最新：兒童心肌病心力衰竭惡化的識別和處理摘要心肌病是一組高度異質性的心肌疾病，反復發(fā)生的心力衰竭惡化（簡稱心衰惡化）是導致心肌病患兒高住院率及高致死率的主要原因，且使心肌病患兒更快地進入終末期。心衰惡化概念的描述首見于兒科心衰研究文獻，但遺憾的是，近50余年來罕有兒童心衰惡化的臨床研究。本文參考成人當前的心衰惡化定義并結合兒童心衰的特點，對兒童心肌病心衰惡化的概念、誘因和危險因素、識別及處理做一簡述。心肌病是一組高度異質性的心肌疾病，以不適當的心室肥大或擴張為特點，常表現為心力衰竭（簡稱心衰）、頑固性心律失常，甚至心源性猝死⑴，是1歲以上兒童心臟移植的主要指征［2-4］。中華醫(yī)學會兒科學分會心血管學組兒童心肌病精準診治協(xié)作組的調查資料顯示，70%左右的心肌病患兒入院時存在心衰［5-叫心衰是導致心肌病患兒高住院率及高致死率的主要原因，而反復發(fā)生的心衰惡化（worseningheartfailure,WHF）使心肌病患兒更快地進入終末期，影響其預后。1兒童WHF的定義WHF的描述首先見于1971年兒科心衰研究文獻中［7］,此后的心衰研究文獻雖提及WHF,但主要是一些與WHF相關的病例報告,而未提及具體的WHF定義及系統(tǒng)的防治措施。近年來，成人研究逐漸重常重要，包括監(jiān)測體重和尿量，控制液體攝入量，合理控制鈉攝入量,監(jiān)測電解質等；其次，應合理選擇利尿劑，及時調整利尿劑的給藥方式，合理聯用利尿劑和托伐普坦；對于頑固性容量超負荷且對標準利尿劑治療無反應者可給予血液超濾治療[16,24,30]。對產生利尿劑抵抗的WHF患兒需及時改變利尿劑的用藥途徑，或增加利尿劑劑量，或換用另外一種利尿劑，或聯合其他利尿劑，或聯合小劑量多巴胺/奈西立肽等[13,16,24]。心肌病WHF患兒合并低血容量時以"邊補邊脫"為原則，可給予人血白蛋白提高血漿膠體滲透壓以及給予托伐普坦[12-13,16,24,29]0優(yōu)化指南指導下的藥物治療應合理調整心肌病WHF患兒的基礎藥物治療，見表3[13-16,24,29],其目的是減輕或緩解WHF癥狀，防止藥物治療的不良反應，但需要注意的是，基礎藥物的優(yōu)化調整并不能帶來立竿見影的效果。表3優(yōu)化心肌病心衰惡化患兒指南指導下的藥物治療[13-16,24,29]指南指導下的藥物優(yōu)化內容ACEI/ARB/ARNI(l)ACEI的劑量是否土到目標劑量；⑵是否需要更換為其他ACEI制劑或ARB:(3)若雷再ACEI或ARB更換為ARNI,則需先專用ACEI或ARB至少36h后再和月ARM;(4)血流動力學不耐受、伴有腎功能不全或過敏(如血莒源性水|中)者需撒姿或更換ACEI制劑。B受體阻滯劑/伊伐布雷定(1)是否停用或適蘭減量：(2)是否達到目標劑量;(3)WHF緩解后更換B受體阻滯劑種類；(4)是否加用伊伐布雷定；(5)血流動力學不耐受、心源性休克者需停用B受體阻滯劑，并給予血管升壓藥或正性助力藥，利尿劑(D是否改變用藥途徑：口服、靜脈間斷或持旗；⑵是否幽捌羈振^另外一期^制；(3)是否聯合唾嗪類、寒為需或代伐普坦；(4)血流動力學不耐受、伴有?言功能不全或壹向葬者需停用塞內酯。洋地黃(1)是否停用洋地黃制劑；(2)是否改為靜政應用。注：ACEI:血爸緊療素翔吳第抑制制；ARB:由管祟張素雯體:拮抗劑：ARNI:此管緊張素受體/腦琲肽翳雙效抑制劑。正性肌力藥應用正性肌力藥可作為心肌病WHF患兒低心輸出量者病因治療前的橋接治療或與病因治療聯合應用，但對于血容量正?；虺摵烧呗撚谜约×λ帟r，若無反應需及時停用［16,24］。長期使用0受體阻滯劑者可選用米力農或左西孟坦，心源性休克者可選用去甲腎上腺素聯合多巴酚丁胺或左西孟坦，右心衰竭伴或不伴肺高壓者可選用左西孟坦或米力農，合并心腎綜合征、腎臟功能惡化者選用左西孟坦，晚期心衰反復發(fā)作者選用左西孟坦［16,24,29,38］。當WHF患兒的癥狀緩解，生命體征好轉，有創(chuàng)監(jiān)測指標改善，血乳酸下降，利尿效果恢復，超聲心動圖指標改善，血利鈉肽水平明顯下降時需及時停用正性肌力藥［16,24,29,38］。