第十二章多基因遺傳病1許多常見病或多發(fā)畸形的發(fā)病率為0.1%～1%，有家族聚集現(xiàn)象，但系譜分析又不符合一般的常染色體顯性、隱性或性連鎖遺傳方式，即同胞中的患病率遠(yuǎn)低于1/2或1/4，大約只有1％～10％。同時(shí)，發(fā)病還受到環(huán)境因素的重要影響。這些有一定遺傳基礎(chǔ)的復(fù)雜疾病，稱為多基因遺傳病。

2第一節(jié)精神分裂癥3一、精神分裂癥臨床特征精神分裂癥的臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜。多起病于青壯年，具有特征性的思維、情緒和行為互不協(xié)調(diào)、聯(lián)想散漫、情感淡漠、言行怪異、脫離現(xiàn)實(shí)等多方面的障礙，一般無意識及智力障礙，病程多遷延。臨床特征表現(xiàn)在以下幾方面。4精神分裂癥臨床特征表現(xiàn)在以下幾方面（－）聯(lián)想障礙（二）情感淡漠、情感不協(xié)調(diào)（三）意志活動(dòng)減退或缺乏（四）幻覺、妄想和緊張癥癥候群（五）缺乏自知力5二、精神分裂癥發(fā)生的遺傳因素精神分裂癥是一種非經(jīng)典的孟德爾遺傳的多基因遺傳病，其涉及的遺傳因素十分復(fù)雜，近年來經(jīng)過大量的家系研究、雙生子研究、寄養(yǎng)子女研究顯示，遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)病過程中起著非常重要的作用，其遺傳度約為70%～85%。但有一定的環(huán)境因素誘導(dǎo)，如妊娠期間病毒感染、出生時(shí)并發(fā)窒息以及社會(huì)環(huán)境等。隨著人類基因組計(jì)劃的完成及人類疾病組計(jì)劃的進(jìn)展，現(xiàn)已利用某些遺傳標(biāo)記定位和克隆了許多與神經(jīng)-精神-生理活動(dòng)有關(guān)的基因。這些研究成就的取得推動(dòng)了人類從分子水平上探索精神分裂癥發(fā)病的病因的學(xué)熱情。6從20世紀(jì)60年代開始，已報(bào)道的精神分裂癥患者染色體異常類型包括：①脆性染色體畸變，已發(fā)現(xiàn)的脆性位點(diǎn)有8q24和19p13；②相互易位t：（1；7）（p22；q22）；③部分三體：異常片段在5q11～q13、5p14.1以及8號三體；④倒位異常：9p11～9q13、4p15.2～q21；⑤缺失異常22q11.1、5q21～q23.1；⑥非整倍體等。這些染色體畸變只出現(xiàn)在個(gè)別精神分裂癥患者中，因而并非是該病的特異性變異。7近年來，應(yīng)用關(guān)聯(lián)分析方法和全基因組掃描技術(shù)，已發(fā)現(xiàn)眾多基因或位點(diǎn)可能是精神分裂癥的易感基因或候選區(qū)域。DRD3基因5-HTR2A基因HLA基因KCNN3基因8

多巴胺是一種非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對調(diào)節(jié)人體的精神-神經(jīng)活動(dòng)具有重要作用。多巴胺過量一直被為認(rèn)是導(dǎo)致精神分裂癥的主要原因，故多巴胺受體基因亦被認(rèn)為是精神分裂癥的重要候選基因。鑒于臨床上的許多精神分裂癥的治療藥物均為多巴胺D2受體（dopamineD2receptor，DRD2）的阻斷劑，DRD2受體基因也因此成為精神分裂癥易感基因的候選對象。（一）DRD3基因9

