜數(shù)據(jù)。生物信息學(xué)的核心任務(wù)是基于原始質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)翻譯后修飾的定性定量分析，找出其中能夠解釋生物現(xiàn)象或關(guān)聯(lián)臨床表型的關(guān)鍵分子信息。依據(jù)所分析項(xiàng)目的不同需求，可分為標(biāo)準(zhǔn)化生物信息分析與個性化數(shù)據(jù)挖掘等不同分析方法。標(biāo)準(zhǔn)化的生物學(xué)信息分析可以對隊(duì)列樣本所鑒定的蛋白質(zhì)表達(dá)信號進(jìn)行差異化分析和不同層次的功能富集分析，包括顯著差異表達(dá)蛋白質(zhì)集合在某些功能組和通路上的富集信息。隨著分子生物學(xué)以及計(jì)算機(jī)科學(xué)的快速交叉發(fā)展，標(biāo)準(zhǔn)化分析流程也可拓展至分子分型、蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)、疾病表型關(guān)聯(lián)、修飾位點(diǎn)分析等細(xì)分算法。對于更加復(fù)雜的多組學(xué)數(shù)據(jù)或臨床大隊(duì)列項(xiàng)目，生物信息學(xué)分析可以根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘的需要進(jìn)行個性化建模，包括宏蛋白質(zhì)組分析、糖基化蛋白質(zhì)組分析與磷酸激酶分析、對蛋白質(zhì)基因組學(xué)數(shù)據(jù)的一致性聚類分析（即分析出在不同的基因突變的情況下蛋白質(zhì)組的差異表達(dá)）、基于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的生存分析（即篩選可以區(qū)分不同生存或疾病發(fā)展曲線的關(guān)鍵蛋白標(biāo)志物）等。更進(jìn)一步，隨著組學(xué)數(shù)據(jù)的不斷積累與人工智能領(lǐng)域的快速發(fā)展，以機(jī)器學(xué)習(xí)（包含深度學(xué)習(xí)）為代表的先進(jìn)算法也在蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)分析中逐漸發(fā)揮出其應(yīng)用優(yōu)勢。例如基于高通量高質(zhì)量質(zhì)譜譜圖及肽段的氨基酸序列數(shù)據(jù)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過對提取的圖譜的定性定量特征進(jìn)行預(yù)測，可以提高搜索數(shù)據(jù)庫的靈敏度和準(zhǔn)確度。另外，依托人工智能中各類機(jī)器學(xué)習(xí)方法對多組學(xué)數(shù)據(jù)（基因、轉(zhuǎn)錄、蛋白、代謝及醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)等）及對應(yīng)表型數(shù)據(jù)（如生存期、藥效、疾病狀態(tài)等）的充分訓(xùn)練、驗(yàn)證與測試，針對多層次的信息或分子可以有效提取和篩選，最終將更有效率和準(zhǔn)確地區(qū)分實(shí)驗(yàn)組與對照組或不同的子型人群，并鑒定其中關(guān)鍵生物標(biāo)志物集合以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的各項(xiàng)應(yīng)用需求。（二）蛋白質(zhì)組學(xué)的應(yīng)用1、蛋白質(zhì)組學(xué)在基礎(chǔ)生命科學(xué)中的應(yīng)用近年來，隨著技術(shù)手段的快速發(fā)展，蛋白質(zhì)組學(xué)已經(jīng)從簡單的蛋白質(zhì)定性鑒定拓展到涵蓋蛋白質(zhì)定量表達(dá)分析、蛋白質(zhì)翻譯后修飾鑒定和定量、蛋白質(zhì)互作分析、蛋白質(zhì)復(fù)合物成分解析、空間蛋白質(zhì)組分析、單細(xì)胞蛋白質(zhì)組分析等多個領(lǐng)域。特別是新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾領(lǐng)域近年來已取得眾多突破性進(jìn)展，通過高精度質(zhì)譜分析，研究人員在組蛋白中鑒定出十余種新型的蛋白質(zhì)翻譯后修飾。真核生物的DNA分子在細(xì)胞核內(nèi)圍繞著組蛋白形成核小體，而組蛋白上發(fā)生蛋白質(zhì)翻譯后修飾改變了局部區(qū)域的電荷屬性和空間位阻，影響了DNA和組蛋白纏繞的緊密程度，從而影響基因的表達(dá)調(diào)控。因此新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾的發(fā)現(xiàn)極大豐富了基因表達(dá)調(diào)控的機(jī)制，即在不改變DNA序列的前提條件下影響基因表達(dá)，對生物過程進(jìn)行調(diào)控，甚至影響個體的表型。蛋白質(zhì)組學(xué)在后基因組學(xué)時代的另一突破應(yīng)用是形成了與基因組學(xué)互為補(bǔ)充的一門新興學(xué)科，蛋白質(zhì)基因組學(xué)。蛋白質(zhì)基因組學(xué)利用基因組和轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)生成個性化的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫來鑒定包含突變位點(diǎn)的肽段。反之，蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)為基因組信息提供了功能背景，并完善了轉(zhuǎn)錄組的信息模型。