視WHF［8］。2018年美國杜克大學心衰中心提出了“門診心衰惡化"定義［9］洞年，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［10］定義了WHF,即出現心衰加重的癥狀和（或）體征，如疲乏加重、呼吸困難加重、活動耐量下降、靜息心率增加215次/min、水腫（尤其下肢）再現或加重、體重增加（3d內突然增加2kg以上）,需要增加利尿劑劑量等。2021年美國心臟病學會共識提出了"-NEED-HELP"的WHF概念［11］;同年，其新發(fā)布的《心衰通用定義和分類共識》將需門診強化治療的心衰者納入WHF定義［12］o但迄今為止，成人WHF的定義仍未達成共識。雖然WHF概念描述首見于兒科心衰研究文獻，但遺憾的是，近50余年來罕有兒童WHF研究。當前，國內外有關兒童心衰診治的共識或指南［13-16］中尚未定義WHF,更無兒童WHF的識別和處理，但臨床WHF患兒的存在是不爭的事實。參考成人當前的WHF定義［9-12］并結合兒童心衰的特點［16］,建議兒童WHF的定義為：住院或門診心衰患兒出現心衰癥狀和體征持續(xù)不緩解或惡化；動態(tài)監(jiān)測中心衰患兒超聲心動圖征象惡化，出現難以控制的惡性心律失常，或血利鈉肽水平持續(xù)升高；指南指導下的標準抗心衰藥物治療無效，需給予包括增加利尿劑劑量或靜注利尿劑或靜注血管擴張藥和（或）正性肌力藥等在內的強化治療。需要指出的是,WHF是心衰發(fā)展過程中的一個階段,而非特定的某個人群［17］。在兒童心衰病程中，可能會反復出現WHF事件，且WHF發(fā)生頻率越高者走向臨終狀態(tài)的速度也越快。因此，無論如何定義兒童WHF,其始終與預后不良密切相關。成人真實世界研究發(fā)現，16.7%的成人慢性心衰者在初次診斷后18個月內發(fā)生WHF[18];國內資料顯示兒童心肌病確診后發(fā)生WHF者占14.9%[6]。2兒童WHF的誘因和危險因素國外成人WHF的危險因素以心功能分級較差、合并某些疾病、伴發(fā)其他急性心血管疾病等為主[19];國內成人資料顯示，WHF的主要誘因是感染，其他包括過勞/應激、急性心律失常及血壓升高等[20]。由于兒童心衰的病因與成人迥然不同，兒童WHF的誘因和危險因素亦與成人存在顯著差別。綜合國內外兒童心衰和心肌病臨床研究的文獻以及中華醫(yī)學會兒科學分會心血管學組兒童心肌病精準診治協(xié)作組的調查資料[5,6,13-16],兒童WHF的誘因和危險因素以感染最常見，尤以急性呼吸道和消化道感染最多；其次為心律失常發(fā)作，以室上性心動過速和室性心動過速最常見；第3位為電解質紊亂，如嚴重的低鈉血癥和低鉀血癥等；第4位為伴發(fā)的基礎疾病不能有效控制，如遺傳代謝病、神經肌肉病、血液系統(tǒng)疾病、內分泌疾病和風濕性疾病等；其他包括藥物治療不規(guī)范或依從性差、藥物作用（不恰當應用負性肌力藥或水鈉潴留藥）和嚴重貧血等。需要指出的是，藥物治療不規(guī)范或依從性差已成為兒童心肌病WHF的重要原因。文獻報道，成人WHF中藥物治療不規(guī)范或依從性差者占8.4%?22.2%[20-22],雖然尚無兒童心肌病WHF藥物治療不規(guī)范或依從性差的相關研究，但臨床實踐中兒童心肌病心衰治療重"治療"輕"管理二重"院內"輕"院外"的現象普遍存在。3兒童心肌病WHF的識別準確識別心肌病WHF患兒的關鍵是必須熟悉WHF的臨床特征，見表”13-16,23-25］。當心肌病患兒存在發(fā)生WHF的誘因和危險因素時,尤其是出現急性感染、嚴重心律失常以及存在不能控制的基礎疾病時,臨床出現WHF特征，則較易準確識別WHFO門診心肌病患兒發(fā)生WHF多需住院治療，院內心肌病患兒發(fā)生WHF者住院時間延長，家庭經濟負擔加重，且病死率增加。表1心肌病患兒心衰惡化的臨床特征［13-16,23-25］識別要點心衰度狀知僅在挎旗不緩解或惡化心衰惡化的臨床特征(1)充血癥狀和體征(呼吸因淮、費生哼吸、水臟)挎段存在或加重：(2)出現心源性休克或呼吸衰竭，血壓不能造持或突然出現防水腫表現：(3漪柔性心前過速.