2015感染性疾病重要新聞大盤(pán)點(diǎn)：細(xì)菌耐藥愈加白熱化CAP病因或被改寫(xiě)埃博拉疫情新病名系統(tǒng)性勞累不耐受疾病抗菌藥物耐藥擔(dān)憂(yōu)白熱化基孔肯雅熱嚴(yán)重多關(guān)節(jié)痛FDA獲批首款含佐劑流感疫苗FluadHPV疫苗與諸多慢性疾病相關(guān)抗感染新藥價(jià)格增加HIV最佳時(shí)機(jī)立即治療氟喹諾酮不良反應(yīng)黑框警告InfectiousDiseaseNewsin2015:HowMuchDoYouRemember?MedscapeMedicalNewsDecember22,2015第一頁(yè)，共76頁(yè)。1革蘭陽(yáng)性耐藥菌全球發(fā)展趨勢(shì)2革蘭陽(yáng)性耐藥菌各部位感染新進(jìn)展3耐藥機(jī)制與治療思路的新啟示4是否要區(qū)分HA-MRSA與CA-MRSA5MRSA定植與去定植，重癥患者之我見(jiàn)目錄ONTENTSC第二頁(yè)，共76頁(yè)。第一部分WHO/我國(guó)大數(shù)據(jù)全球重癥會(huì)議關(guān)注感染ZAAPS看致病菌發(fā)展變遷GlobalreviewG+耐藥菌全球回顧MRSA50年VRE流行與綜合管理JOHNSHOPKINS指南2015-2016第三頁(yè)，共76頁(yè)。回顧2015年重癥會(huì)議，細(xì)菌感染是不可逾越的話(huà)題DosingTrickyICUpatients,Antibiotic

Dosing/DosinginObesityIndependentriskfactorsforlong-termmortalityinpatientswithsevereinfectionSepsis3.0…………第四頁(yè)，共76頁(yè)。MRSA發(fā)展50年，存在持續(xù)爭(zhēng)議和不確定性2014-2015年2006-2012年1996-2008年1960-1990s1959年1960年甲氧西林上市英國(guó)研究出現(xiàn)首例MRSA日本發(fā)現(xiàn)首例VISAHA-MRSA感染穩(wěn)定CA-MRSA感染增加歐洲/澳大利亞/美國(guó)院內(nèi)頻繁爆發(fā)明確mecA基因USA300全基因組測(cè)序MRSA感染被定義為全球主要健康問(wèn)題MRSA新藥teixobactinChicago大學(xué)研究USA300流調(diào)和體內(nèi)外活性CDC監(jiān)控MRSA相關(guān)全身感染barryCookson.Vol378October8,2011第五頁(yè)，共76頁(yè)。MRSA檢出率占金葡菌的44%，MRSA檢出≥50%地區(qū)占到WHO總數(shù)的5/62014WHO報(bào)告中MRSA耐藥形式嚴(yán)峻第六頁(yè)，共76頁(yè)。CDC數(shù)據(jù)顯示MRSA分布廣泛，老年人中尤為嚴(yán)重CDC應(yīng)用EIP和NHSN雙重系統(tǒng)對(duì)MRSA進(jìn)行數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)。(歲)HO:醫(yī)院獲得性。CA:社區(qū)獲得性。HACO：護(hù)理相關(guān)社區(qū)獲得性。第七頁(yè)，共76頁(yè)。

2015年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告--甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌檢出率2015/12/218甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）全國(guó)檢出率為35.8%，各省MRSA