神經(jīng)遞質(zhì)中另一種重要成分是5-羥色胺。它是通過受體介導(dǎo)來調(diào)節(jié)人的神經(jīng)活動(dòng)。在人體中5-HTR由多種類型蛋白質(zhì)組成一個(gè)蛋白家族。其中5-HTR2A基因定位于13q14，其基因產(chǎn)物是由471個(gè)氨基酸組成的G蛋白偶聯(lián)受體，特異的分布在帶狀核、嗅結(jié)體、新皮質(zhì)Ⅰ和Ⅴ層、梨狀皮質(zhì)和嗅前體。研究發(fā)現(xiàn)5-HTR2A基因的第102位T→C的限制性片段長度多態(tài)性位點(diǎn)是理想的遺傳標(biāo)記。目前臨床上使用的一些抗精神分裂癥新藥，均是特異性地作用于5-HTR2A而產(chǎn)生藥效的，這些研究提示，故5-HTR2A基因可能與精神分裂癥的病理變化有關(guān)。（二）5-HTR2A基因10位于6p21.3的HLA（人類白細(xì)胞抗原）基因是人類基因組中多態(tài)性最豐富的基因群，直接決定免疫排斥反應(yīng)。某些精神分裂癥亞型患者存在自身免疫現(xiàn)象，從而推測HLA可能參與精神分裂癥的發(fā)病過程。大量研究證明HLA-A1、-A2、-A9、-B5、-CW4、-DR8等與精神分裂癥呈正相關(guān)，HLA-DR4、-DQB1與精神分裂癥呈負(fù)相關(guān)。（三）HLA基因11人腦和小鼠腦中存在編碼一種較小的鈣激活鉀離子通道蛋白的cDNA家族，分別為KCNN1、KCNN2和KCNN3。人KCNN3基因（1q21.3）編碼731個(gè)氨基酸長度的多肽鏈，在基因內(nèi)靠近5′端的區(qū)域含有兩個(gè)CAG三核苷酸重復(fù)序列，第2個(gè)CAG重復(fù)序列的多態(tài)性最常見。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者中較長CAG重復(fù)等位片段的頻率顯著高于正常人，KCNN3基因較長的CAG重復(fù)片段與精神分裂癥之間可能存在中等強(qiáng)度的相關(guān)。（四）KCNN3基因12其余懷疑的精神分裂癥易感基因（候選區(qū)）包括：MTHFR（1p36）、RGS4（1q22）、CHI3L1（1q32）、DISC1（1q42）、ERBB4（2q33）、SYN2（3p25）、PMX2B（4p13）、EPNR（5q33）、DTNBP1（6p23）、NOTCH4（6p21）、TRAR4（6q23）、NRG1（8p22-p11）、GRIN1（9q34）、BDNF（11p13）、FYXD6（11q14-q21）、DAO（12q24）、NOS1（12q24）、G72（13q34）、AKT1（14q32）、CHRNA7（15q14）、SLC6A4（17q11-q12）、GNAL（18p）、C3（19p13）、APOE（19q13）、COMT（22q11）、ZDHHC8（22q11）、PRODH（22q11）、RTN4R（22q11）以及CAG/CTG三核苷酸重復(fù)序列。13第二節(jié)糖尿病14一、糖尿病的臨床特征DM的臨床表現(xiàn)為以慢性血糖升高為特征的碳化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂的綜合征。1999年，WHO咨詢委員會(huì)采納了美國糖尿病協(xié)會(huì)1997年提出的關(guān)于更新DM分型和診斷標(biāo)準(zhǔn)的建設(shè)及報(bào)告內(nèi)容。新的DM分型中廢除DM過去沿用的胰島素依賴性DM（IDDM）和非胰島素依賴性DM（NIDDM）的名稱，并以阿拉伯字1和2取代過去Ⅰ型和Ⅱ型DM中的羅馬字Ⅰ和Ⅱ，取消營養(yǎng)相關(guān)性糖尿?。∕RDM），將其歸為特殊類型中胰腺外分泌疾病所致的DM。

151型DM屬于自身免疫性疾病。這類患者由于胰島β細(xì)胞膜上HLA-Ⅱ類基因異常表達(dá)，使得β細(xì)胞成為抗原遞呈細(xì)胞，在環(huán)境因素（病毒感染等）作用下，免疫反應(yīng)被激活，產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致胰島細(xì)胞炎癥，演變而成為DM。2型DM的發(fā)病多為植物神經(jīng)類型，表現(xiàn)為副交感神經(jīng)張力增加，交感神經(jīng)張力減弱導(dǎo)致低血糖傾向及多吃、肥胖。2型DM患者隨年齡增長，出現(xiàn)胰島β細(xì)胞數(shù)目減少，胰島素分泌缺陷或終末器宮對胰島素產(chǎn)生抗性，導(dǎo)致糖尿病。老化過程中胰島素原合成減少16%～39%。2型DM的發(fā)病率占DM的90%～95%。16特征1型DM2型DM發(fā)病年齡

