主要內(nèi)容質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究第一頁，共135頁。一、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第二頁，共135頁。概述藥品質(zhì)量——保證藥品安全性和有效性的內(nèi)在品質(zhì)與要求。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)——對藥品內(nèi)在品質(zhì)的技術(shù)要求，是論證、揭示藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的技術(shù)指標(biāo)體系。法定技術(shù)要求，強(qiáng)制力、約束力第三頁，共135頁。藥品質(zhì)量保證體系QbD理念藥品研發(fā)GMP

SOP

過程控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

穩(wěn)定性研究

終點(diǎn)控制質(zhì)量源于設(shè)計(jì)過程決定質(zhì)量檢驗(yàn)揭示品質(zhì)第四頁，共135頁。質(zhì)量研究體系及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定建立分析方法穩(wěn)定性考察質(zhì)量研究/質(zhì)量對比研究制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)品種特點(diǎn)、劑型特點(diǎn)確定質(zhì)量研究項(xiàng)目制備工藝研究第五頁，共135頁。受理技術(shù)要求主要依據(jù)《藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則》《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》等等……第六頁，共135頁。（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)信息質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況、列舉、對比（二）質(zhì)量研究項(xiàng)目有關(guān)物質(zhì)、溶出度、聚合物、殘留溶劑……（三）質(zhì)量研究中使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)受理技術(shù)要求內(nèi)容第七頁，共135頁。（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)信息質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況、列舉、對比對應(yīng)CTD格式要求原料藥制劑3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.5

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.5.6

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)第八頁，共135頁。（二）質(zhì)量研究項(xiàng)目對應(yīng)CTD格式要求原料藥制劑3.2.S.4.2分析方法3.2.P.5.2分析方法3.2.S.4.3

分析方法驗(yàn)證3.2.P.5.3

分析方法驗(yàn)證3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.5.5

雜質(zhì)分析3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)第九頁，共135頁。（三）質(zhì)量研究中使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)對應(yīng)CTD格式要求原料藥制劑3.2.S.5對照品3.2.P.6

對照品第十頁，共135頁。受理技術(shù)要求項(xiàng)目設(shè)置情況質(zhì)量研究受理技術(shù)要求項(xiàng)目所占比例質(zhì)量研究原料藥質(zhì)量研究制劑第十一頁，共135頁。前期調(diào)研結(jié)果質(zhì)量研究部分出現(xiàn)頻率較高的缺陷雜質(zhì)研究分析方法及驗(yàn)證參比品/標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)

證明材料未研究光學(xué)異構(gòu)體/遺傳毒性雜質(zhì)★未研究超鑒定限雜質(zhì)★未提供分析方法來源及篩選優(yōu)化過程☆/△分析方法學(xué)驗(yàn)證缺項(xiàng)較多☆未提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比信息☆

/△未提供相應(yīng)的證明材料或提供不全△第十二頁，共135頁。質(zhì)量研究部分受理技術(shù)要求

具體內(nèi)容第十三頁，共135頁。（一)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)信息S4.1/P3.1已收載標(biāo)準(zhǔn)情況

□中國藥典

□國家藥品標(biāo)準(zhǔn)□進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)

□USP□BP□EP□JP□其他

標(biāo)準(zhǔn)收載情況：S4.8/P3.9是否與已收載最嚴(yán)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了對比□提供

□未提供△

第十四頁，共135頁。CTD格式要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說明。并與ICH成員國藥典標(biāo)準(zhǔn)（EP、USP、BP、JP）或其他標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。第十五頁，共135頁。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)列表檢查項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分……含量第十六頁，共135頁。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比列表檢查項(xiàng)目方法擬定標(biāo)準(zhǔn)USPBP中國藥典等外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分……含量第十七頁，共135頁。案例1·原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比項(xiàng)目進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)國家標(biāo)準(zhǔn)YBH***2004申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。……幾乎不溶。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末。無臭。在甲醇中……在水、0.1mol/L鹽酸、0.1mol/L氫氧化鈉溶液中……本品應(yīng)為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭。在在乙腈、無水乙醇和……；在0.1mol/L鹽酸和0.1mol/L氫氧化鈉溶液中……熔點(diǎn)—138～141℃138～141℃鑒別（1）HPLC與對照品一致（2）IR與對照品一致（3）粉末衍射