動態(tài)監(jiān)測及生物圻志物卷化(1)超聲心動圖示心室K徑持旗寸大和(或)心室收縮功能快速下降，或新出現的嚴重羽潼反流或原有需敷流血重，或新近心臟由漸成；(2)電利鈉肽水平持旗升表：(3挺反氧通程度＜95%;(4)紅卻急壓現顯著降低；(5)年冷性低的血癥，或逢以糾正的低件血癥，或爵出現的^罷源性高碑血癥：(6)白炭素癥和血肌阡快速會高；(7)血黃氨酶(天冬氨酸轉移靜、丙氨酸轉氨翳)快速升亶,或新出現的董疸:(8)心電更鈾或心電咨測紫出現QRS波灣寬或低電遷,或新出現的混百性oa失常憂其室性心律失需遑二性心動過速)。標準抗心賽藥治療』受⑴標準抗心衰藥物治療無效或治療后心衰癥狀和體征逐漸惡化:(2席逑化治療:增加利樂劑劑量或靜注利浸劑或靜注血爸擴強藥和(或)正性財藥等；(3漕機械通氣；(4濡血液凈化:(5瘴心室轉劃,4兒童心肌病WHF的預防和處理兒童心肌病WHF的預防規(guī)范兒童心肌病心衰治療是預防WHF發(fā)生的關鍵，以住院期間的多學科管理、有效的門診管理和指南指導下的藥物治療為主的全流程、長期、一體化心衰管理是提高兒童心肌病心衰治療長期依從性、減少因WHF再住院和死亡風險的有效手段［16］。兒童心肌病病因異質性高，心衰管理需由包括兒童心血管醫(yī)師在內的多學科管理團隊完成，對心肌病心衰患兒進行包括身心、運動、營養(yǎng)、社會和精神方面在內的整體治療；在住院期間及時與患兒家屬接觸和宣教，制定藥物治療和隨訪方案，以提高治療的依從性［16］。有效門診管理包括詳細記錄病情變化，合理安排相關輔助檢查；及時了解藥物服用的依從性；監(jiān)測肝腎功能和地高辛血藥濃度；指導預防感染；指導患兒飲食、運動和疫苗接種。指南指導下的藥物治療是預防心肌病患兒發(fā)生WHF的最關鍵手段。目前，心肌病心衰患兒的藥物治療可供參考的建議、共識或指南較少［13-16］,但利尿劑作為容量負荷過重心肌病心衰患兒治療的I類推薦已成為共識。血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)可用于累及左室收縮功能的心肌病患兒，小嬰兒首選卡托普利，2歲以上者可選用依那普利，年長兒可選擇雷米普利和培噪普利；對不能耐受或因其他原因不能使用或接受ACEI的左室收縮功能障礙的心肌病心衰患兒，可給予血管緊張素口受體抑制劑；血管緊張素受體/腦啡肽酶雙效抑制劑(angiotensinreceptor/enkephalinaseinhibitor,ARNI)沙庫巴曲/綴沙坦可用于>1歲伴左室收縮功能障礙的癥狀性心衰患兒［16,26］。0受體阻滯劑需在應用ACEI基礎上，于心衰癥狀穩(wěn)定時使用，且應從小劑量開始，逐漸達最大耐受量并長期使用，需持續(xù)用藥2?3個月后才能逐漸起效；長期應用者，若發(fā)生急性心衰，不宜驟停，可酌情減量或漸停，病情穩(wěn)定后可再用；常用卡維地洛和美托洛爾［16,27］。醛固酮受體拮抗劑可用于腎功能正?；騼H輕度受損、紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能口級及以上的心肌病心衰患兒［16］。洋地黃在兒童心肌病心衰治療中仍具有積極作用，而伊伐布雷定適用于竇性心律且心率正?；蛐膭舆^速的NYHA心功能口?IV級的心肌病心衰患兒，可與0受體阻滯劑、ACEI和利尿劑聯合，或用于0受體阻滯劑禁忌或不耐受的心肌病心衰患兒［16,28］?？傊∫蛑委煹耐瑫r，在利尿劑基礎上聯合應用ACEI或ARNI,適時給予B受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，合理給予洋地黃可能是當前心肌病心衰患兒藥物治療可選擇的最佳方案。