胰島素分泌

胰島素抵抗

自身免疫

肥胖

單卵雙生一致性

同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)通常小于40歲

無

無

有

不常見

0.35～0.50

1%～6%通常大于40歲

部分有

有

無

常見

0.90

10%~15%1型DM和2型DM主要特征比較17二、糖尿病發(fā)生的遺傳因素95%以上的DM呈多基因遺傳，環(huán)境因素對發(fā)病的影響很大，但卻出現(xiàn)很強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性。在臨床上，1型DM和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遺傳學(xué)有很大差異。18（一）1型DM1型DM的遺傳因素尚不清楚。流行病學(xué)調(diào)查顯示，1型DM的發(fā)病率具有種族或民族和地區(qū)的差異，在丹麥、芬蘭和瑞典等北歐國家發(fā)病率較高，而在我國、日本和韓國等亞洲國家則較為少見。這種差異可解釋為不同遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。在同卵雙生中，1型DM的發(fā)病一致率為30%～50%，提示本病為多基因遺傳病。目前，確定1型DM易感基因的方法主要有兩種，一是通過比較患者與健康對照人群某一特定的基因（等位基因）頻率即關(guān)聯(lián)研究以篩查候選基因，二是通過全基因組掃描技術(shù)確定相關(guān)的易感性基因位點(diǎn)。19考慮到1型DM的自身免疫起因，最初的遺傳學(xué)研究主要集中于1型DM與HLA基因的關(guān)聯(lián)分析。多年來的研究資料顯示，HLA是1型DM最重要的易感基因，并且主要為HLA-D區(qū)的HLA-DQ、-DR基因。HLA的易感性作用并非由單個(gè)基因所決定，而是多個(gè)HLA單基因組合成的單體型（haplotype）所產(chǎn)生的綜合效應(yīng)。1型DM可能的HLA易感單體型為：HLA-DQA1*0301-DQB1*0302、HLA-DQA1*0501-DQB1*0201，可能的保護(hù)單體型為：MICA5.1等位基因結(jié)合HLA-DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201和/或HLA-DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302。20（二）2型DM2型DM是糖尿病的最主要類型。與1型DM不同，2型DM多在血糖常規(guī)普查中或有輕度高血糖癥狀如多尿時(shí)被發(fā)現(xiàn)。目前，國內(nèi)外已花費(fèi)了大量精力，研究過近250多種候選基因，但只發(fā)現(xiàn)少數(shù)幾個(gè)基因在特殊的DM類型中呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性。因此，尋找2型DM易感基因的研究更復(fù)雜、更艱難、更具有挑戰(zhàn)性。例如，2007年4月，Collins等領(lǐng)導(dǎo)的協(xié)作研究小組對1161例芬蘭2型DM患者和1174例匹配的正常健康對照進(jìn)行了超過315000個(gè)SNP位點(diǎn)、超過2000000個(gè)常染色體SNP位點(diǎn)基因分型的全基因組掃描，并將實(shí)驗(yàn)結(jié)果與另外2個(gè)研究小組對1215例芬蘭2型DM患者和1258例匹配的正常健康對照的80個(gè)SNP分析結(jié)果相結(jié)合，進(jìn)行綜合統(tǒng)計(jì)分析。21研究顯示，染色體11p12基因間區(qū)域，IGF2BP2（胰島素樣生長因子-2結(jié)合蛋白-2）、CDKAL1（CDK5調(diào)控亞基相關(guān)蛋白-1類似物-1）和CDKN2A/CDKN2B（依賴周期蛋白的激酶抑制劑2A/2B）基因突變型，以及過去研究所發(fā)現(xiàn)的TCF7L2（轉(zhuǎn)錄因子-7-類似物-2）、SLC30A8（溶質(zhì)載體蛋白家族30-成員8）、HHEX（造血細(xì)胞表達(dá)同源框）、FTO（小鼠FASTO同源蛋白）、PPARG（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）和KCNJ11（鉀通道內(nèi)校正物亞家族J-成員11）基因突變型，均能增高2型DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此項(xiàng)大規(guī)模實(shí)驗(yàn)研究表明，至少有10個(gè)2型DM易感基因可以被確定。22截止2007年2月19日，懷疑的2型DM染色體易感基因位點(diǎn)區(qū)域包括：20q12-q13.1、20q12-q13.1、19q13.1-q13.2、19p13.2、17q25、17cen-q21.3、13q34、13q12.1、12q24.2、11p12-p11.2、11p15.1、11p15.1、10q25.3、7p15-p13、6q22-q23、6p12、5q34-q35.2、2q36、2q32和2q24.1等。23基因座位染色體