與對照品一致（1）氯化物鑒別反應(yīng)（2）檸檬酸醋酐試劑顯紅色（3）IR與對照品一致（4）粉末衍射與對照品一致紫外吸收光譜圖；紅外光譜圖；在含量測定項(xiàng)下，保留時(shí)間第十八頁，共135頁。接上頁項(xiàng)目進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)國家標(biāo)準(zhǔn)YBH***2004申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)酸度—5.0～7.0——氯化物和（或）溴化物—≤0.04%≤0.04%碘化物—≤0.03%≤0.03%硫酸鹽—≤0.08%≤0.08%銨鹽——≤0.02%有關(guān)物質(zhì)方法Ⅰ：……；方法Ⅱ：……；方法Ⅰ和方法Ⅱ中雜質(zhì)總和……。總雜質(zhì)（自身對照）……雜質(zhì)A不得過……，其他單個(gè)雜質(zhì)不得過……，總雜質(zhì)不得過……。第十九頁，共135頁。接上頁項(xiàng)目進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)國家標(biāo)準(zhǔn)YBH***2004申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)殘留溶劑—甲醇、乙醇、……—干燥失重≤0.3%≤0.5%≤0.3%熾灼殘?jiān)?.1%≤0.1%≤0.1%重金屬不得過百萬分之十不得過百萬分之二十不得過百萬分之十粒度平均粒徑……。——含量98.0%～102.0%≥98.5%98.0%～102.0%第二十頁，共135頁。案例2·制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比檢查項(xiàng)目自擬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JX********國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS1-*******原料藥EP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀……鑒別……有關(guān)物質(zhì)HPLC法：（1）雜質(zhì)B、C和D均不得過0.5%；（2）單個(gè)未知雜質(zhì)不得過0.2%；（3）總雜不得過1.5%HPLC法：（1）雜質(zhì)A、B、C、D均不得過0.50%；（2）單個(gè)未知雜質(zhì)不得過0.20%；（3）總雜不得過1.5%----HPLC法：（1）雜質(zhì)B、C、D均不得過0.15%（2）單個(gè)未知雜質(zhì)不得過0.1%（3）總雜不得過0.2%溶出度漿法50rpm，30min取樣；HPLC測定（同含量），限度為標(biāo)示量的80%漿法50rpm，30min取樣；HPLC，限度為標(biāo)示量的80%漿法50rpm，30min取樣；UV法檢測，限度為標(biāo)示量的80%----……略重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性第二十一頁，共135頁。（二）質(zhì)量研究項(xiàng)目原料藥S4.2有關(guān)物質(zhì)與雜質(zhì)譜分析S4.3β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物S4.4殘留溶劑S4.5金屬雜質(zhì)S4.6含量測定S4.7其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性制劑P3.2有關(guān)物質(zhì)與雜質(zhì)譜分析P3.3固體口服制劑溶出度/釋放度P3.4β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物P3.5殘留溶劑P3.6含量測定P3.7無菌制劑中關(guān)鍵輔料控制P3.8其他控制項(xiàng)目第二十二頁，共135頁。有關(guān)物質(zhì)與雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)來源分析雜質(zhì)譜對比研究有關(guān)物質(zhì)分析方法建立與方法學(xué)驗(yàn)證雜質(zhì)控制信息第二十三頁，共135頁。雜質(zhì)來源分析——原料藥S3.10是否列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)及來源①有機(jī)雜質(zhì)②無機(jī)雜質(zhì)③殘留溶劑④重金屬□是

□否☆

□不適用□是

□否☆

□不適用□是

□否☆

□不適用□是

□否☆

□不適用涉及特性鑒定部分第二十四頁，共135頁。CTD格式要求3.2.S.3.2雜質(zhì)譜分析結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工藝、降解產(chǎn)物等，對可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和研究，分析雜質(zhì)的來源、類別和結(jié)構(gòu)，說明雜質(zhì)的控制策略。第二十五頁，共135頁。雜質(zhì)譜分析列表雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)類別雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制策略原料藥雜質(zhì)分析位于特性鑒定部分，類別包括有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、重金屬、殘留溶劑有機(jī)雜質(zhì)降解雜質(zhì)工藝雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)重金屬殘留溶劑第二十六頁，共135頁。雜質(zhì)來源分析——原料藥S4.2.1工藝來源雜質(zhì)研究分析資料：□提供

□物料□中間體

□副產(chǎn)物

□其它□未提供★S4.2.2降解雜質(zhì)研究分析資料：□提供

□正常貯藏條件降解

□工藝過程降解

□強(qiáng)制降解

□其它□未提供★主要針對有機(jī)雜質(zhì)第二十七頁，共135頁。案例3·某原料藥的雜質(zhì)分析1、有機(jī)雜質(zhì)分析雜質(zhì)代號(hào)雜質(zhì)名稱化學(xué)名結(jié)構(gòu)式雜質(zhì)來源是否研究是否訂入標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控限度A******工藝雜質(zhì)(SM1)是否(作為未知單雜控制)0.1%A-5******工藝雜質(zhì)(雜質(zhì)A降解物）是（GC法）否/E******工藝雜質(zhì)（中間體II）降解雜質(zhì)是是0.15%F******降解雜質(zhì)是是0.15%H******對映異構(gòu)體是否/……（略）成品中有機(jī)雜質(zhì)分析總結(jié)第二十八頁，共135頁。雜質(zhì)代號(hào)雜質(zhì)名稱化學(xué)名結(jié)構(gòu)式雜質(zhì)來源是否研究是否訂入標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控限度A-1******起始物料是是0.3%A-2******中間體否否/A-3******中間體是否/A-4******中間體是是0.3%A-5******中間體、降解產(chǎn)物是是0.3%SM1中有機(jī)雜質(zhì)情況分析表訂入起始原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)第二十九頁，共135頁。具體分析（一）SM1可能引入的雜質(zhì)分析SM1合成路線如下：……（SM1制備工藝路線）根據(jù)合成工藝，SM1中可能存在的雜質(zhì)主要為反應(yīng)物料和各步中間體殘留。SM1中不存在手性中心，因此不存在光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)。從其結(jié)構(gòu)特征結(jié)果判斷，……（根據(jù)SM1的合成工藝、化學(xué)性質(zhì)分析）1、第一步反應(yīng)雜質(zhì)分析：（雜質(zhì)A-1結(jié)構(gòu)式）雜質(zhì)A-1：未反應(yīng)完的起始物料2、第二步反應(yīng)雜質(zhì)分析：……（略）第三十頁，共135頁。（二）SM2可能引入的雜質(zhì)分析（略）（三）SM3可能引入的雜質(zhì)分析（略）（四）制備過程中可能引入的雜質(zhì)分析（完整的成品合成工藝路線圖）1、工藝引入的有機(jī)雜質(zhì)……（6）中間體I，即雜質(zhì)D；（7）中間體II，即雜質(zhì)E；（8）雜質(zhì)F，中間體I制備中間體II過程中，酯基易水解申城雜質(zhì)G，G進(jìn)一步與SM3反應(yīng)，生成雜質(zhì)F。產(chǎn)生的反應(yīng)機(jī)理如下：略……第三十一頁，共135頁。2、降解產(chǎn)物（1）本品遇酸、堿時(shí)，結(jié)構(gòu)中的酯基水解易生成雜質(zhì)F，產(chǎn)生的反應(yīng)機(jī)理如下：（2）本品在高溫或氧化條件下，易脫去羰基生成雜質(zhì)E，如下：（3）本品在光照條件下結(jié)構(gòu)中的苯胺和咪唑片段可能斷裂生成雜質(zhì)H，如下：略……還可能涉及到光學(xué)異構(gòu)體、遺傳毒性雜質(zhì)等……第三十二頁，共135頁。其他雜質(zhì)2、無機(jī)雜質(zhì)分析3、殘留溶劑分析4、重金屬分析分析方法與有機(jī)雜質(zhì)一致，均需要對可能引入雜質(zhì)的每一個(gè)步驟進(jìn)行全面的分析、闡述第三十三頁，共135頁。關(guān)注：已研究但未訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的其他雜質(zhì)也應(yīng)體現(xiàn)在雜質(zhì)分析表中，如本例中雜質(zhì)分析提及：該產(chǎn)品的起始原料SM1的合成工藝中使用了催化劑鈀，我們在起始原料中對其進(jìn)行研究并控制（不得過5ppm)。終產(chǎn)品合成工藝中用到了無機(jī)鹽有硫酸鹽（無水硫酸鈉）和氯化物（氯化鈉、氯化氫），未使用金屬催化劑。因此……（描述項(xiàng)目和限度設(shè)置情況）名稱作用或產(chǎn)生途徑是否研究是否訂入成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控限度鈀催化劑否否（在起始原料SM1中控制）/硫酸鹽無水硫酸鈉是否/氯化物氯化氫、氯化鈉是是0.05%其他//是熾灼殘?jiān)坏眠^0.2%//是重金屬不得過20ppm無機(jī)雜質(zhì)/重金屬分析表第三十四頁，共135頁。雜質(zhì)來源分析——制劑P3.2.1活性成分來源雜質(zhì)研究分析資料：□提供