深度挖掘蛋白質(zhì)基因組學(xué)數(shù)據(jù)可以幫助研究人員深入理解疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)理；基因突變對于下游表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)的影響；對疾病在分子水平進(jìn)行分型，指導(dǎo)臨床診斷和治療；鑒定腫瘤特異性新抗原，為開發(fā)腫瘤免疫新療法提供基礎(chǔ)。2、蛋白質(zhì)組學(xué)在工業(yè)領(lǐng)域中的主要應(yīng)用蛋白質(zhì)是生命活動的主要承擔(dān)者，也是疾病發(fā)生發(fā)展過程中主要的生物標(biāo)志物。蛋白質(zhì)組學(xué)集成了高通量和高精準(zhǔn)度的特性，在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等相關(guān)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域逐漸得到廣泛的應(yīng)用。3、蛋白質(zhì)組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)療的主要應(yīng)用精準(zhǔn)醫(yī)療是指以個人遺傳信息、臨床信息和人群隊(duì)列信息為基礎(chǔ)，應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)，結(jié)合患者的生活環(huán)境和生活方式，實(shí)現(xiàn)疾病的精準(zhǔn)分類和診斷，并制定具有個性化的疾病預(yù)防和治療方案。自2015年，精準(zhǔn)醫(yī)療已被確立為我國的國家級發(fā)展戰(zhàn)略。蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)合自身高靈敏度、高通量、高效等特點(diǎn)，在精準(zhǔn)醫(yī)療中具有廣闊的應(yīng)用前景，致力于在研發(fā)、診斷、治療和預(yù)后的全周期價值鏈中發(fā)揮效用。蛋白質(zhì)組學(xué)未來發(fā)展趨勢后基因組學(xué)時代的生命科學(xué)研究的聚焦方向之一是研究基因功能和基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制。以CRISPR技術(shù)為代表的基因編輯技術(shù)已日趨成熟，通過對接受基因編輯的個體的蛋白質(zhì)組進(jìn)行系統(tǒng)分析，研究人員可以更深層次闡明該基因表達(dá)產(chǎn)物對個體的影響。蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)的新型組蛋白修飾，使得研究人員得以研究和闡釋從細(xì)胞代謝到基因表達(dá)調(diào)控的新機(jī)制，成為表觀遺傳學(xué)未來研究重點(diǎn)。未來聚焦方向之二是探索人體免疫系統(tǒng)。近年來人們逐漸意識到自身的免疫系統(tǒng)對于治療癌癥等復(fù)雜疾病的巨大潛力，也成功研發(fā)了包括PD-1抗體、CAR-T細(xì)胞療法等以激活自身免疫系統(tǒng)為基礎(chǔ)的創(chuàng)新療法。然而免疫系統(tǒng)仍然有很多未知領(lǐng)域亟待探索，其中以探究不同免疫細(xì)胞亞型的功能最為關(guān)鍵。蛋白質(zhì)組學(xué)可以對從血液或組織中分離富集的不同的免疫細(xì)胞亞型進(jìn)行分析，找到在各種免疫細(xì)胞中被特異激活的信號通路，為后續(xù)確定其功能提供數(shù)據(jù)支持。未來聚焦方向之三是研究人體穩(wěn)態(tài)和與人體共生的微生物組。越來越多的研究證據(jù)表明，腸道中的微生物群不僅提供了人體必需的維生素，也參與維持人體穩(wěn)態(tài)和免疫系統(tǒng)以及影響病人對特定藥物的敏感度。由于腸道微生物菌群包含數(shù)量龐大的各類細(xì)菌，蛋白質(zhì)組學(xué)中的分支宏蛋白質(zhì)組學(xué)可以通過混合樣本中的蛋白信息進(jìn)行種屬溯源，從而獲得每個種屬細(xì)菌中蛋白表達(dá)量的具體信息。研究人員通過比較不同個體或者相同個體不同生理狀態(tài)下的宏蛋白質(zhì)組，從而研究腸道菌群對于人體健康和疾病的影響。未來聚焦方向之四是通過單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)一步理解生命過程。得益于微流控技術(shù)、無損樣本處理和超高靈敏度質(zhì)譜等技術(shù)發(fā)展，近年來以質(zhì)譜為基礎(chǔ)的單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)已實(shí)現(xiàn)在單個細(xì)胞水平鑒定超過1，000種蛋白的技術(shù)水平，在生殖細(xì)胞發(fā)育、腫瘤異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境和特殊形態(tài)細(xì)胞分析等領(lǐng)域發(fā)揮了重要的驅(qū)動作用。隨著質(zhì)譜靈敏度的進(jìn)一步提升，單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)有望對構(gòu)成組織的細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)分群、繪制每個細(xì)胞亞群的蛋白表達(dá)譜并深入理解細(xì)胞之間的相互作用以及病灶組織的形成機(jī)理。