定位區(qū)域被選作的

遺傳標(biāo)記最高lod值相對風(fēng)險(xiǎn)易感性（%）IDDM16p21.3HLA-DQB7.33.142IDDM211P15.5INSVNTR2.11.310IDDM315q26D15S107？??IDDM4IDDM511q13FGF33.41.3?IDDM6IDDM76q24q27ESR2.0??IDDM818q21D18S64--_IDDM92q31D2S152---IDDM106q27D6S264---IDDM113q21-q25D3S1576---IDDM1210q11.2-q11.2D10S193---IDDM1214q24.3D14S48---IDDM142q33D2S1391---IDDM132q34D2S301---IDDM14未定未定---IDDM146q21D6S238---經(jīng)患病同胞對分析1型DM易感基因24第三節(jié)哮喘25支氣管哮喘（bronchialasthma）或哮喘是一種以氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和可逆性氣道阻塞為三大特征的肺臟病。哮喘常呈慢性狀態(tài)，病因復(fù)雜，對機(jī)體的影響很大程度上取決于對本病的控制，即通過消除誘發(fā)因素和有效使用藥物治療達(dá)到控制本病的目的。哮喘的發(fā)病率和死亡率在許多國家呈不斷上升的趨勢，提示環(huán)境因素在本病的發(fā)生中可能發(fā)揮更重要的作用。全球患病率約為1%～4%。我國華南地區(qū)為0.69%，北京地區(qū)為5.29%。以兒童多見，男性發(fā)病率略多于女性，農(nóng)村多于城市，有季節(jié)和時(shí)間性發(fā)病特點(diǎn)，如冬季或夜間常發(fā)作。26一、哮喘的臨床特征

哮喘是以過敏原或非過敏原因素引起的支氣管反應(yīng)性增高的疾病，通過神經(jīng)體液導(dǎo)致氣道可逆性的痙攣、狹窄。臨床上表現(xiàn)為發(fā)作時(shí)帶有哮鳴音的呼氣性呼吸困難，可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，可自行或治療后緩解，嚴(yán)重時(shí)持續(xù)數(shù)日或數(shù)周，反復(fù)發(fā)作；長期反復(fù)發(fā)作哮喘將并發(fā)慢性支氣管炎或肺氣腫。哮喘可大致分為外源性和內(nèi)源性兩類，但又可根據(jù)病因、產(chǎn)生機(jī)制和防治不同，分為吸入型（外源性）、感染型（內(nèi)源性）、運(yùn)動(dòng)型、藥物型和混合型，以前兩型多見。外源性哮喘常于幼年發(fā)病，具有明顯的對過敏原多態(tài)反應(yīng)史。內(nèi)源性哮喘常于成年發(fā)病，支氣管迷走神經(jīng)反應(yīng)性增高，傾向于常年發(fā)作，且較為嚴(yán)重。外源性和內(nèi)源性哮喘在發(fā)病過程中可互相影響而混合存在。27各型哮喘共同的支氣管病理改變主要是支氣管平滑肌痙攣、粘膜水腫及炎細(xì)胞浸潤，管壁腺體過度分泌入管腔形成粘液栓，從而引起支氣管阻塞。目前對其產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚。一般認(rèn)為外源性哮喘的產(chǎn)生與免疫反應(yīng)異常有關(guān)，而內(nèi)源性哮喘多為植物神經(jīng)功能紊亂所致。28二、哮喘發(fā)生的遺傳因素哮喘的遺傳學(xué)證據(jù)主要來自兩點(diǎn)：一是哮喘的發(fā)生具有家族聚集性特點(diǎn)，即陽性哮喘家族史是本病發(fā)生的一個(gè)高危因素；二是同卵雙生的發(fā)病一致率高于二卵雙生。哮喘的發(fā)生、發(fā)展由宿主遺傳易感性和環(huán)境暴露相互作用所決定。全基因組掃描、候選基因技術(shù)和連鎖分析等研究表明，多個(gè)染色體區(qū)與哮喘相關(guān)，主要集中于13q14.1、11q12.3-q13.1、10q11.2、6p21.2-p12、6p21.3、6p21.3、5q32-q34、5q31.1-q33.1、5q31-q34、5q31、4q13-q21和2q22等區(qū)域。29

對哮喘的研究表明，過敏性哮喘與特應(yīng)性體質(zhì)有密切關(guān)系。特應(yīng)性體質(zhì)者的IgE高親和力受體基因（FcεR1-B）經(jīng)與遺傳標(biāo)志D11S917連鎖分析，定位于11q13；對一過敏性哮喘的大家系用遺傳標(biāo)志D11S533作連鎖分析，Lod記分>1，其易感主基因可能定位于11q13-q13.4。位于14q11.12的T細(xì)胞受體λ鏈基因（TCQ2）區(qū)中有調(diào)節(jié)IgE反應(yīng)的基因，也可能與哮喘有關(guān)；另外，氣道高反應(yīng)性是哮喘的一個(gè)標(biāo)志，并是較強(qiáng)的危險(xiǎn)因素。β2-腎上腺素受體ADRB2基因第16位和27位核苷酸發(fā)生突變，與哮喘的一些臨床特征有關(guān)，包括在氣道高反應(yīng)性。在我國福建省詔安縣漁民的近親婚配群體中，過敏性哮喘的發(fā)病率高達(dá)5.6%，這是一個(gè)很好的遺傳學(xué)研究背景，進(jìn)一步