指導(dǎo)原則編號(hào):

【】

治療阿爾茨海默病藥物臨床試驗(yàn)

技術(shù)指導(dǎo)原則

（第二稿）

二○○七年三月

目錄

一、概述.....................................................................................................3

二、有效性和安全性評(píng)價(jià)要點(diǎn)................................................................5

（一）適應(yīng)癥定位..............................................................................5

（二）受試人群..................................................................................5

（三）有效性評(píng)價(jià)..............................................................................8

（四）安全性評(píng)價(jià)............................................................................10

（五）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制............................................................11

三、分期試驗(yàn)設(shè)計(jì)..................................................................................11

（一）Ⅰ期臨床試驗(yàn)：....................................................................11

（二）Ⅱ期臨床試驗(yàn)........................................................................13

（三）Ⅲ期臨床試驗(yàn)........................................................................15

四、預(yù)防和控制疾病進(jìn)展藥物的臨床試驗(yàn)..........................................16

（一）輕度認(rèn)知功能損害（MCI）者的臨床試驗(yàn)................................16

（二）控制疾病進(jìn)展藥物的臨床試驗(yàn)..................................................17

五、縮略語(yǔ)..............................................................................................17

六、參考文獻(xiàn)..........................................................................................19

七、著者..................................................................................................20

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治療阿爾茨海默病藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

癡呆是一種以認(rèn)知功能缺損為核心癥狀的獲得性臨床綜合征，如

進(jìn)行性記憶、思維、語(yǔ)言、行為和人格障礙等，可伴隨精神和運(yùn)動(dòng)功

能障礙，其認(rèn)知損害的程度足以影響日常生活、社交或職業(yè)功能或與

個(gè)人以前相比有顯著下降。癡呆的病因很多，病理生理過(guò)程復(fù)雜，其

中常見(jiàn)的為阿爾茨海默?。ˋD）、血管性癡呆（VaD）和混合性癡呆。

阿爾茨海默病是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起

病于老年期，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主，是老年常

見(jiàn)病之一。雖然目前尚無(wú)“抗癡呆”藥物可以治愈此病，但是已有多

種對(duì)癥治療藥物用于臨床，一些新的藥物也處于研發(fā)階段。

藥物臨床試驗(yàn)是藥物研發(fā)中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，是一個(gè)目的性和邏

輯性極強(qiáng)，并漸次推進(jìn)的探索循證過(guò)程。內(nèi)容主要包括人體耐受性、

藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用、人體藥效學(xué)、劑量效應(yīng)探索、療效確證

研究等，按照試驗(yàn)的時(shí)間進(jìn)程又可以分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期等幾個(gè)階

段。在試驗(yàn)進(jìn)程中，每項(xiàng)試驗(yàn)均有其特定的目的和研究方法，同時(shí)各

項(xiàng)試驗(yàn)之間又有著緊密的聯(lián)系。早期小規(guī)模試驗(yàn)的信息用于支持規(guī)模

更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)試驗(yàn)，不同時(shí)期或同一時(shí)期進(jìn)行的各項(xiàng)臨床

試驗(yàn)的信息互為補(bǔ)充，共同構(gòu)成藥物的安全有效性基礎(chǔ)。因此，為了

高效地開(kāi)發(fā)藥物，臨床試驗(yàn)的早期就應(yīng)根據(jù)已經(jīng)掌握的藥物特性制定

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適宜的總體開(kāi)發(fā)計(jì)劃，在計(jì)劃中闡明每一項(xiàng)試驗(yàn)的目的、方法、預(yù)期

結(jié)果，計(jì)劃中應(yīng)有適當(dāng)?shù)臎Q策點(diǎn)，階段性地根據(jù)獲得的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行

下一步研發(fā)決策。

治療阿爾茨海默病藥物的臨床試驗(yàn)除了要遵循藥物臨床試驗(yàn)的

一般規(guī)律以外，還要考慮到疾病和藥物自身所具有的一些特點(diǎn)及其對(duì)