在后基因組學(xué)時代，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的突破口之一是以蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，通過結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)多維度分析臨床樣本、全面理解疾病機(jī)理以及發(fā)現(xiàn)包括診斷標(biāo)志物、藥敏標(biāo)志物、抗藥標(biāo)志物、預(yù)后標(biāo)志物在內(nèi)的滿足不同臨床需求的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的未來轉(zhuǎn)型升級將給蛋白質(zhì)組學(xué)企業(yè)，特別是兼具生物標(biāo)志物鑒定和相應(yīng)伴隨診斷試劑開發(fā)的企業(yè)帶來巨大的市場機(jī)遇。創(chuàng)新型藥物涵蓋兩個重要的內(nèi)容，包括靶點(diǎn)的創(chuàng)新和作用機(jī)制的創(chuàng)新。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究和臨床治療連接起來的一種新的思維方式，通過對臨床樣本進(jìn)行以蛋白質(zhì)組學(xué)為核心的多組學(xué)分析，以期發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)及全面認(rèn)識疾病機(jī)理，從而開發(fā)創(chuàng)新型藥物。利用蛋白質(zhì)組學(xué)對大規(guī)模臨床樣本的蛋白組和修飾組進(jìn)行深度挖掘，不僅可以在病灶組織中尋找到異常表達(dá)的蛋白質(zhì)作為潛在的藥物靶點(diǎn)，還可以通過比較病灶組織和正常組織之間蛋白質(zhì)表達(dá)譜和修飾譜的區(qū)別，分析疾病發(fā)生機(jī)理。在此基礎(chǔ)上，研究人員可以對藥物作用機(jī)制進(jìn)行更合理、有針對性的設(shè)計(jì)，如根據(jù)病灶組織中免疫相關(guān)蛋白質(zhì)分子的指標(biāo)設(shè)計(jì)藥物，激活自身免疫系統(tǒng)；針對多靶點(diǎn)的藥物組合，克服腫瘤異質(zhì)性、減少抗藥性發(fā)生的幾率等。以蛋白質(zhì)組學(xué)為核心的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在未來將會帶來新的藥物研發(fā)思路和模式，進(jìn)一步提高創(chuàng)新藥物研發(fā)的效率和成功率。臨床蛋白質(zhì)組學(xué)泛指所有以臨床樣本為分析對象的蛋白質(zhì)組分析，其分支之一是在大隊(duì)列人群中進(jìn)行生物標(biāo)志物的驗(yàn)證。蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物一般是由發(fā)現(xiàn)性蛋白質(zhì)組分析從相對少量的樣本中鑒定而來，但后續(xù)驗(yàn)證工作是在幾百甚至上千人樣本的大隊(duì)列分析中完成。以質(zhì)譜為基礎(chǔ)的靶向蛋白質(zhì)組學(xué)在這類大隊(duì)列分析上具備通量、靈敏度和特異性的明顯優(yōu)勢?；谠谏飿?biāo)志物驗(yàn)證中的獨(dú)特優(yōu)勢，靶向蛋白質(zhì)組學(xué)被頂級期刊《自然?方法》評選為2012年年度方法。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，越來越多新發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物的驗(yàn)證工作，將為靶向蛋白質(zhì)組分析帶來巨大的市場需求。針對經(jīng)過驗(yàn)證、通過審批后的生物標(biāo)志物，靶向蛋白質(zhì)組學(xué)能夠迅速開發(fā)相應(yīng)的臨床診斷方法，通過檢測病人樣本，為醫(yī)生進(jìn)行診斷和用藥提供數(shù)據(jù)支持。此外，生物標(biāo)志物的臨床檢測的未來發(fā)展趨勢之一是多通路檢測，即在單次檢測中包含多個生物標(biāo)志物，達(dá)到全面了解病理狀態(tài)的目的。與傳統(tǒng)的免疫組化和酶聯(lián)免疫吸附等臨床檢測方法相比，靶向蛋白質(zhì)組分析可以在相同靈敏度的基礎(chǔ)上，發(fā)揮高特異性的優(yōu)勢，提高多通路檢測的準(zhǔn)確性。蛋白質(zhì)組學(xué)市場發(fā)展現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢隨著蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步開放和應(yīng)用，圍繞著蛋白質(zhì)組學(xué)的產(chǎn)業(yè)鏈也逐漸明晰。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)不僅可以被應(yīng)用于基礎(chǔ)科學(xué)研究，更在藥物開發(fā)、臨床醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等研究中具有很大的應(yīng)用潛能。得益于質(zhì)譜技術(shù)、蛋白質(zhì)分離技術(shù)、生物化學(xué)技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的快速發(fā)展，蛋白質(zhì)組學(xué)市場已經(jīng)形成了涵蓋上游質(zhì)譜儀器和蛋白質(zhì)組學(xué)試劑供應(yīng)商、中游蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)服務(wù)公司和下游蛋白質(zhì)組學(xué)終端客戶的完整產(chǎn)業(yè)鏈條。