□物料

□中間體

□副產(chǎn)物

□其它□未提供★P3.2.2輔料來源雜質(zhì)研究分析資料：□提供

□輔料引入雜質(zhì)

□原輔料相容性雜質(zhì)

□其它雜質(zhì)□未提供△P3.2.3降解雜質(zhì)研究分析資料：□提供

□正常貯藏條件降解

□工藝過程降解

□強(qiáng)制降解

□未提供★

第三十五頁，共135頁。CTD格式要求3.2.P.5.5雜質(zhì)譜分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資料，并提供控制限度。可以表格形式整理……對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。第三十六頁，共135頁。雜質(zhì)譜分析列表雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制策略及/是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控限度與原料藥雜質(zhì)分析的方法一致第三十七頁，共135頁。制劑雜質(zhì)的來源制備工藝引入（緩、控釋微丸包衣工藝；透皮制劑制備工藝；脂質(zhì)體制備工藝；難溶性藥物固體分散）制劑貯藏過程中降解產(chǎn)生復(fù)方制劑中各主成分發(fā)生相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)原料藥與輔料、內(nèi)包材發(fā)生相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)原料藥帶入輔料帶入重點(diǎn)關(guān)注：降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)（含工藝雜質(zhì)）第三十八頁，共135頁。關(guān)注：結(jié)合原料藥的雜質(zhì)概況和控制情況、處方工藝情況、降解途徑和降解產(chǎn)物研究結(jié)果、穩(wěn)定性特點(diǎn)、國內(nèi)外藥典、同品種質(zhì)量控制參考文獻(xiàn)等，進(jìn)行雜質(zhì)譜分析第三十九頁，共135頁。輔料來源雜質(zhì)分析原輔料相容性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)輔料生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)輔料特有的降解雜質(zhì)第四十頁，共135頁。常見輔料可能引入的雜質(zhì)輔料常見雜質(zhì)PVP、苯甲酸、PEG、吐溫類過氧化物或環(huán)氧乙烷硬脂酸鎂、PEG、不揮發(fā)油抗氧化劑乳糖殘存蛋白、醛、還原糖苯甲醇苯甲醛纖維素木質(zhì)素、半纖維素PEG醛、過氧化物、有機(jī)酸第四十一頁，共135頁。案例4·某制劑原輔料相容性雜質(zhì)分析

處方組成100mg規(guī)格處方分析主藥100mg主藥甘露醇170mg賦形劑注射用水4.00ml溶劑藥用乙醇2.00ml溶劑制劑處方組成（注射用凍干粉針劑）申請人參照原研藥品制定了該處方，但在原輔料相容性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，主藥成分與甘露醇在制劑生產(chǎn)過程中會(huì)發(fā)生反應(yīng)生成雜質(zhì)BM1，且雜質(zhì)含量較高，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定限度為1.0%。申請人進(jìn)行了以下研究：1、更換賦形劑：申請人考察了乳糖、葡萄糖、右旋糖酐作為賦形劑的相容性試驗(yàn)；第四十二頁，共135頁。接上頁2、處方篩選考察了滲透壓、外觀、有關(guān)物質(zhì)、可見異物、長期穩(wěn)定性等指標(biāo)，綜合考慮甘露醇相對較優(yōu)。審評(píng)意見：……加強(qiáng)對各種水解產(chǎn)物、二聚體、主藥與輔料作用物等潛在降解物的研究，已知雜質(zhì)建議采用對照品外標(biāo)法或加校正因子的自身對照法計(jì)算，根據(jù)相關(guān)技術(shù)要求合理制定已知雜質(zhì)、單個(gè)未知雜質(zhì)的限度。請與原研制劑進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜的對比研究。關(guān)注：1、與原研品進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜對比研究（相同的處方條件下）；2、采用更準(zhǔn)確的分析方法進(jìn)行雜質(zhì)研究和限度控制；第四十三頁，共135頁。雜質(zhì)譜對比研究S4.2.3/P3.2.4與參比品的雜質(zhì)譜對比研究資料□提供

