最新：碳酸鋰致腎性尿崩癥的研究進展摘要碳酸鋰是治療甲狀腺功能亢進癥的藥物,腎性尿崩癥(NDI)是其常見的腎臟不良反應。碳酸鋰對腎臟的影響與鋰的累計劑量和暴露的持續(xù)時間有關,長期使用鋰鹽治療可能會導致不可逆的腎臟疾病。碳酸鋰可通過降低水通道蛋白2(AQP2)基因的轉錄水平、誘導集合管重構、引起腎臟線粒體功能障礙等途徑引起NDI。近年來本病的治療方法從傳統(tǒng)治療手段到新型藥物治療策略,取得了一定的研究進展。本文就碳酸鋰誘導NDI的發(fā)病機制和治療策略等方面的研究進展予以綜述。【關鍵詞】碳酸鋰;甲狀腺功能亢進癥;腎性尿崩癥;水通道蛋白2前言碳酸鋰是一種抗狂躁癥藥,臨床主要用來治療狂躁性精神分裂癥,但事實上,碳酸鋰也有抗甲狀腺作用,它能抑制甲狀腺激素的合成和釋放,降低機體甲狀腺激素水平,改善甲狀腺功能亢進(甲亢)患者的臨床癥狀[1]。然而,碳酸鋰的治療量和中毒量差距小,在使用過程中容易出現(xiàn)鋰中毒,臨床使用應注意把握用藥劑量。碳酸鋰的不良反應有尿濃縮能力降低、甲狀旁腺功能減退和體重增加、肥厚型心肌病等。碳酸鋰對腎臟的毒副作用可導致腎性尿崩癥(NDI)、蛋白尿、腎小管性酸中毒、腎病綜合征、慢性間質性腎炎等[2]。NDI是碳酸鋰治療常見的腎臟不良反應,長期服用碳酸鋰治療的患NDI的發(fā)生率高達40%[3]。McKnight等[4]發(fā)現(xiàn)在接受碳酸鋰治療的人群中,平均腎小球濾過率(eGFR)降低了6.22ml/min,平均尿濃縮能力降低了15%。使用碳酸鋰治療的人群,出現(xiàn)持續(xù)煩渴、多飲、多尿、低比重尿應考慮NDI的發(fā)生。診斷依據(jù)如下:(1)尿量多,可達4~10L/d。(2)低滲尿,尿滲透壓多低于300mOsm/(kg·H2O),尿比重<1.010。(3)禁水試驗不能使尿量減少、尿比重和尿滲透壓升高。去氨加壓素(DDAVP)或抗利尿激素(ADH)治療亦無明顯效果。碳酸鋰治療引起腎小管對水重吸收功能障礙可能與腎臟對ADH抵抗有關,但目前臨床尚未有測定碳酸鋰治療引起NDI患者ADH或肽素的相關研究[5]。一項碳酸鋰不良反應報告分析顯示,使用碳酸鋰患者的腎損害可能與鋰的累計劑量和暴露的持續(xù)時間有關[6]。表現(xiàn)為多尿、尿頻等癥狀的泌尿系統(tǒng)損害病例中,73%患者用藥劑量1.0~2.0g/d,27%患者用藥劑量<1.0g/d。使用碳酸鋰出現(xiàn)多尿等不良反應時間從1d至1年不等,絕大部分在用藥后3個月內(nèi)出現(xiàn)。在臨床用藥過程中應密切監(jiān)測血鋰濃度,減少其不良反應。即使將碳酸鋰戒斷,多數(shù)腎功能損傷仍然是不可逆的,早期發(fā)現(xiàn)腎功能受損并進行相關干預對防止發(fā)展為終末期腎病至關重要[7]。碳酸鋰如何引起腎臟濃縮能力降低,進而導致尿崩癥,下面將從碳酸鋰降低水通道蛋白2(AQP2)基因的轉錄水平、誘導集合管重構、引起腎臟線粒體功能障礙3個方面來探討,并研究碳酸鋰引起腎性尿崩癥的機制。1碳酸鋰引起NDI的機制NDI是一種腎小管對水重吸收功能障礙的疾病,是由于腎臟對ADH部分或完全抵抗造成的。正常情況下,ADH由下丘腦視上核、室旁核分泌,在垂體后葉儲存并釋放,作用于集合管主細胞中的AQP2。在ADH的刺激下,AQP2促進集合管對水的重吸收。使用碳酸鋰治療時,鋰離子通過管腔膜上皮細胞的鈉離子通道進入集合管主細胞,鋰離子還能通過磷酸鈉共轉運蛋白進入主細胞,從而干擾ADH的信號傳導,降低集合管水的通透性[8]。