蛋白質(zhì)組學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈的上游主要包括賽默飛、布魯克等質(zhì)譜儀供應(yīng)商和賽默飛、CST等試劑供應(yīng)商，為產(chǎn)業(yè)開展蛋白質(zhì)組學(xué)活動提供基礎(chǔ)試劑和分析儀器。中游為蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)服務(wù)供應(yīng)商，包括景杰生物、華大基因、中科新生命、諾禾致源等。下游為技術(shù)服務(wù)的終端用戶，包括高校、科研院所、醫(yī)院以及生物醫(yī)藥企業(yè)等，通過采購蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)服務(wù)進(jìn)一步從事科學(xué)研究、疾病研究以及藥物研發(fā)等活動。當(dāng)前處于產(chǎn)業(yè)鏈中游的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)服務(wù)企業(yè)大多具有成立時間短、發(fā)展速度快、市場估值高等特點(diǎn)。這些企業(yè)依靠自己的創(chuàng)新技術(shù)占領(lǐng)了相應(yīng)的市場生態(tài)地位，整個產(chǎn)業(yè)鏈中游仍處于快速發(fā)展時期。在蛋白質(zhì)組學(xué)行業(yè)，歐美企業(yè)布局早，經(jīng)過多年發(fā)展成熟后逐漸得到資本市場認(rèn)可，已有包括Seer（Nasdaq:SEER）、Olink（Nasdaq:OLK）、Nautilius（Nasdaq:NAUT）、Quantum-Si（Nasdaq:QSI）以及Somalogic（Nasdaq:SLGC）在內(nèi)的多家生物科技公司從2020年開始陸續(xù)通過IPO或SPAC等方式登陸納斯達(dá)克市場上市交易。與之相比，國內(nèi)企業(yè)起步較晚，目前形成了以景杰生物、中科新生命等為代表專注于蛋白質(zhì)組學(xué)的企業(yè)，以及以諾禾致源、華大基因等為代表的主營業(yè)務(wù)為基因組學(xué)業(yè)務(wù)同時提供蛋白質(zhì)組學(xué)業(yè)務(wù)的大型成熟企業(yè)。蛋白質(zhì)組學(xué)產(chǎn)業(yè)的下游客戶主要包括以下三類：①基礎(chǔ)研究客戶，包括高校和科研院所的研究人員?？蛻敉ㄟ^研究不同狀態(tài)下各類生物樣本中的蛋白質(zhì)組以及蛋白質(zhì)翻譯后修飾的組成及其變化，從而在蛋白質(zhì)組水平發(fā)現(xiàn)并解釋生物學(xué)的某一機(jī)理及對應(yīng)的表型變化。②基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的醫(yī)院客戶，其中基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的客戶包括醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)與大型醫(yī)院的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究工作者，他們通過對各種臨床樣本的蛋白質(zhì)組與蛋白質(zhì)修飾組分析，揭示某一疾病的生理、病理過程，分析導(dǎo)致某種生理現(xiàn)象或病理狀態(tài)的機(jī)制；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)客戶包括臨床醫(yī)師和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究人員，客戶通過分析某種疾病的臨床樣本中蛋白質(zhì)組表達(dá)譜和修飾譜的變化，尋找異常表達(dá)蛋白或異常的蛋白質(zhì)修飾作為潛在藥物靶點(diǎn)，以及進(jìn)行后續(xù)藥物開發(fā)；也可根據(jù)異常表達(dá)蛋白或異常的蛋白質(zhì)修飾作為潛在的生物標(biāo)志物，對患者進(jìn)行精準(zhǔn)分子分型和合理用藥指導(dǎo)。③新藥開發(fā)的工業(yè)客戶，包括大型藥企和生物醫(yī)藥企業(yè)?？蛻艨梢赃x擇多種蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，用于新藥開發(fā)的臨床前研究，確定新藥的作用機(jī)制；或在藥物的臨床試驗(yàn)階段（尤其是Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)）尋找并鑒定藥物的敏感標(biāo)志物，加速藥物開發(fā)的速度，提高成功率。蛋白質(zhì)組學(xué)成為新藥開發(fā)的催化劑生命活動的執(zhí)行離不開生物大分子，包括核酸、蛋白質(zhì)、糖、脂等。熟知的基因、新冠mRNA疫苗都屬于核酸?；蛐蛄杏涗浟诉z傳信息，可以一代代傳承。而蛋白質(zhì)則是生命活動的執(zhí)行分子，通過忠實(shí)執(zhí)行基因序列中的命令，參與了各個生命過程。蛋白質(zhì)合成之后，上面的一些部位往往會被一些化學(xué)基團(tuán)修飾，稱之為蛋白質(zhì)修飾，這種修飾往往會導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、活性的改變。就如同中藥材的炮制，中藥還是原來的中藥，炮制后的藥效、毒性就會有改變，賦予中藥更多的功能，加寬了其配伍的可能性。蛋白質(zhì)的異常，包括其含量的變化，或者蛋白質(zhì)修飾的變化往往會導(dǎo)致生理功能的變化，疾病甚至癌癥的發(fā)生，而很多藥物的開發(fā)的目標(biāo)就是作用于這些異常的蛋白質(zhì)或者蛋白質(zhì)修飾。