□未提供★S4.2.4/P3.2.5超鑒定限雜質(zhì)的定性研究及限度控制□提供

□未提供★

□無超限雜質(zhì)第四十四頁，共135頁。CTD格式要求——原料藥3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對比研究，應(yīng)提供相關(guān)研究資料及結(jié)果原料藥雜質(zhì)譜對比要求：（1）可與原研制劑提取后的樣品進(jìn)行雜質(zhì)譜對比（2）與制劑同時(shí)申報(bào)的，制劑進(jìn)行了與原研品雜質(zhì)譜對比的，同時(shí)申報(bào)的原料藥可不進(jìn)行雜質(zhì)譜對比研究第四十五頁，共135頁。CTD格式要求——制劑3.2.P.2.2.2制劑相關(guān)特性……提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如有關(guān)物質(zhì)等……3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢驗(yàn)方法的選擇以及限度確定的依據(jù)注意：雜質(zhì)譜對比研究應(yīng)闡述所用分析方法及其驗(yàn)證第四十六頁，共135頁。雜質(zhì)譜對比用表格

樣品雜質(zhì)（含量）原研產(chǎn)品（批號(hào)）自制品批號(hào)批號(hào)批號(hào)已知雜質(zhì)雜質(zhì)A雜質(zhì)B雜質(zhì)C……其它單個(gè)雜質(zhì)總雜質(zhì)第四十七頁，共135頁。案例5·制劑雜質(zhì)譜對比方式方式一：以RRT為準(zhǔn)，全面對比雜質(zhì)譜信息第四十八頁，共135頁。接上頁第四十九頁，共135頁。方式二：采用穩(wěn)定性研究結(jié)果，對比雜質(zhì)譜信息第五十頁，共135頁。方式三：在有關(guān)物質(zhì)專屬性研究中，對比強(qiáng)制降解條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)信息第五十一頁，共135頁。超鑒定限雜質(zhì)對于雜質(zhì)譜對比/雜質(zhì)研究中發(fā)現(xiàn)的超過鑒定限度的未知雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來源，推測其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對藥物安全性的影響；對于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。第五十二頁，共135頁。原料藥的雜質(zhì)限度最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15%或1.0mg（取最小值）>2g0.03%0.05%0.05%第五十三頁，共135頁。制劑的雜質(zhì)限度報(bào)告限度最大日劑量≤1g>1g限度0.1%0.05%鑒定限度最大日劑量<1mg1mg-10mg>10mg-2g>2g限度1.0％或5μg（取最小值）0.5％或20μg（取最小值）0.2％或2mg（取最小值）0.10%質(zhì)控限度最大日劑量<10mg10mg-100mg>100mg-2g>2g限度1.0％或50μg（取最小值）0.5％或200μg（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15%第五十四頁，共135頁。有關(guān)物質(zhì)分析方法建立

與方法學(xué)驗(yàn)證S4.2.5/P3.2.6分析方法研究與驗(yàn)證S4.2.5.1/P3.2.6.1標(biāo)準(zhǔn)中分析方法的來源與篩選優(yōu)化過程□提供

□未提供☆S4.2.5.2/P3.2.6.2與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)收載方法對比□提供

□未提供☆

□未收載S4.2.5.3/P3.2.6.3分析方法學(xué)驗(yàn)證資料□提供

□基本全面□缺項(xiàng)較多☆□未提供★S4.2.5.4/P3.2.6.4雜質(zhì)譜對比用分析方法的研究與驗(yàn)證資料

□提供

□未提供△分析方法建立分析方法驗(yàn)證第五十五頁，共135頁。標(biāo)準(zhǔn)中分析方法的來源與篩選優(yōu)化過程闡述方法來源（涵蓋了分析方法對比）體現(xiàn)條件篩選、優(yōu)化過程（試驗(yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)果）本項(xiàng)要求涉及有關(guān)物質(zhì)、含量測定、溶出度，缺陷分別對應(yīng)為較大缺陷項(xiàng)☆、一般缺陷項(xiàng)△、一般缺陷項(xiàng)△，易被忽略，出現(xiàn)缺陷幾率高！第五十六頁，共135頁。案例6·有關(guān)物質(zhì)分析方法來源與篩選與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)收載方法對比，提供了方法的來源第五十七頁，共135頁。接上頁

不同分析方法考察結(jié)果第五十八頁，共135頁。接上頁

選定分析方法的色譜條件篩選優(yōu)化第五十九頁，共135頁。接上頁

色譜條件篩選優(yōu)化結(jié)果第六十頁，共135頁。分析方法篩選優(yōu)化結(jié)果與結(jié)論第六十一頁，共135頁。標(biāo)準(zhǔn)中分析方法的來源與篩選優(yōu)化過程一般格式：1、提出分析方法來源，如：本方法參照同品種進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)JX****、USP原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定；2、分欄目、列表擬考察的不同色譜條件及其檢測結(jié)果，可考察檢測波長、使用不同色譜柱、不同流動(dòng)相及比例、等度/梯度洗脫等；3、給出色譜條件篩選優(yōu)化試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)論。第六十二頁，共135頁。分析方法學(xué)驗(yàn)證判定標(biāo)準(zhǔn)：一般情況下，兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上，判定為缺項(xiàng)較多☆S4.2.5.3/P3.2.6.3分析方法學(xué)驗(yàn)證資料□提供