1碳酸鋰可能降低AQP2基因的轉錄水平碳酸鋰可能通過降低AQP2基因的轉錄水平從而降低AQP2的表達、抑制水的重吸收。Kortenoeven等[9]發(fā)現(xiàn),在小鼠腎皮質集合管主細胞(mpkCCD)進行鋰鹽治療4h后,AQP2的信使核糖核酸(mRNA)前體下降到治療前的40%以下,而AQP2的mRNA水平?jīng)]有明顯下降。鋰鹽治療6h后,AQP2mRNA和mRNA前體水平均下降30%~40%,并持續(xù)24h。2碳酸鋰可能誘導集合管重構碳酸鋰可能誘導集合管重構從而影響原尿重吸收。Christensen等[10]研究發(fā)現(xiàn),隨著碳酸鋰的治療時間增加,集合管中主細胞比例下降而閏細胞比例上升,原尿重吸收能力隨之下降。deGroot等[11]用脫氧核糖核酸(DNA)圖像細胞儀和免疫印跡發(fā)現(xiàn),碳酸鋰能促進小鼠腎集合管主細胞增殖,但增殖細胞中有相當一部分在G2晚期被阻滯,所以主細胞/閏細胞比例降低。細胞比例改變引起的集合管重構會影響原尿重吸收。3碳酸鋰可能導致腎臟線粒體功能障礙鋰鹽引起腎損傷的機制亦可能源于線粒體損傷。Ommati等[12]的研究評估了鋰鹽對腎臟組織線粒體功能的影響及其與藥物誘導的腎毒性的相關性。將離體大鼠線粒體暴露于鋰鹽中,鋰鹽能顯著降低線粒體脫氫酶活性,使線粒體去極化,線粒體腺苷三磷酸(ATP)含量下降。在鋰鹽處理的動物中,腎組織活檢顯示腎小球壞死和腎小管損傷?？梢?鋰致線粒體損傷可能在鋰鹽致腎毒性機制中起重要作用。碳酸鋰引起NDI的治療方法目前鋰誘導NDI主要治療手段為傳統(tǒng)藥物治療,包括鈉離子通道阻斷劑、噻嗪類利尿劑、前列腺素合成酶抑制劑等,可單用亦可聯(lián)合用藥,通過采取個體化的綜合治療方式緩解多尿等癥狀,預防腎功能進一步損傷。近年來,新型藥物的出現(xiàn)也為NDI的治療提供了一些新的策略,這些藥物從改善多尿癥狀到保護腎臟功能等多方面發(fā)揮作用,目前很多新型藥物的臨床試驗正在進行中,其療效和安全性也待進一步評估。1傳統(tǒng)藥物治療1.1鈉離子通道阻斷劑阿米洛利是一種強效保鉀利尿藥,能抑制腎小管和集合管中上皮鈉通道,抑制鋰離子重吸收,減少鋰離子蓄積。阿米洛利對碳酸鋰治療引起的NDI有預防和治療作用。在一項鋰鹽誘導的慢性腎臟間質纖維化動物模型試驗中,與對照組比較,5個月的阿米洛利治療能部分緩解鋰誘導的NDI,并限制鋰鹽誘導的進一步腎纖維化[13]。阿米洛利能部分緩解碳酸鋰治療引起的多尿,可以作為碳酸鋰誘導NDI的治療選擇。1.2噻嗪類利尿劑噻嗪類藥物(HCTZ)治療后AQP2和鈉轉運體上調(diào)可能是該藥物治療NDI的機制。Kim等[14]采用半定量免疫印跡法和免疫組織化學方法研究了HCTZ對鋰鹽飼養(yǎng)的NDI大鼠集合管上AQP2和鈉通道的影響。在喂養(yǎng)鋰鹽4周后,HCTZ治療組大鼠尿量明顯減少,而對照組大鼠的尿量沒有變化。HCTZ處理的大鼠尿液滲透壓也高于對照組的大鼠尿液滲透壓。全腎勻漿半定量免疫印跡顯示,HCTZ處理后,碳酸鋰誘導的AQP2表達下調(diào)有部分恢復。HCTZ處理增加了大鼠腎臟對HCTZ敏感的NaCl共同轉運體和鈉通道的表達。1.3前列腺素合成酶抑制劑非選擇性前列腺素合成酶抑制劑吲哚美辛也是改善鋰鹽治療誘導的NDI的有效治療藥物,目前關于該藥物的作用機制相關研究尚不明確。