臨床試驗(yàn)的可能影響，例如：阿爾茨海默病病程長(zhǎng)，疾病進(jìn)展緩慢；

部分患者短期內(nèi)癥狀可能波動(dòng)；疾病診斷和療效判斷缺乏實(shí)驗(yàn)室的證

據(jù)；此類藥物屬于慢性疾病長(zhǎng)期用藥；主要用于老年人群；絕大部分

是改善癥狀的藥物，很難達(dá)到逆轉(zhuǎn)病程的效果。這些特點(diǎn)應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)

計(jì)、實(shí)施和結(jié)果分析時(shí)予以充分考慮。

本指導(dǎo)原則旨在給阿爾茨海默病治療藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和

評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。文中重點(diǎn)討論阿爾茨海默病治療藥物的臨床試驗(yàn)相關(guān)

要點(diǎn)，同時(shí)考慮到不同類型癡呆臨床表現(xiàn)的相似性，對(duì)其它類型癡呆

如血管性癡呆、混合性癡呆、帕金森病性癡呆等的臨床試驗(yàn)也具有參

考價(jià)值。對(duì)于控制疾病進(jìn)展類藥物，以及預(yù)防藥物，因?yàn)槟壳熬幱?/p>

研究和探索階段，尚無(wú)成熟和公認(rèn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，本指導(dǎo)原則未進(jìn)行充

分的討論。

對(duì)本指導(dǎo)原則的理解首先要基于臨床試驗(yàn)的一般要求，包括相關(guān)

法規(guī)的規(guī)定和《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》以及業(yè)已發(fā)布的其它相關(guān)臨

床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，如：《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)

原則》、《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》

等。

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本指導(dǎo)原則屬于建議性的，不作為新藥上市注冊(cè)的強(qiáng)制性要求。

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會(huì)不斷改進(jìn)，

藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)方法也會(huì)隨之更新。因而，本指導(dǎo)原則的觀

點(diǎn)為階段性的，如果隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展出現(xiàn)了更加科學(xué)合理和公認(rèn)

的方法，，也可以采用，但需提供相關(guān)依據(jù)。

二、有效性和安全性評(píng)價(jià)要點(diǎn)

（一）適應(yīng)癥定位

阿爾茨海默病進(jìn)行藥物干預(yù)的目的主要有三種：改善癥狀、控制

疾病進(jìn)展和初級(jí)預(yù)防。阿爾茨海默病的臨床分級(jí)按照嚴(yán)重程度又可以

分為輕度、中度、重度等級(jí)別，輕、中度患者與重度患者在對(duì)治療的

反應(yīng)和預(yù)后等方面差異較大，療效判斷所使用的神經(jīng)心理測(cè)查和臨床

評(píng)定量表也不同。因此，一個(gè)藥物在準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，一定要有

明確的定位：是用于改善癥狀，還是控制疾病進(jìn)展或預(yù)防；是用于輕

中度患者，還是用于重度患者。然后根據(jù)其具體定位選擇相應(yīng)的受試

者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)方案也需根據(jù)阿爾茨海默病的臨床分級(jí)及藥物

的靶向作用進(jìn)行設(shè)計(jì)。

（二）受試人群

1.診斷

阿爾茨海默病主要依賴于臨床診斷，目前CCMD-3、ICD－10、DSM-

5

Ⅳ和NINCDS-ADRDA等診斷標(biāo)準(zhǔn)都用于診斷阿爾茨海默病，但根據(jù)

NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)所診斷的很可能阿爾茨海默病更適用于證實(shí)藥物