□基本全面□缺項(xiàng)較多☆□未提供★參照《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》第六十三頁，共135頁。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則——現(xiàn)行版中國藥典第六十四頁，共135頁。雜質(zhì)譜對比用分析方法的研究與驗(yàn)證資料基本要求：雜質(zhì)譜對比應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的分析方法采用擬定有關(guān)物質(zhì)測定方法進(jìn)行雜質(zhì)譜對比研究，按已提供判斷；研究資料中未明確提及雜質(zhì)譜對比研究所用方法，應(yīng)通過提供的相關(guān)原始圖譜進(jìn)行對比判斷；若未提供相應(yīng)原始圖譜，則按“未提供”判斷。S4.2.5.4/P3.2.6.4雜質(zhì)譜對比用分析方法的研究與驗(yàn)證資料

□提供

□未提供△第六十五頁，共135頁。案例7·雜質(zhì)譜對比的分析方法驗(yàn)證情況第六十六頁，共135頁。其他類型雜質(zhì)S4.2.6/P3.2.7遺傳毒性雜質(zhì)研究控制□研究并列入

□研究未列入△

□未研究★

□不適用S4.2.7/P3.2.8光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)研究控制□研究并列入

□研究未列入

□未研究★

□不適用另有專題對該類雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)說明第六十七頁，共135頁。雜質(zhì)控制信息S4.2.8/P3.2.9標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的控制□控制

□已知雜質(zhì)

□特定未知雜質(zhì)

□非特定雜質(zhì)

□總雜質(zhì)□未控制

□提供依據(jù)

□未提供依據(jù)★S4.2.9/P3.2.10雜質(zhì)限度與已有最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的對比□相當(dāng)或嚴(yán)格

□寬松

□提供依據(jù)

□未提供依據(jù)★□未比較

已有最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)

□可以獲得☆

□不可獲得第六十八頁，共135頁。其他質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目固體口服制劑溶出度/釋放度（制劑）β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物（注射用和青霉素類）殘留溶劑（分原料藥和制劑）金屬雜質(zhì)（主要要求原料藥）含量測定無菌制劑關(guān)鍵輔料控制其他控制項(xiàng)目評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與有關(guān)物質(zhì)一致第六十九頁，共135頁。固體口服制劑溶出度/釋放度P3.3□固體口服制劑溶出度/釋放度

P3.3.1是否與原研產(chǎn)品進(jìn)行了溶出曲線對比□是

□否★

P3.3.2溶出方法的來源與篩選優(yōu)化□提供

□未提供△P3.3.3溶出量測定分析方法驗(yàn)證□提供

□基本全面

□缺項(xiàng)較多△□未提供☆第七十頁，共135頁。P3.3.2溶出方法的來源與篩選優(yōu)化應(yīng)對溶出方法進(jìn)行篩選、優(yōu)化，篩選優(yōu)化環(huán)節(jié)包括但不限于溶出方法、溶出介質(zhì)、助溶劑、轉(zhuǎn)速、取樣時(shí)間等。此外，還應(yīng)提供溶出量測定方法（如HPLC法、UV法等）的選擇依據(jù)/驗(yàn)證。第七十一頁，共135頁。案例8·溶出方法篩選與優(yōu)化過程溶出方法選擇——溶出方法的來源第七十二頁，共135頁。接上頁

助溶劑篩選第七十三頁，共135頁。接上頁

轉(zhuǎn)速篩選第七十四頁，共135頁。P3.3.3溶出量測定分析方法驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)要求參照有關(guān)物質(zhì)分析方法驗(yàn)證，應(yīng)按照《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的項(xiàng)目進(jìn)行分析方法驗(yàn)證。第七十五頁，共135頁。β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物S4.3□β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物P3.4□β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物(注射劑、青霉素類制劑)S4.3.1/P3.4.1是否進(jìn)行了聚合物研究□是

□否★S4.3.2/P3.4.2方法學(xué)研究與驗(yàn)證資料□提供

□基本全面

□缺項(xiàng)較多☆□未提供★S4.3.3/P3.4.3是否與原研產(chǎn)品進(jìn)行了聚合物含量水平對比考察□是

含量水平

□不高于原研

□高于原研△□否☆第七十六頁，共135頁。β-內(nèi)酰胺抗生素聚合物β-內(nèi)酰胺抗生素聚合物與過敏反應(yīng)密切相關(guān)，青霉素、碳青霉烯和頭孢菌素均可形成不同的聚合物。青霉素類6-APA頭孢菌素類7-ACA第七十七頁，共135頁。青霉素類抗生素的可能聚合反應(yīng)途經(jīng)第七十八頁，共135頁。《中國藥典》2000年版：對頭孢他啶等4個(gè)品種高分子雜質(zhì)（聚合物）有明確的控制指標(biāo)；《中國藥典》2005年版：在22個(gè)品種中規(guī)定了高聚物（聚合物）的檢查；《中國藥典》2010年版：增加為37個(gè)品種。第七十九頁，共135頁。關(guān)注：聚合物分析方法的建立和驗(yàn)證（目前多用分子排阻色譜法）與原研品的聚合物對比研究（包括聚合物含量水平）第八十頁，共135頁。殘留溶劑（原料藥）S4.4□殘留溶劑S4.4.1溶劑使用情況:列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的殘留溶劑:□使用了I類溶劑