兒童心肌病WHF的處理心肌病患兒一旦出現WHF,需首先判定患兒是否需住院治療，其次去除誘因，優(yōu)化容量管理和指南指導下的藥物治療；部分患兒需要給予正性肌力藥，少部分終末期心衰患兒需選擇非藥物治療，如心室輔助裝置、心臟再同步化治療、安裝植入式電轉復除顫儀或心臟移植［10-11,16］0評估WHF狀態(tài)門診心肌病WHF患兒,應首先根據WHF程度（是否存在休克、呼吸窘迫及嚴重容量超負荷等）、血流動力學狀態(tài)、誘因和合并癥（肝腎功能障礙、凝血障礙、胃腸功能障礙等）判斷患兒是否需住院治療。住院心肌病WHF患兒，應立即系統(tǒng)評估，積極尋找誘因并判斷是否存在合并癥。去除誘因一旦確認心肌病WHF患兒存在感染需積極控制，細菌感染者需及時、足量和靜脈應用有效抗生素，病毒感染者可根據情況選用奧司他韋、帕拉米韋或更昔洛韋等抗病毒藥物，也可選擇性給予靜脈免疫球蛋白和干擾素。存在嚴重心律失常者需首先糾正電解質紊亂，在此基礎上，快速型心律失?？筛鶕鲃恿W情況選用胺碘酮藥物復律或電復律，部分患兒可給予射頻消融治療；緩慢型心律失常，如嚴重房室傳導阻滯、完全性左束支傳導阻滯等患兒，一般藥物治療效果差，需安裝起搏器或心臟再同步化治療。需及時糾正電解質紊亂，將血鉀維持在4.5mmol/L以上，低血鈣患兒每天給予的總鈣量不宜超過25-40mg/kgo當心肌病WHF患兒血紅蛋白＜90g/L時需及時輸血，但應少量分次輸注［16］?；A疾病不能控制的心肌病WHF患兒，預后極差。不合理應用負性肌力藥或鈉潴留藥導致的醫(yī)源性WHF，需立即停用此類藥物；但對于治療依從性差、服藥不規(guī)律造成的WHF患兒，需加強宣教，采用多種形式的隨訪，督促其遵從醫(yī)囑。優(yōu)化容量管理恰當的容量管理是心肌病WHF患兒治療的關鍵環(huán)節(jié)之一。容量超負荷是兒童心肌病WHF的主要原因和治療靶標，準確評估心肌病WHF患兒的容量狀態(tài)尤為重要。首先，可根據癥狀和體征較為方便地評估心肌病患兒的容量狀態(tài)，見表2［9,29-30］。Ambrosy等［31］提出采用復合充血評分法評估WHF的容量狀態(tài),評估指標包括：端坐呼吸（1分）、頸靜脈怒張（1分）、外周水腫（無水腫0分，水腫僅限于腳踝部0.33分，水腫在膝蓋以下0.66分，水腫在膝蓋以上1分）；總分之1分為輕度充血狀態(tài)，＞3分為嚴重充血狀態(tài)。其次，可根據實驗室檢查輔助判斷心肌病WHF患兒的容量狀態(tài)（表2）［9,29-30］。有研究者提出應用充血指數評估肺充血情況［32-33］。近年來，超聲評估頸靜脈、下腔靜脈及肺水可輔助判斷心衰患兒的容量狀態(tài)，如超聲顯示雙側頸內靜脈和上腔靜脈擴張，變異度差，血流頻譜異常提示容量超負荷；肺超聲的“火箭征"提示肺水腫；深吸氣下腔靜脈塌陷，呼吸變異率＞50%,中心靜脈壓（centralvenouspressure,CVP）平均為3cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）,提示血容量不足；深吸氣下腔靜脈增寬，呼吸變異率＜50%,CVP平均為15cmH2O,提示容量超負荷［29,34-35］。血利鈉肽水平升高也間接提示心腔壁張力增高,容量超負荷；但判斷容量超負荷的兒童利鈉肽水平截斷值尚不明確；另外，血利鈉肽水平并非容量評估的準確指標，其受較多因素影響，尤其新生兒時期血利鈉肽水平較高；動態(tài)觀察血利鈉肽水平的變化對評估容量狀態(tài)更有意義［16,29-30］。其他實驗室指標，如紅細胞壓積、血紅蛋白和腎功能指標，亦可用于容量評估；估算血容量狀態(tài)（estimatedplasmavolumestatus,ePVS）數值越大,提示容量超負荷［36］;當血尿素氮/血肌酊比值＞20:1,尿鈉、氯濃度降低，尿肌酊/血肌酊、尿比重或滲透壓升高時，提示容量不足［29］。心肌病WHF患兒容量狀態(tài)的精確評估需做有創(chuàng)檢查(表2)［9,29-30］,如測定CVP、漂浮導管檢測肺毛細血管楔嵌壓或應用脈搏指示持續(xù)心輸出量(PiCCO)床旁持續(xù)、實時監(jiān)測，可測定反映心臟前負荷和肺水腫的指標，測定的容量指標敏感性高于壓力指標，且不受胸內壓