療效。臨床試驗(yàn)中建議使用NINCDS-ADRDA或DSM-Ⅳ進(jìn)行診斷。在診

斷阿爾茨海默病之前，需排除其它原因?qū)е碌陌V呆在進(jìn)行排除診斷

時(shí)，要特別注意排除以下的情況：

（1）其它腦器質(zhì)性疾?。貉苄园V呆、帕金森病癡呆、路

易體癡呆、腦外傷性癡呆、硬膜下血腫、交通性腦積

水、腦腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（如腦炎、艾滋病、

梅毒等）等。

（2）重要的軀體疾?。焊涡阅X病、肺性腦病、乏氧性腦病

等。

（3）營(yíng)養(yǎng)代謝疾病以及內(nèi)分泌紊亂：甲狀腺疾病、甲狀旁

腺疾病以及維生素或其它元素缺乏癥等。

（4）中毒性腦病：藥物中毒、酒精中毒、一氧化碳中毒。

（5）精神疾?。阂钟舭Y性假性癡呆。

推薦使用以下檢查方法進(jìn)行排除診斷：

（1）HIS量表和NINDSAIREN（1993）標(biāo)準(zhǔn)以排除血管性癡呆；

（2）近期顱腦影像學(xué)檢查，如CT或MRI以排除主要的器質(zhì)性腦

病；

（3）血液檢查排除感染、內(nèi)分泌和其它系統(tǒng)疾??；

（4）使用抑郁癥量表（如漢密爾頓抑郁量表，HDS）排除抑郁癥。

（5）為排除藥物濫用，詳細(xì)采集病史和必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，重

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點(diǎn)排除鎮(zhèn)靜催眠藥、酒精、鴉片及其它鎮(zhèn)靜劑和違禁藥物。

2．區(qū)分疾病嚴(yán)重程度

建議使用簡(jiǎn)單的篩選測(cè)試對(duì)病人的癡呆嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)定，例如

“簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查”（MMSE），也可以聯(lián)合使用MMSE＋GDS/CDR進(jìn)行

病情嚴(yán)重程度的判斷，以增加其準(zhǔn)確性。使用其它測(cè)試方法進(jìn)行嚴(yán)重

程度的評(píng)定也是允許的，但無(wú)論使用何種方法，都應(yīng)對(duì)所用的方法進(jìn)

行詳細(xì)說(shuō)明，包括方法的驗(yàn)證過(guò)程和具體分度標(biāo)準(zhǔn)等。特別注意，對(duì)

于MMSE等工具，不同教育背景的患者，評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度的分值會(huì)不

一樣，對(duì)此應(yīng)有詳細(xì)說(shuō)明并嚴(yán)格執(zhí)行。

3.選擇受試者

診斷標(biāo)準(zhǔn)明確以后，還要進(jìn)一步制定納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除

標(biāo)準(zhǔn)以及試驗(yàn)終止標(biāo)準(zhǔn)等。納入標(biāo)準(zhǔn)包括診斷標(biāo)準(zhǔn)、年齡、疾病嚴(yán)重

程度等內(nèi)容，病人應(yīng)能夠配合檢查，照料者應(yīng)能參與試驗(yàn)的整個(gè)觀察

期。排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確對(duì)合并疾病、合并用藥、已有治療等的要求。應(yīng)

該詳細(xì)描述試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、輔助檢查、檢查和評(píng)價(jià)的方

法。

為保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，應(yīng)設(shè)臵一定的篩選期、清洗期，消除先

前用藥的影響，對(duì)病人的情況進(jìn)行基線評(píng)價(jià)，注意排除病情不穩(wěn)定，

短期內(nèi)波動(dòng)幅度較大的病人。也可以使用安慰劑進(jìn)行清洗并評(píng)價(jià)病人

的依從性。

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（三）有效性評(píng)價(jià)

阿爾茨海默病治療的主要目標(biāo)是：改善癥狀、控制疾病的進(jìn)展、

進(jìn)行疾病的初級(jí)預(yù)防。當(dāng)前的治療主要是改善癥狀。

對(duì)于改善癥狀的藥物應(yīng)該從以下幾個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：（1）認(rèn)知功

能評(píng)價(jià)；（2）整體評(píng)價(jià)；（3）日常生活能力評(píng)價(jià)；（4）精神行為評(píng)價(jià)。

在評(píng)價(jià)的每一個(gè)方面，都應(yīng)指定一個(gè)測(cè)試工具做為評(píng)價(jià)指標(biāo)。這

些測(cè)試工具應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，有足夠的信度和效度，以利方便可靠地解釋