□研究并列入

□研究未列入△

□未研究★□精制步驟使用了II類溶劑

□研究并列入

□研究未列入△

□未研究★□其它步驟使用了II類溶劑

□研究并列入

□研究未列入

□未研究☆□精制使用了有機(jī)溶劑

□研究并列入

□研究未列入△

□未研究☆

□使用了其它無類別溶劑

□研究并列入

□研究未列入

□未研究△S4.4.2分析方法學(xué)驗(yàn)證□提供

□基本全面

□缺項(xiàng)較多☆□未提供★S4.4.3殘留溶劑限度確定的依據(jù)□提供

□未提供△第八十一頁，共135頁。S4.4.1溶劑使用情況根據(jù)申報(bào)資料雜質(zhì)分析部分中對殘留溶劑的分析進(jìn)行信息采集，根據(jù)質(zhì)量研究部分對殘留溶劑測定方法的研究資料進(jìn)行判定。合成工藝中使用的溶劑，未研究的應(yīng)給出依據(jù)。S4.4.3殘留溶劑限度依據(jù)殘留溶劑分類及其限度確定依據(jù)現(xiàn)行版藥典，無類別溶劑應(yīng)提供研究資料對限度確定進(jìn)行說明。第八十二頁，共135頁。殘留溶劑（制劑）P3.5□殘留溶劑P3.5.1制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑□研究并列入

□研究未列入□未研究☆P3.5.2分析方法學(xué)驗(yàn)證資料□提供

□基本全面

□缺項(xiàng)較多△□未提供△制劑工藝過程使用到有機(jī)溶劑的，均應(yīng)進(jìn)行殘留溶劑研究，相應(yīng)技術(shù)要求參照原料藥執(zhí)行。第八十三頁，共135頁。關(guān)注制劑中殘留溶劑的產(chǎn)生途徑：由原料藥引入的作為反應(yīng)副產(chǎn)物引入，如甲酯水解產(chǎn)生甲醇，試劑甲醇鈉中所含副產(chǎn)物甲醇其他合成原料或其他溶劑帶入，如甲苯、苯胺中的少量苯制劑工藝中引入的片劑生產(chǎn)的制粒、包衣過程引入，如作為粘合劑的乙醇透皮制劑生產(chǎn)過程中的粘合劑配制過程等其他如大孔吸附樹脂中殘留的苯、甲苯、二甲苯等第八十四頁，共135頁。案例9·某血管擴(kuò)容劑殘留溶劑分析在原料制備工藝過程中，某中間體在鹽酸催化下加熱水解，而后再與環(huán)氧乙烷發(fā)生羥乙基化反應(yīng)。應(yīng)對終產(chǎn)品中環(huán)氧乙烷殘留量進(jìn)行研究和控制。制劑制備工藝中，易產(chǎn)生乙二醇和2-氯乙醇這兩種副產(chǎn)物，也需要對其進(jìn)行研究和控制，而在實(shí)際工作中往往容易忽略該問題。第八十五頁，共135頁。金屬雜質(zhì)（原料藥）S4.5□金屬雜質(zhì)S4.5.1□1類金屬

□1A（

Pt、Pd）□1B（Ir、Rh、Ru、Os）□1C（Mo、Ni、Cr、V）S4.5.1.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制情況□研究并列入

□研究未列入

□未研究☆S4.5.1.2質(zhì)量控制用分析方法:□重金屬檢查

□電感耦合等離子色譜法□原子吸收光譜法

□其它S4.5.1.3分析方法學(xué)驗(yàn)證資料□提供

□基本全面

□缺項(xiàng)較多△□未提供☆S4.5.2□2類金屬

□3類金屬□研究并列入□研究未列入□未研究另有專題對該類雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)說明第八十六頁，共135頁。含量測定S4.6含量測定S4.6.1分析方法的來源與篩選優(yōu)化□提供

□未提供△S4.6.2與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)收載方法對比□提供

□未提供△

□未收載S4.6.3分析方法學(xué)驗(yàn)證資料□提供

□基本全面

□缺項(xiàng)較多☆□未提供★S4.6.4與已收載最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的比較□相當(dāng)或嚴(yán)格

□寬松

□提供依據(jù)

□未提供依據(jù)☆□未比較

已收載最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)

□可以獲得☆

□不可獲得含量測定項(xiàng)下各受理技術(shù)要求判定標(biāo)準(zhǔn)與有關(guān)物質(zhì)一致。第八十七頁，共135頁。無菌制劑中關(guān)鍵輔料控制P3.7□無菌制劑中關(guān)鍵輔料控制P3.7.1□抗氧劑

□研究并列入

□研究未列入△

□未研究☆P3.7.2□抑菌劑

□研究并列入

□研究未列入△

□未研究☆P3.7.3□穩(wěn)定劑

□研究并列入

□研究未列入△

□未研究☆P3.7.4□增溶劑

□研究并列入

□研究未列入△

□未研究☆P3.7.5其他根據(jù)處方信息填寫第八十八頁，共135頁。案例10·無菌制劑關(guān)鍵輔料某滴眼液處方……主成分……主成分……主成分聚山梨酯80增溶劑依地酸二鈉金屬離子絡(luò)合劑苯扎溴銨抑菌劑焦亞硫酸鈉抗氧劑氯化鈉滲透壓調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉pH調(diào)節(jié)劑注射用水制成無菌制劑中的關(guān)鍵輔料，均應(yīng)進(jìn)行控制第八十九頁，共135頁。其他控制項(xiàng)目（原料藥）S4.7□其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性S4.7.1試驗(yàn)項(xiàng)目

S4.7.2分析方法來源與篩選優(yōu)化過程□提供

□未提供△

□不適用S4.7.3分析方法學(xué)驗(yàn)證資料□提供

□未提供△

□不適用S4.7.4與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)方法對比□提供

□相當(dāng)或嚴(yán)格□寬松

□提供依據(jù)