1994年，澳大利亞科學(xué)家MarcWilkins首次提出蛋白質(zhì)組這一概念，蛋白質(zhì)組（Proteome）是指一個細(xì)胞或組織由整個基因組表達(dá)的全部蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)組學(xué)（Proteomics）是采用大規(guī)模、高通量、系統(tǒng)化的方法，從整體的角度分析細(xì)胞或組織內(nèi)動態(tài)變化的蛋白質(zhì)組成成分、表達(dá)水平和修飾狀態(tài)及蛋白質(zhì)之間的相互作用，目的在于揭示蛋白質(zhì)功能與細(xì)胞生命活動規(guī)律的學(xué)科。蛋白質(zhì)組研究對象涉及人體、動物、植物和微生物，可以為疾病標(biāo)志物的篩選、疾病機(jī)制研究、植物抗逆機(jī)理研究、發(fā)育機(jī)制研究等方向提供技術(shù)手段，為精準(zhǔn)醫(yī)療、藥物靶點(diǎn)研究、藥效分析等提供支持?；谫|(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)的應(yīng)用和前景（一）基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)在21世紀(jì)取得了重要進(jìn)展，包括質(zhì)譜和X射線晶體學(xué)等成像方面新技術(shù)的出現(xiàn)，以及免疫檢定試劑方面的生物化學(xué)方法創(chuàng)新，使得可以分離特定的蛋白進(jìn)行進(jìn)一步的研究。近些年高分辨率質(zhì)譜（MassSpectrometry，MS）迅速發(fā)展，成為了蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的核心技術(shù)。此外，質(zhì)譜法是基于蛋白質(zhì)和肽段科學(xué)分析進(jìn)行生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)的黃金標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)譜儀是指一系列在行業(yè)中用于分子、化學(xué)和材料分析的儀器。質(zhì)譜的檢測使用基于同一個檢測原理的一系列儀器：即通過讀取離子的質(zhì)量電荷比來識別物質(zhì)。這些質(zhì)譜儀在設(shè)計(jì)、IP和功能上在不同細(xì)分市場上有很大的不同。質(zhì)譜分析是一種測量離子質(zhì)荷比（質(zhì)量-電荷比，m/z）的分析方法，其基本原理是使樣品中各組分在離子源中發(fā)生電離，生成不同荷質(zhì)比的帶電荷的離子，經(jīng)加速電場的作用，形成離子束，進(jìn)入質(zhì)量分析器。在質(zhì)量分析器中，再利用電場和磁場使發(fā)生相反的速度色散，將它們分別聚焦而得到質(zhì)譜圖，從而確定其質(zhì)量。（二）基于質(zhì)譜的蛋白組學(xué)的應(yīng)用蛋白質(zhì)是生理功能的執(zhí)行者，蛋白質(zhì)組學(xué)分析能夠反映生命體在生理或病理情況下的變化。蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展對體外診斷、篩選藥物靶點(diǎn)、微生物、農(nóng)業(yè)等各個方面有重要的意義。1、蛋白質(zhì)組學(xué)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用精準(zhǔn)醫(yī)療是通過基因組、蛋白質(zhì)組等前沿技術(shù)，精確尋找疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，并對一種疾病的不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精準(zhǔn)診斷，最終實(shí)現(xiàn)對于特定疾病和特定患者進(jìn)行個性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益。蛋白質(zhì)組學(xué)在疾病生物標(biāo)志物的篩查、疾病的診斷、靶點(diǎn)的識別、藥物的選擇等方面能夠發(fā)揮重要的作用。2、蛋白質(zhì)組學(xué)在微生物中的應(yīng)用通過對同一致病菌不同菌株的蛋白質(zhì)研究可以對菌株進(jìn)行分類，蛋白質(zhì)組的研究結(jié)果可以對基因組的研究結(jié)果起補(bǔ)充和修正作用。在整體水平上比較病原菌和非致病菌的蛋白質(zhì)組分析，以及在各種環(huán)境下致病菌蛋白質(zhì)組的變化，可以研究致病菌株的毒力因子。蛋白質(zhì)組與免疫雜交的方法結(jié)合研究宿主對病原菌的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答。通過細(xì)菌蛋白質(zhì)組與宿主多克隆血清的雜交反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)新的抗原決定因子，可以應(yīng)用于疫苗開發(fā)和診斷分析。對抗性菌株和敏感菌株進(jìn)行蛋白質(zhì)組分析，找到差異蛋白可以對細(xì)菌的耐藥機(jī)制進(jìn)行研究，為新藥研究提供線索。分析對抗菌藥物有不同反應(yīng)的細(xì)菌的蛋白質(zhì)組來尋找新的抗菌藥物，篩選新的靶點(diǎn)。3、蛋白質(zhì)組學(xué)在農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)在作物生長發(fā)育、藥用植物研究、遺傳育種、逆境脅迫、病蟲害防治、獸醫(yī)疾病診斷和治療等方向發(fā)揮作用。植物蛋白質(zhì)組學(xué)的研究有助于了解非生物脅迫的傷害機(jī)制、植物對非生物環(huán)境的適應(yīng)機(jī)制、生物之間的相互作用機(jī)制、植物激素的調(diào)節(jié)作用等。