結(jié)果。

因?yàn)椴∪说陌Y狀表現(xiàn)是多方面的，病人自我表述的能力很差，目

前還沒(méi)有一種單一的測(cè)試能夠涵蓋阿爾茨海默病如此寬泛不同的臨

床表現(xiàn)，親屬或醫(yī)護(hù)人員評(píng)價(jià)又存在著偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。所以，進(jìn)行療效

評(píng)價(jià)時(shí)，一般需要上述多個(gè)方面同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，各方面互為補(bǔ)充，互

相印證。其中，認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)是主要療效指標(biāo)。因而，首先要取得

認(rèn)知功能的改善，這種改善要顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。繼之以其它評(píng)價(jià)進(jìn)

一步證實(shí)治療的效果。其它方面的變化如整體評(píng)價(jià)和日常生活能力評(píng)

價(jià)應(yīng)與認(rèn)知的改善取得一致性結(jié)果。

常用的測(cè)試工具如下：

1.受試者認(rèn)知功能評(píng)價(jià)

認(rèn)知的測(cè)試包括記憶、語(yǔ)言、失認(rèn)、失用和執(zhí)行功能。認(rèn)知領(lǐng)域

比較局限和簡(jiǎn)單的認(rèn)知篩查量表（如MMSE等）不能作為療效評(píng)估的

主要工具。阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表－認(rèn)知部分（ADAS-Cog）是國(guó)際上

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比較公認(rèn)的用于評(píng)價(jià)輕、中度阿爾茨海默病認(rèn)知功能的測(cè)試工具，應(yīng)

用廣泛。嚴(yán)重障礙量表（SIB）適用于重度阿爾茨海默病認(rèn)知功能的

評(píng)價(jià)。

2.整體評(píng)價(jià)

整體評(píng)價(jià)應(yīng)由對(duì)阿爾茨海默病有豐富經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師做出。臨

床整體評(píng)價(jià)可以作為有效性指標(biāo)之一，用于評(píng)價(jià)藥物改善認(rèn)知的效果

與臨床的關(guān)聯(lián)性。

此類量表有臨床總體印象量表（CGI）、基于醫(yī)生訪視的印象變化

量表（CIBIC-plus）等，均可選擇使用。

3.日常生活能力評(píng)價(jià)

日常生活能力量表（ADL）可用于評(píng)價(jià)藥物對(duì)日常生活能力改善

的影響，包括工具性日常生活能力（IADL）和軀體自理量表（PSMS）

兩個(gè)方面，通常由經(jīng)常接觸病人的醫(yī)護(hù)人員和照料者完成，有多種版

本可以選擇使用。注意重度阿爾茨海默病的日常生活能力評(píng)價(jià)應(yīng)該另

選相應(yīng)的評(píng)定量表，如ADCS-ADL-severe。

日常生活能力評(píng)價(jià)受多種因素，如年齡、視、聽(tīng)或運(yùn)動(dòng)功能障礙，

軀體疾病，情緒低落等的影響，因此對(duì)其結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)慎重。

4.精神行為評(píng)價(jià)

癡呆患者常伴有精神行為的異常，這方面的變化也能反映藥物的

療效，建議進(jìn)行精神行為的評(píng)價(jià)。這方面的量表很多，如神經(jīng)精神癥

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狀問(wèn)卷（NPI）、阿爾茨海默病行為病理評(píng)定量表（BEHAVE-AD）等。

（四）安全性評(píng)價(jià)

安全性評(píng)價(jià)與其它藥物的臨床試驗(yàn)基本是一致的：對(duì)所有不良事

件都應(yīng)完整記錄，對(duì)因不良反應(yīng)脫落、嚴(yán)重不良事件、治療期間的死

亡應(yīng)分別進(jìn)行單獨(dú)的分析。對(duì)于任何藥物過(guò)量，都應(yīng)該收集病人的詳

細(xì)臨床資料，包括臨床特點(diǎn)、治療手段、轉(zhuǎn)歸等信息。安全性觀察內(nèi)

容和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的設(shè)臵、檢查的頻度等應(yīng)結(jié)合藥物的特點(diǎn)決定。