□未提供依據(jù)△□未提供△

□未收載其他關(guān)鍵的質(zhì)量屬性包括但不限于熔點(diǎn)、比旋度、溶解性、粒度、晶型等第九十頁，共135頁。其他控制項(xiàng)目（制劑）P3.8其他控制項(xiàng)目P3.8.1□無菌

□研究并列入

□研究未列入△

□未研究☆P3.8.2□細(xì)菌內(nèi)毒素

□研究并列入

□研究未列入△□未研究☆P3.8.3□微生物限度□研究并列入

□研究未列入

□未研究△P3.8.4其他

P3.8.5方法學(xué)驗(yàn)證資料□提供

□未提供☆（無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素）其他項(xiàng)目包括但不限于注射劑/滴眼劑的滲透壓摩爾濃度、熱源、可見異物、不溶性微粒；噴霧劑/粉霧劑/氣霧劑的每撳主藥含量、霧滴（粒）分布第九十一頁，共135頁。（三）標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)證明性材料，應(yīng)提供照片、復(fù)印件等均為一般缺陷項(xiàng)，但出現(xiàn)缺陷頻率最高第九十二頁，共135頁。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)受理技術(shù)要求S4.9/P3.10標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)S4.9.1/P3.10.1

□中檢院對照品

□國外法定對照品S4.9.1.1/P3.10.1.1

標(biāo)簽/樣品照片/說明書

□提供

□未提供△S4.9.2/P3.10.2

□試劑公司商品：

公司名稱

S4.9.2.1/P3.10.2.1

結(jié)構(gòu)確證資料

□提供

□未提供△S4.9.2.2/P3.10.2.2

標(biāo)定賦值資料

□提供

□未提供△

□不適用S4.9.3/P3.10.3□自行或委托制備S4.9.3.1/P3.10.3.1

制備工藝資料

□提供

□未提供△S4.9.3.2/P3.10.3.2結(jié)構(gòu)確證資料

□提供

□未提供△S4.9.3.3/P3.10.3.3標(biāo)定賦值資料

□提供

□未提供△

□不適用第九十三頁，共135頁。國內(nèi)外法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，應(yīng)提供標(biāo)簽、樣品照片或說明書法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)國外法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，USP、BP、EP等標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)國內(nèi)法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，中檢院標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)第九十四頁，共135頁。試劑公司提供的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)國際公認(rèn)試劑公司提供的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，認(rèn)可提供的說明書（CertificateofAnalysis）第九十五頁，共135頁。試劑公司提供的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)其他試劑公司、國內(nèi)試劑公司提供的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),應(yīng)提供完整的結(jié)構(gòu)確證和標(biāo)定賦值資料解譜信息結(jié)構(gòu)確證譜圖標(biāo)定賦值第九十六頁，共135頁。委托或自行制備的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)申請人、簽訂合作協(xié)議的研發(fā)機(jī)構(gòu)、原料藥生產(chǎn)商提供的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均屬于該類，應(yīng)提供制備工藝、結(jié)構(gòu)確證和標(biāo)定賦值資料。雜質(zhì)對照品制備工藝第九十七頁，共135頁。案例11·標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)證明資料P.6對照品部分首頁——對照品使用清單第九十八頁，共135頁。接上頁

對照品證明材料樣品照片、標(biāo)簽購進(jìn)發(fā)票第九十九頁，共135頁。接上頁

對照品證明材料√√√還應(yīng)提供制備工藝、結(jié)構(gòu)確證和標(biāo)定賦值資料第一百頁，共135頁。接上頁

對照品證明材料該申請資料對照品均為自制，但僅提供了擬定的對照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)中涉及標(biāo)定賦值信息，認(rèn)可；但未提供制備工藝和結(jié)構(gòu)確證信息，計(jì)2個(gè)一般缺陷S4.9.3■自行或委托制備S4.9.3.1

制備工藝資料

□提供

■未提供△S4.9.3.2結(jié)構(gòu)確證資料

□提供

■未提供△S4.9.3.3標(biāo)定賦值資料

■提供

□未提供△

□不適用第一百零一頁，共135頁?？偨Y(jié)質(zhì)量研究是仿制藥研發(fā)的核心質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在藥品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)過程控制、放行等環(huán)節(jié)發(fā)揮著“質(zhì)量監(jiān)視器”的重要指導(dǎo)作用仿制藥受理技術(shù)要求是按照CTD格式申報(bào)要求設(shè)置從源頭上保證藥物研發(fā)的規(guī)范性是保證審評(píng)效率的關(guān)鍵第一百零二頁，共135頁。二、穩(wěn)定性研究第一百零三頁，共135頁。概述藥品的穩(wěn)定性——保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力穩(wěn)定性研究——通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得藥物的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光照等）影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為包裝、貯藏條件和有效期（復(fù)驗(yàn)期）的確定提供支持性信息。第一百零四頁，共135頁。穩(wěn)定性研究核心體系設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得數(shù)據(jù)試驗(yàn)結(jié)果分析評(píng)估衡量包裝、貯藏條件、有效期合理性第一百零五頁，共135頁。穩(wěn)定性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)影響因素試驗(yàn)考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，為進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗(yàn)的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考第一百零六頁，共135頁。穩(wěn)定性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)加速試驗(yàn)/中間條件試驗(yàn)考察原料藥和制劑在高于長期貯藏溫、濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計(jì)、偏離實(shí)際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定是否需要進(jìn)行中間條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)及確定長期試驗(yàn)的放置條件第一百零七頁，共135頁。穩(wěn)定性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)長期試驗(yàn)考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期/復(fù)檢期提供數(shù)據(jù)支持開啟后穩(wěn)定性試驗(yàn)等對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)其具體的臨床使用情況，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)。第一百零八頁，共135頁。受理技術(shù)要求（一）試驗(yàn)設(shè)計(jì)信息穩(wěn)定性研究受試樣品信息、試驗(yàn)條件等——CTD格式3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)（二）試驗(yàn)結(jié)果及評(píng)估穩(wěn)定性試驗(yàn)考察指標(biāo)、考察結(jié)果——CTD格式3.2.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等第一百零九頁，共135頁。穩(wěn)定性研究部分涉及主要依據(jù)《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）》（2015年第3號(hào)通告）《中國藥典》2015年版四部9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則還參照了ICH等國際通行指導(dǎo)原則第一百一十頁，共135頁。前期調(diào)研結(jié)果研究較為透徹，整體情況較好缺陷主要集中在重要考察指標(biāo)缺乏方面——與質(zhì)量研究關(guān)聯(lián)緊密，缺少的考察指標(biāo)主要為質(zhì)量研究缺失的指標(biāo)第一百一十一頁，共135頁。穩(wěn)定性研究部分