例如，利用農(nóng)作物發(fā)育過程中各器官、組織的變化狀態(tài)，可以進(jìn)行農(nóng)作物新物種的培育；經(jīng)常處于惡劣環(huán)境的作物可以在環(huán)境脅迫下產(chǎn)生相應(yīng)的抗體蛋白，利用蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)這些特定環(huán)境下的抗體蛋白，可以提高作物的抗逆性；作物生長過程中會與一些微生物相互作用，作物自身會產(chǎn)生某些特殊的蛋白應(yīng)對，蛋白質(zhì)組學(xué)的研究可以發(fā)現(xiàn)這些蛋白，幫助獲得對抗病能力更強(qiáng)的品種。行業(yè)未來發(fā)展趨勢蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)的新型組蛋白修飾，使得研究人員得以研究和闡釋從細(xì)胞代謝到基因表達(dá)調(diào)控的新機(jī)制，成為表觀遺傳學(xué)未來研究重點(diǎn)。近年來人們逐漸意識到自身的免疫系統(tǒng)對于治療癌癥等復(fù)雜疾病的巨大潛力，也成功研發(fā)了包括PD-1抗體、CAR-T細(xì)胞療法等以激活自身免疫系統(tǒng)為基礎(chǔ)的創(chuàng)新療法。然而免疫系統(tǒng)仍然有很多未知領(lǐng)域亟待探索，其中以探究不同免疫細(xì)胞亞型的功能最為關(guān)鍵。蛋白質(zhì)組學(xué)可以對從血液或組織中分離富集的不同的免疫細(xì)胞亞型進(jìn)行分析，找到在各種免疫細(xì)胞中被特異激活的信號通路，為后續(xù)確定其功能提供數(shù)據(jù)支持。越來越多的研究證據(jù)表明，腸道中的微生物群不僅提供了人體必需的維生素，也參與維持人體穩(wěn)態(tài)和免疫系統(tǒng)以及影響病人對特定藥物的敏感度。由于腸道微生物菌群包含數(shù)量龐大的各類細(xì)菌，蛋白質(zhì)組學(xué)中的分支宏蛋白質(zhì)組學(xué)可以通過混合樣本中的蛋白信息進(jìn)行種屬溯源，從而獲得每個種屬細(xì)菌中蛋白表達(dá)量的具體信息。研究人員通過比較不同個體或者相同個體不同生理狀態(tài)下的宏蛋白質(zhì)組，從而研究腸道菌群對于人體健康和疾病的影響。未來聚焦方向之四是通過單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)一步理解生命過程。得益于微流控技術(shù)、無損樣本處理和超高靈敏度質(zhì)譜等技術(shù)發(fā)展，近年來以質(zhì)譜為基礎(chǔ)的單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)已實(shí)現(xiàn)在單個細(xì)胞水平鑒定超過1，000種蛋白的技術(shù)水平，在生殖細(xì)胞發(fā)育、腫瘤異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境和特殊形態(tài)細(xì)胞分析等領(lǐng)域發(fā)揮了重要的驅(qū)動作用。隨著質(zhì)譜靈敏度的進(jìn)一步提升，單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)有望對構(gòu)成組織的細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)分群、繪制每個細(xì)胞亞群的蛋白表達(dá)譜并深入理解細(xì)胞之間的相互作用以及病灶組織的形成機(jī)理。在后基因組學(xué)時代，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的突破口之一是以蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，通過結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)多維度分析臨床樣本、全面理解疾病機(jī)理以及發(fā)現(xiàn)包括診斷標(biāo)志物、藥敏標(biāo)志物、抗藥標(biāo)志物、預(yù)后標(biāo)志物在內(nèi)的滿足不同臨床需求的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的未來轉(zhuǎn)型升級將給蛋白質(zhì)組學(xué)企業(yè)，特別是兼具生物標(biāo)志物鑒定和相應(yīng)伴隨診斷試劑開發(fā)的企業(yè)帶來巨大的市場機(jī)遇。創(chuàng)新型藥物涵蓋兩個重要的內(nèi)容，包括靶點(diǎn)的創(chuàng)新和作用機(jī)制的創(chuàng)新。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究和臨床治療連接起來的一種新的思維方式，通過對臨床樣本進(jìn)行以蛋白質(zhì)組學(xué)為核心的多組學(xué)分析，以期發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)及全面認(rèn)識疾病機(jī)理，從而開發(fā)創(chuàng)新型藥物。利用蛋白質(zhì)組學(xué)對大規(guī)模臨床樣本的蛋白組和修飾組進(jìn)行深度挖掘，不僅可以在病灶組織中尋找到異常表達(dá)的蛋白質(zhì)作為潛在的藥物靶點(diǎn)，還可以通過比較病灶組織和正常組織之間蛋白質(zhì)表達(dá)譜和修飾譜的區(qū)別，分析疾病發(fā)生機(jī)理。在此基礎(chǔ)上，研究人員可以對藥物作用機(jī)制進(jìn)行更合理、有針對性的設(shè)計(jì)，如根據(jù)病灶組織中免疫相關(guān)蛋白質(zhì)分子的指標(biāo)設(shè)計(jì)藥物，激活自身免疫系統(tǒng)；針對多靶點(diǎn)的藥物組合，克服腫瘤異質(zhì)性、減少抗藥性發(fā)生的幾率等。