同時(shí)此類藥物也有一些特殊點(diǎn)需要在安全性評(píng)價(jià)中加以考慮：

1．阿爾茨海默病藥物多用于老年患者，而老年人各器官生理機(jī)

能下降，對(duì)藥物的耐受性較差，且?；加卸喾N疾病，合并用藥常見(jiàn)。

應(yīng)注意在臨床試驗(yàn)中對(duì)藥物相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和

試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)中有所體現(xiàn)。

2．阿爾茨海默病一般需要長(zhǎng)期用藥，因而此類藥物的安全性觀

察要有足夠的暴露量和暴露時(shí)間。為觀察長(zhǎng)期用藥的安全性，建議在

試驗(yàn)的雙盲期結(jié)束后，繼續(xù)進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的開(kāi)放性試驗(yàn)，一般在半年

以上。

3．病人因有認(rèn)知障礙，部分還有精神行為的異常，常不能準(zhǔn)確

客觀地對(duì)不良事件進(jìn)行描述，因此特別需要臨床研究者和照料者的細(xì)

致觀察，對(duì)不良事件的判斷和解釋也需非常慎重。

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（五）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制

目前阿爾茨海默病的療效主要采用各種神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)和各種量

表進(jìn)行評(píng)價(jià)，病人配合的能力很差，照料者或醫(yī)護(hù)人員的評(píng)價(jià)存在著

偏倚的風(fēng)險(xiǎn)；治療過(guò)程中病人癥狀改善緩慢。這些情況使得阿爾茨海

默病臨床試驗(yàn)困難很大，并可以影響試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)過(guò)程需要進(jìn)行嚴(yán)

格的質(zhì)量控制。這包括幾個(gè)方面：

1.試驗(yàn)要制定科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作程序，并嚴(yán)格執(zhí)行。

2.試驗(yàn)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師來(lái)執(zhí)行，并需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的培訓(xùn)或

取得相應(yīng)資質(zhì)。試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中也要定期對(duì)臨床研究者進(jìn)行一

致性測(cè)評(píng)。培訓(xùn)和測(cè)評(píng)要有記錄，并作為申報(bào)資料的一部分提

交。

3.應(yīng)對(duì)照料者進(jìn)行教育和培訓(xùn)。

4.療效評(píng)價(jià)通常包括幾個(gè)方面，建議不同方面由不同的研究者執(zhí)

行，例如認(rèn)知的評(píng)價(jià)由一個(gè)固定的研究者進(jìn)行，而其它的方面

由其它的研究者執(zhí)行，并且他們應(yīng)該是獨(dú)立的且對(duì)其它結(jié)果處

于盲態(tài)，以此減少偏倚的產(chǎn)生。

三、分期試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（一）Ⅰ期臨床試驗(yàn)：

Ⅰ期臨床試驗(yàn)的目的是對(duì)初步的人體安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)和初步的

臨床藥理學(xué)研究，初步確定藥物的人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為和藥物的安

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全范圍，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)制定方案提供數(shù)據(jù)支持。

進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)前，要首先獲得藥物的非臨床研究信息，例如：

藥物的主要毒性反應(yīng)、主要的毒性靶器官、毒性反應(yīng)出現(xiàn)的劑量以及

是否可逆、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果、藥物毒

性與體內(nèi)暴露量的關(guān)系等。

研究的內(nèi)容包括人體耐受性研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究以及人體藥效

學(xué)研究。試驗(yàn)方法應(yīng)符合Ⅰ期臨床試驗(yàn)的一般要求。其基本原則為以

盡可能少的人群暴露獲得足夠的安全性、藥代、藥效信息的數(shù)據(jù)。樣

本量通常不是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮，但可以采用一些統(tǒng)計(jì)學(xué)的評(píng)價(jià)方法。

1.人體耐受性研究

一般選擇健康成年志愿者為受試者，應(yīng)進(jìn)行單次給藥和多次給藥

的耐受性試驗(yàn)，多次給藥的耐受性試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間為1－2周。試驗(yàn)終

止的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合疾病特點(diǎn)和藥物特點(diǎn)制定，確保受試者的安全。