受理技術(shù)要求具體內(nèi)容第一百一十二頁，共135頁。（一）試驗(yàn)設(shè)計(jì)信息受試品包裝、規(guī)格、批量等生產(chǎn)信息開展試驗(yàn)項(xiàng)目及試驗(yàn)條件第一百一十三頁，共135頁。影響因素試驗(yàn)S5.1影響因素試驗(yàn)批量：

□未提供△是否裸樣：

□是

□否☆

□未提供△P4.1影響因素試驗(yàn)批量：

□未提供△

原料藥制劑

原料藥需在申報(bào)資料中注明是否裸樣——指導(dǎo)原則要求：固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm……第一百一十四頁，共135頁。加速與長期試驗(yàn)受試品信息1、進(jìn)行加速與長期試驗(yàn)的受試品應(yīng)明確注明“為市售包裝”——指導(dǎo)原則要求：包裝容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似2、穩(wěn)定性試驗(yàn)（包含影響因素試驗(yàn)）的樣品應(yīng)具有代表性，通常采用至少中試規(guī)模批次的樣品進(jìn)行S5.2/P4.4加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)S5.2.1/P4.4.1是否市售包裝：□是

□否★

□未提供☆

批次：

批

批量：

□未提供△

□批量過小★

第一百一十五頁，共135頁。加速與長期試驗(yàn)條件S5.2.2/P4.4.2加速試驗(yàn)條件：□40℃±2℃/RH75%±5%□其他

℃/RH%

是否提供依據(jù)

□是

□否☆穩(wěn)定性考察時(shí)間:□＜6月★

□6月

□其他S5.2.3/P4.4.3中間試驗(yàn)(30℃±2℃/RH65%±5%)

□提供

穩(wěn)定性考察時(shí)間:□＜6月★

□6月

□12月

□其他□不適用S5.2.4/P4.4.4長期試驗(yàn)條件：□25℃±2℃/RH60%±10%

□

30℃±2℃/RH65%±5%□其他

℃/RH%

是否提供依據(jù)

□是

□否☆

穩(wěn)定性考察時(shí)間:□＜6月★

□6月

□9月

□12月

□18月

□24月

□其他

上述條件為常規(guī)情況下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件第一百一十六頁，共135頁。擬冷藏/冷凍貯藏的原料藥/制劑試驗(yàn)條件冷藏保存（5℃±3℃）的原料藥，加速試驗(yàn)條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH。冷凍保存（-20℃±5℃）目前尚無明確要求，可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進(jìn)行對擬在-20℃以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)。第一百一十七頁，共135頁。半滲透性容器包裝的制劑實(shí)驗(yàn)條件對采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評(píng)估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評(píng)估其潛在的失水性研究項(xiàng)目放置條件申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最短時(shí)間長期試驗(yàn)25℃±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH新制劑12個(gè)月仿制制劑6個(gè)月中間試驗(yàn)30℃±2℃/65%RH±5%RH6個(gè)月加速試驗(yàn)40℃±2℃/不超過（NMT）25%RH6個(gè)月第一百一十八頁，共135頁。制劑的其他試驗(yàn)根據(jù)擬定的產(chǎn)品說明書而定P4.2注射劑的配伍穩(wěn)定性研究□提供

□未提供☆

□不適用P4.3多劑量制劑使用中的穩(wěn)定性研究□提供

□未提供☆

□不適用第一百一十九頁，共135頁。案例12·穩(wěn)定性總結(jié)穩(wěn)定性總結(jié)中涉及的試驗(yàn)設(shè)計(jì)信息未說明影響因素試驗(yàn)包裝/裸樣情況！明確所有的分析方法均經(jīng)過驗(yàn)證第一百二十頁，共135頁。接上頁

穩(wěn)定性結(jié)果中體現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)信息提供了批號(hào)、批量、規(guī)格、考察條件及包裝情況第一百二十一頁，共135頁。（二）試驗(yàn)結(jié)果及評(píng)估以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果形成的結(jié)論（穩(wěn)定性總結(jié)）提供的圖譜等證據(jù)第一百二十二頁，共135頁。穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果受理技術(shù)要求中以“質(zhì)量考察指標(biāo)”形式出現(xiàn)S5.2.4/P4.4.5是否缺乏重要質(zhì)量考察指標(biāo)□是★

未考察項(xiàng)目

□否

S5.2.5/P4.4.6長期試驗(yàn)在擬定效期內(nèi)考察指標(biāo)是否出現(xiàn)顯著變化□是★

□否S5.2.6/P4.4.7長期試驗(yàn)