Allen等[15]報道了1例吲哚美辛治療碳酸鋰誘導NDI的臨床案例。該患者在停用碳酸鋰后仍有尿量增多的癥狀,在單劑量使用吲哚美欣后,出現(xiàn)顯著尿量下降并且尿滲透壓上升,這一癥狀的改善持續(xù)了數(shù)小時,并且和腎血流動力學無關。在隨后長期治療的3個月,患者的多尿癥狀進一步改善,并且對腎功能無不良影響。2新型藥物治療策略2.2.1P2Y12受體拮抗劑P2Y12受體是一種Gi耦聯(lián)受體。P2Y12受體在集合管主細胞中表達,P2Y12受體的激活可降低細胞環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平,P2Y12受體不可逆拮抗劑氯吡格雷可能增加cAMP水平。Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn),氯吡格雷可顯著改善鋰誘導的多尿,改善尿液濃縮能力和增加AQP2蛋白表達,逆轉鋰誘導的水排泄增加,并且不影響血液或腎臟組織中鋰水平。2.2選擇性磷酸二酯酶(PDE)抑制劑選擇性PDE5抑制劑枸櫞酸西地那非可抑制環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的降解,提高細胞內(nèi)cGMP水平能增加主細胞中AQP2表達。在鋰誘導的NDI大鼠中,枸櫞酸西地那非改善了多尿癥狀,增加了尿滲透壓,表明枸櫞酸西地那非可以減少鋰誘導的NDI大鼠的多尿癥狀[17]。2.3表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑EGFR抑制劑也能增加AQP2的表達從而減少尿量。厄洛替尼是一種選擇性EGFR抑制劑,臨床多用于治療晚期非小細胞肺癌和胰腺癌。予以鋰誘導的NDI小鼠厄洛替尼治療5d后,收集管主細胞中AQP2表達顯著增加,尿量減少45%[18]。但厄洛替尼有一些不良反應,包括腹瀉、疲勞、皮疹、間質性肺炎等。這些不良反應可能會妨礙厄洛替尼作為NDI的治療方案之一。2.4他汀類藥物近年來,用于治療高膽固醇血癥的各種他汀類藥物,被提出可用于治療NDI[19]。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物與較低的NDI風險相關(n=71例碳酸鋰治療者)。他汀類藥物服用者中有0%(0/17)出現(xiàn)NDI,未服用他汀類藥物者中有20.4%(11/54)出現(xiàn)NDI(P=0.055),表明他汀類藥物可能對NDI有治療作用[20]。2.5二甲雙胍二甲雙胍是2型糖尿病患者降糖藥物中的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥。最近研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍是AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)激活劑,可通過增加AQP2磷酸化來增加水的滲透性。在嚙齒動物NDI模型中,二甲雙胍增加了髓質內(nèi)層AQP2和尿素通道蛋白(UT-A1)表達,并增加了尿滲透壓[21]。在鋰誘導NDI動物模型對照實驗中發(fā)現(xiàn),NDI小鼠血漿滲透壓升高,尿滲透壓降低。二甲雙胍治療后,小鼠血漿滲透壓平均由328.17mOsm/kg降低至306.33mOsm/kg(P=0.004),尿滲透壓由349.67mOsm/