2.人體藥代動(dòng)力學(xué)研究：

標(biāo)準(zhǔn)的藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)包括藥物的吸收、分布、代謝和消除。

老年人常有多種疾病共同存在，因而合并用藥也就比較多，應(yīng)進(jìn)行比

較完善的藥物相互作用研究以及蛋白結(jié)合率的研究，以指導(dǎo)臨床用

藥。藥物相互作用研究也可以在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間完成。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)要特別關(guān)注受試者的選擇。由于此類藥物基本是用

于老年人群，因而早期的Ⅰ期臨床試驗(yàn)在使用健康成年志愿者之后，

一般要進(jìn)行健康老年志愿者的單次給藥和多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，

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并與健康成年人的結(jié)果進(jìn)行比較，根據(jù)差異的大小，提出老年人的劑

量調(diào)整建議。如有可能，進(jìn)行患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究，這樣可以在早

期就發(fā)現(xiàn)患者與健康老年人的藥代動(dòng)力學(xué)差異以及耐受性的差異，更

便于準(zhǔn)確的進(jìn)行劑量選擇。

3.人體藥效學(xué)研究：

早期人體藥效學(xué)試驗(yàn)不是必須的要求，但在治療癡呆藥物開(kāi)發(fā)的

早期，取得藥效學(xué)結(jié)果可以支持藥物的療效。同時(shí)，如果在受試者中

出現(xiàn)的不良反應(yīng)和藥物的藥理活性（常以替代指標(biāo)表示）相關(guān)，則有

利于在早期對(duì)藥物進(jìn)行利弊評(píng)價(jià)，并選擇最佳劑量。

在Ⅰ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果中，耐受性試驗(yàn)應(yīng)該得出藥物在志愿者的

耐受劑量，主要的不良反應(yīng)。如果在耐受性試驗(yàn)中，受試者出現(xiàn)了非

預(yù)期的不可接受的不良反應(yīng)或者表現(xiàn)出對(duì)重要器官結(jié)構(gòu)與功能的影

響，應(yīng)就藥物研究與開(kāi)發(fā)是否繼續(xù)進(jìn)行認(rèn)真分析和作出判斷。藥代動(dòng)

力學(xué)研究的結(jié)果應(yīng)該對(duì)進(jìn)一步臨床試驗(yàn)提供信息：給藥途徑、劑型、

給藥間隔、給藥劑量－暴露量、線性或非線性特征、存在形式(原形/

代謝物)、排泄途徑、藥物相互作用等。

（二）Ⅱ期臨床試驗(yàn)

Ⅱ期臨床試驗(yàn)的目的是對(duì)療效的初步評(píng)價(jià)，包括探索適應(yīng)癥、適

用人群、給藥途徑和方法、給藥劑量、給藥次數(shù)等；進(jìn)行短期的安全

性評(píng)價(jià)；還可對(duì)潛在的治療終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

13

進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)前應(yīng)就人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)

行充分的分析，并應(yīng)該獲得支持II期臨床試驗(yàn)用藥療程的動(dòng)物長(zhǎng)期

毒性試驗(yàn)結(jié)果。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康亩?，主要還是隨機(jī)對(duì)照

臨床試驗(yàn)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中使用的藥物最大劑量不能超過(guò)Ⅰ期試驗(yàn)中

確定的最大耐受劑量。為了探索最佳劑量，一般設(shè)臵多個(gè)劑量組，并

同時(shí)設(shè)臵安慰劑對(duì)照組，還可以增加一個(gè)已上市藥物作為陽(yáng)性對(duì)照，

以便對(duì)試驗(yàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。試驗(yàn)的周期決定于預(yù)期的起效時(shí)間或者評(píng)

價(jià)的指標(biāo)。一般療程3－6個(gè)月。主要終點(diǎn)一般是認(rèn)知評(píng)價(jià)。

為了消除干擾和偏倚，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)期間應(yīng)避免使用任何可能