以蛋白質(zhì)組學(xué)為核心的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在未來將會帶來新的藥物研發(fā)思路和模式，進(jìn)一步提高創(chuàng)新藥物研發(fā)的效率和成功率。蛋白質(zhì)組學(xué)概覽（一）基因和基因組學(xué)現(xiàn)代生命科學(xué)研究的早期，研究人員多從組織水平、細(xì)胞水平研究生命現(xiàn)象和生物過程。這些研究多是基于觀察而描述生物學(xué)現(xiàn)象和過程，對生命現(xiàn)象的本質(zhì)涉及較少。直到上世紀(jì)五十年代DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)，這一里程碑式的研究成果標(biāo)志著生命科學(xué)研究正式邁進(jìn)分子生物學(xué)時代。分子生物學(xué)是研究核酸、蛋白質(zhì)等生物大分子的形態(tài)、功能、結(jié)構(gòu)特征及其重要性、規(guī)律性的學(xué)科，是人類從分子水平揭開生命的奧秘，從被動適應(yīng)自然界轉(zhuǎn)向主動改造自然界的基礎(chǔ)學(xué)科。作為分子生物學(xué)最重要的奠基性成果之一，中心法則揭示了以DNA序列為模板，歷經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯最終實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)表達(dá)的全過程。在上述過程中，含有特定遺傳信息的一段DNA序列是分子生物學(xué)研究的主要對象。在現(xiàn)代疾病研究領(lǐng)域，分子生物學(xué)最突出的成就是揭示某些疾病與特定基因的異常表達(dá)及基因突變密切相關(guān)，奠定了疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。早期的分子生物學(xué)研究往往聚焦于單個基因或蛋白質(zhì)分子。隨著研究的深入，人們逐漸認(rèn)識到生命體是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，僅研究單個生物大分子無法了解生命過程和疾病的發(fā)生機(jī)理，而只有系統(tǒng)性研究生物大分子才能更深入理解生命現(xiàn)象。因此，組學(xué)的概念應(yīng)運(yùn)而生，即對生物體某一類大分子進(jìn)行集體表征和定量研究，探究系統(tǒng)層面上生命的奧秘。1986年提出的基因組學(xué)主要研究基因組的結(jié)構(gòu)、功能、進(jìn)化、表達(dá)特征以及對生物體的影響。隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展和人類基因組的解碼，基因組學(xué)在過去二十年間積累了大量數(shù)據(jù)，推動了生命科學(xué)深入發(fā)展，并在疾病機(jī)理研究、疾病診斷、藥物開發(fā)等方面催生了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。（二）從基因組學(xué)到蛋白質(zhì)組學(xué)經(jīng)過美國、英國、法國、德國、日本和中國科學(xué)家的共同協(xié)作，1990年正式啟動的人類基因組計(jì)劃于2005年宣告完成，其宗旨在于測定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個堿基對組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識其載有的基因及其序列，達(dá)到破譯人類遺傳信息的最終目的。雖然基因組測序工作的完成使得人類對自身基因的理解到達(dá)新的高度，但是基因僅僅決定了生物具有某個性狀的潛能，而生命體最終的性狀是由環(huán)境和蛋白質(zhì)的相互作用而體現(xiàn)。緊隨人類基因組計(jì)劃的完成，科學(xué)家又進(jìn)一步提出了后基因組計(jì)劃，即基因功能研究，而蛋白質(zhì)組學(xué)研究是后基因組計(jì)劃中的一個重要組成部分。以二代基因測序?yàn)榇淼姆肿由飳W(xué)技術(shù)已鑒定多達(dá)數(shù)億個人類遺傳變異，上述信息雖然有助于科學(xué)界加深對生命過程、疾病病理的理解，但是上述遺傳變異中的絕大部分并未在蛋白質(zhì)層次上獲得功能上的確認(rèn)。因此，絕大多數(shù)的遺傳信息和表型之間仍缺乏聯(lián)系的橋梁，而這正是蛋白質(zhì)組學(xué)所研究的領(lǐng)域。為解決上述問題，研究人員需要獲得海量的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，并對上述蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘和驗(yàn)證，只有這樣才能充分了解遺傳變異和表型之間的關(guān)系，理解其生物學(xué)的意義。盡管蛋白質(zhì)在生命過程中扮演了極為重要的角色，然而相比基因組的研究成熟度而言，蛋白質(zhì)組目前的研究還不夠深入，仍處于早期發(fā)展階段。（三）蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展概述蛋白質(zhì)組的概念于1994年被正式提出，指生物體或生物樣本中所有基因表達(dá)的蛋白質(zhì)及其存在方式。蛋白質(zhì)組學(xué)是一門致力于研究生物體在特定條件、特定時間、特定空間內(nèi)全部蛋白質(zhì)的種類、表達(dá)、相互作用、修飾狀態(tài)的學(xué)科。在1994年，澳大利亞科學(xué)家MarcWilkins便提出了蛋白質(zhì)組這一概念。