影響療效評(píng)估的藥物，例如鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病

藥、抗膽堿能藥等影響認(rèn)知的藥物。如果不能避免，應(yīng)在方案中設(shè)定

一個(gè)可接受的使用水平并在試驗(yàn)期間保持穩(wěn)定。應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)藥

和老年人常用藥物之間的藥物相互作用研究，包括用于控制行為障礙

的精神類藥物。

對(duì)于Ⅱ期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行充分的分析，并獲得以下信息：藥物

是否有療效及療效的強(qiáng)度；作用的劑量范圍；給藥間隔時(shí)間是否合適；

目標(biāo)適應(yīng)癥人群的范圍；出現(xiàn)了哪些重要的預(yù)期和非預(yù)期不良反應(yīng)或

者事件，與藥物的關(guān)系；藥代及藥物相互作用篩查結(jié)果分析等。對(duì)藥

物利益/風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)藥物的進(jìn)一步研究做出決策。

14

（三）Ⅲ期臨床試驗(yàn)

Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的是驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用

和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，并可進(jìn)行藥物的長(zhǎng)期暴露試驗(yàn)。最

終為藥物的上市許可和藥品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容提供證據(jù)。

進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)前，要對(duì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)獲得的信息進(jìn)行充分的

分析，并獲得支持III期臨床試驗(yàn)用藥療程的動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)

果。試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)是隨機(jī)、對(duì)照、盲法的臨床試驗(yàn)。以改善認(rèn)知為主要

終點(diǎn)的短期試驗(yàn)中，可以采用隨機(jī)平行對(duì)照設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)和添加治

療設(shè)計(jì)等。但平行組、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)仍是最常使用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

可以增加一個(gè)陽(yáng)性藥物對(duì)照組對(duì)試驗(yàn)本身進(jìn)行評(píng)價(jià)。以安慰劑為對(duì)照

的試驗(yàn)應(yīng)采用優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。給藥方案根據(jù)前期試驗(yàn)的結(jié)果擬定。

終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)包括認(rèn)知評(píng)價(jià)、整體評(píng)價(jià)、功能評(píng)價(jià)等三個(gè)方面，并盡可

能進(jìn)行受試者精神行為評(píng)價(jià)和照料者負(fù)擔(dān)評(píng)價(jià)。療效結(jié)果應(yīng)該在認(rèn)知

評(píng)價(jià)上獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)果。

證實(shí)短期療效的臨床試驗(yàn)應(yīng)至少進(jìn)行持續(xù)6個(gè)月的雙盲期治療，

建議進(jìn)行1年或更長(zhǎng)時(shí)間的開(kāi)放研究以評(píng)價(jià)持續(xù)療效并觀察長(zhǎng)期用

藥的安全性。開(kāi)放研究可以在初期治療有效病人或要求繼續(xù)治療病人

中進(jìn)行。應(yīng)該階段性地評(píng)價(jià)療效和安全性，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候觀察可能與

撤藥（試驗(yàn)藥物）有關(guān)的不良事件。

Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)在整體上對(duì)藥物的安全有效性進(jìn)行分析。有

效性分析中應(yīng)明確藥物的適用人群、給藥方案等；安全性分析應(yīng)關(guān)注

用藥周期是否足以暴露藥物不良反應(yīng)，各組不良事件發(fā)生的性質(zhì)及頻

15

率比較，不良事件與藥物作用機(jī)制、劑量、給藥時(shí)間的關(guān)系，可以合

并或禁忌使用的藥物等。還要對(duì)試驗(yàn)的質(zhì)量控制進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。最

后對(duì)藥物安全有效性進(jìn)行總體風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估，如果風(fēng)險(xiǎn)/獲益評(píng)估弊

大于利，或者數(shù)據(jù)不充分，應(yīng)考慮終止藥物的上市注冊(cè)申請(qǐng)或者進(jìn)行

進(jìn)一步的試驗(yàn)。如安全有效性結(jié)果可以接受，應(yīng)對(duì)照說(shuō)明書(shū)內(nèi)容提供

每一重要相關(guān)項(xiàng)目的充分依據(jù)。

四、預(yù)防和控制疾病進(jìn)展藥物的臨床試驗(yàn)以上是癥狀治療藥物臨床試驗(yàn)的一般要求，這些要求大部分也適

用于預(yù)防和控制疾病進(jìn)展藥物的臨床試驗(yàn)。但由于試驗(yàn)的目標(biāo)不同，

后兩者的臨床試驗(yàn)還有一些特殊之處，包括入選人群、療程、終點(diǎn)指

標(biāo)等。

（一）輕度認(rèn)知功能損害（MCI）者的臨床試驗(yàn)

MCI是介于正常老齡及癡呆之間的認(rèn)知缺損狀態(tài)。MCI患者是阿爾

茨海默病的高危人群，可以對(duì)這一部分人群進(jìn)行藥物干預(yù)，防止或者

延緩阿爾茨海默病的發(fā)生。這種臨床試驗(yàn)需要較長(zhǎng)療程，有效性評(píng)價(jià)

除了進(jìn)行認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)以外，還要以從入選到診斷阿爾茨海默病的

時(shí)間，或者一定時(shí)間以后診斷癡呆的百分率作為終點(diǎn)指標(biāo)。

16

（二）控制疾病進(jìn)展藥物的臨床試驗(yàn)

能夠改變疾病進(jìn)程的治療應(yīng)可以減緩腦組織形態(tài)學(xué)的變化。但

是，認(rèn)知功能測(cè)試不可能完全反映腦組織的這種變化，因而除了認(rèn)知

功能等臨床評(píng)價(jià)以外，尚應(yīng)以神經(jīng)影像學(xué)檢查作為療效指標(biāo)，如可以

定期進(jìn)行大腦結(jié)構(gòu)或者功能影像學(xué)評(píng)價(jià)，為腦組織結(jié)構(gòu)和功能變化提

供直接證據(jù)。對(duì)于以腦脊液或者血液生物學(xué)標(biāo)記物的檢查進(jìn)行療效判

斷，如aβ1-42、tau蛋白等，目前尚處于探索階段。

五、縮略語(yǔ)

1.AD：Alzheimer'sdisease阿爾茨海默病

2.ADAS-Cog：Alzheimer’sDiseaseAssessment

Scale-CognitiveComponent阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表－認(rèn)

知部分

3.ADCS-ADL-sever：Alzheimer'sDiseaseCooperative

Study-activityofdailyliving-severe,）阿爾茨海默病

協(xié)作學(xué)習(xí)－日常生活能力量表（重度）

4.ADL：ActivityofDailyLivingScales日常生活能力量

表

5.BEHAVE-AD：ratingscaleofthebehavioralpathologyin

Alzheimer’sdisease阿爾茨海默病行為病理評(píng)定量表

6.CDR：ClinicalDementiaRating臨床癡呆評(píng)價(jià)量表

17

7.CGI：ClinicalGlobalImpression臨床總體印象量表

8.CIBIC-plus：Clinician'sInterview-BasedImpressionof

Change基于臨床醫(yī)生訪談的印象變化量表

9.GDS：globaldeterioatingscale總體衰退量表

10.HIS:HarchinskiIschemicscale哈金斯基缺血量表

11.IADL：instrumentalactivitiesofdailylivingscale工

具性日常生活活動(dòng)能力量表

12.MCI：MinimalCognitiveImpairment輕度認(rèn)知功能損

害

13.MMSE：MiniMentalStateExamination簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查

14.NINCDS-ADRDA：NationalInstituteofNeurologicaland

CommunicativeDisordersandStroke;Alzheimer’s

DiseaseandRelatedDisordersAssociation美國(guó)國(guó)立

神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中研究所－阿爾茨海默病及相關(guān)疾

病協(xié)會(huì)

15.NINDSAIREN：NationalInstituteofNeurological

DisordersandStroke，AssociationInternationalepour

laRechercheetl’EnseignementenNeurosciences美

國(guó)國(guó)立神經(jīng)病及卒中研究所－瑞士神經(jīng)科學(xué)國(guó)際研究會(huì)

16.NPI：theNeuropsychiatricInventory神