在2001年，國際人類蛋白質(zhì)組組織正式宣告成立，進(jìn)一步推動蛋白質(zhì)組學(xué)研究領(lǐng)域的發(fā)展。然而在蛋白質(zhì)組學(xué)概念提出后的初期階段，受到研究手段以及硬件性能的限制，研究發(fā)展十分緩慢。隨著軟電離質(zhì)譜技術(shù)以及高分辨率高通量質(zhì)譜技術(shù)的誕生和運(yùn)用，高通量蛋白質(zhì)組學(xué)研究開始具備必要條件。因其檢測具有高靈敏度、高分辨率和高通量的優(yōu)點(diǎn)，質(zhì)譜技術(shù)得到迅速發(fā)展并成為蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的核心技術(shù)，推動了人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃的實(shí)施。近年來多個人類蛋白質(zhì)組圖譜相繼發(fā)表，加深了人類對蛋白質(zhì)組學(xué)的理解。新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾類型的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)目前只能依賴于基于生物質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組分析方法。隨著蛋白質(zhì)翻譯后修飾的大規(guī)模發(fā)現(xiàn)和檢測分析技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，在組學(xué)水平納入對蛋白質(zhì)翻譯后修飾的分析逐漸成為趨勢。對于多種修飾類型的研究有助于加深對病理、藥理的理解，為生物醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行藥物篩選和藥效評估打下了良好基礎(chǔ)。（四）蛋白質(zhì)質(zhì)譜儀及其分類蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析是將樣品中蛋白質(zhì)進(jìn)行離子化后，通過測定蛋白質(zhì)的分子離子及碎片的質(zhì)量數(shù)，確定樣品的相對分子質(zhì)量的方法。目標(biāo)蛋白質(zhì)分子經(jīng)過不同電離方式帶電后，樣品分子失去電子或被打碎，變?yōu)閹д姾傻姆肿与x子和碎片離子，按照質(zhì)量（m）和電荷（z）的比值大?。促|(zhì)荷比大?。┮来闻帕胁⒈挥涗浵聛?，由此生成的譜圖被稱為質(zhì)譜圖。基于質(zhì)譜圖，研究者可以獲得樣本中蛋白質(zhì)的組成、含量變化以及蛋白質(zhì)序列等信息。作為分析蛋白質(zhì)的核心儀器，蛋白質(zhì)質(zhì)譜儀的基本組成結(jié)構(gòu)是相似的，都包括進(jìn)樣系統(tǒng)、離子源、質(zhì)量分析器、檢測器和真空系統(tǒng)，其中離子源、質(zhì)量分析器和檢測器是核心部分。通過將液相色譜和蛋白質(zhì)質(zhì)譜儀的進(jìn)樣系統(tǒng)進(jìn)行串聯(lián)，可以降低分析樣本中蛋白質(zhì)的復(fù)雜程度，極大提高蛋白質(zhì)質(zhì)譜儀的性能，使得混合物的蛋白質(zhì)組分析成為可能，是目前進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究的主要方法。1、進(jìn)樣系統(tǒng)進(jìn)樣系統(tǒng)的作用是把處于常壓狀態(tài)的樣品傳輸?shù)教幱谡婵諣顟B(tài)的離子源處，按照不同的樣品導(dǎo)入方法可以分為直接進(jìn)樣法和間接進(jìn)樣法。蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析普遍采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析技術(shù)，將色譜柱分離的組分導(dǎo)入質(zhì)譜，可以使混合物的直接質(zhì)譜分析成為可能，極大地拓寬了質(zhì)譜儀的使用范圍。液相色譜是一種針對成分復(fù)雜的混合物而開發(fā)的有效分離方法。利用不同物質(zhì)的物理化學(xué)特性差異，選擇合適的分離介質(zhì)，將高度復(fù)雜的混合物分離成為若干個成分相對簡單的組分，從而實(shí)現(xiàn)混合物中各物質(zhì)的分離。以蛋白質(zhì)組分析為例，待分析樣本中通常可以提取到上萬種總蛋白，經(jīng)過酶的消化處理后得到小分子肽段種類超過數(shù)十萬，需要先經(jīng)過液相色譜被分離為數(shù)百個組分，大大降低了樣本的復(fù)雜程度，隨后依次進(jìn)入質(zhì)譜儀進(jìn)行分析。減少在單一時間點(diǎn)進(jìn)入質(zhì)譜的肽段數(shù)目，盡量避免共洗脫肽段對質(zhì)譜解析的不利影響，從而實(shí)現(xiàn)在一個時間段內(nèi)持續(xù)分析樣本中的肽段，充分發(fā)揮質(zhì)譜的分析能力，提高蛋白質(zhì)的鑒定深度和數(shù)據(jù)可靠性。2、離子源離子源的主要功能是為樣本離子化提供能量，通過物理化學(xué)方法使待檢測物電離后形成具有不同質(zhì)荷比的離子束。在質(zhì)譜儀發(fā)展的早期階段，離子源多采用高能量電子轟擊而使樣本帶電，這種離子化方法因而被稱之為硬電離。硬電離產(chǎn)生的帶電離子往往具有較高的能量而不穩(wěn)定，會進(jìn)一步斷裂并產(chǎn)生眾多碎片，很容易破壞有機(jī)分子中的共價鍵，因此不太適合用于蛋白質(zhì)分析。ESI（電噴霧電離）以及MALDI（基質(zhì)輔助激光脫附電離）等軟電離方法的發(fā)明問世使質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用于生物大分子的高通量質(zhì)譜分析成為可能，促進(jìn)了