檢出率為20.3%~47.0%，其中上海市最高，為47.0%，山西省最低，為20.3%（圖1）。第八頁(yè)，共76頁(yè)。MRSA和MRCNS的檢出率(CHINET2005-2015)第九頁(yè)，共76頁(yè)。山東省2010～2015金黃色葡萄球菌耐藥率第十頁(yè)，共76頁(yè)。另外，VRE同樣是全球播散的重要陽(yáng)性耐藥致病菌VRE是全球院內(nèi)感染的常見(jiàn)致病菌之一，定植、環(huán)境中持續(xù)存在，基因變異導(dǎo)致臨床難以控制。臨床主要是菌血癥，盆腔感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等較為常見(jiàn)，中樞神經(jīng)感染較為少見(jiàn)。11.9%12.9%4%6%11.9%Worldwide10.3%O'DriscollT,CrankCW.InfectDrugResist.2015Jul24;8:217-30.第十一頁(yè)，共76頁(yè)。全球數(shù)據(jù)顯示，耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)檢出情況不容忽視腸球菌中VRE所占比例(%)斯沃全球抗菌藥物耐藥性監(jiān)測(cè)(ZAAPS)項(xiàng)目中，2004年至2009年間，全球VRE檢出率呈逐年上升趨勢(shì)。JonesRNetal.JAntimicrobChemother.2006Feb;57(2):279-87.(2004)RossJEetal.IntJAntimicrobAgents.2007Mar;29(3):295-301.(2005)JonesRNetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2007Oct;59(2):199-209.(2006)BiedenbachDJetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Dec;68(4):459-67.(2007-2009).FlammRKetal.JChemother.2012Dec;24(6):328-37.(2010)FlammRKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2013Jun;76(2):206-13.(2011)第十二頁(yè)，共76頁(yè)。2015年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告--糞腸球菌萬(wàn)古霉素耐藥率2015/12/2113

糞腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥率極低，全國(guó)為0.8%，各省糞腸球菌萬(wàn)古霉素耐藥率為0%~2.4%，均處于很低水平，其中甘肅省最高，為2.4%，青海省最低，為0%（圖3）第十三頁(yè)，共76頁(yè)。

2015年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告--屎腸球菌萬(wàn)古霉素耐藥菌2015/12/2114

屎腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥率處于較低水平，全國(guó)為2.9%，各省屎腸球菌萬(wàn)古霉素耐藥率為0%~11.2%，其中北京市最高，為11.2%，青海省最低，為0%（圖4）。第十四頁(yè)，共76頁(yè)。2015CHINET糞腸球菌和屎腸球菌對(duì)抗菌藥的耐藥率（%）102株VRE中，糞腸球菌7株、屎腸球菌95株第十五頁(yè)，共76頁(yè)。2015山東省糞腸球菌和屎腸球菌對(duì)抗菌藥的耐藥率（%）2015年屎腸球菌耐藥率2015年糞腸球菌耐藥率第十六頁(yè)，共76頁(yè)。2015-2016JOHNSHOPKINS指南為臨床提供信心

抗擊MRSA和VRE正當(dāng)時(shí)第十七頁(yè)，共76頁(yè)。第二部分MRSANPMRSA和VRE菌血癥MRSASSTIAdvances革蘭陽(yáng)性耐藥菌疾病新進(jìn)展MRSA

NP繼發(fā)菌血癥快速檢測(cè)發(fā)現(xiàn)多部位感染G+耐藥菌的診療第十八頁(yè)，共76頁(yè)。MRSA在肺炎、血流感染等各類(lèi)疾病均占較高比例2015年6月，我國(guó)學(xué)者發(fā)布CARES*最新監(jiān)測(cè)結(jié)果，總體上，金葡菌感染中MRSA占46.9%*CARES：中國(guó)醫(yī)院內(nèi)感染的抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)計(jì)劃，由北京大學(xué)人民醫(yī)院負(fù)責(zé)，全國(guó)13家醫(yī)院共同參與的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目。主要關(guān)注血流感染，院內(nèi)肺炎和腹腔感染。王輝等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2015;95(22):1739-1746.腹腔感染院內(nèi)肺炎血流感染第十九頁(yè)，共76頁(yè)。MRSA是各類(lèi)型肺炎的主要致病菌在亞洲各國(guó)肺炎患者中，MRSA檢出率高1不同類(lèi)型肺炎MRSA檢出率高2由10個(gè)亞洲國(guó)家臨床醫(yī)生組成專(zhuān)家組，分別對(duì)各自國(guó)家的HAP及VAP的流行病學(xué)、病原學(xué)及診斷的數(shù)據(jù)及已發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)行分析、匯總(中國(guó)、香港、印度、馬來(lái)西亞、巴基斯坦、菲律賓、新加坡、韓國(guó)、臺(tái)灣及泰國(guó))檢出率(%)檢出率(%)一項(xiàng)自美國(guó)59家醫(yī)院4,543例細(xì)菌結(jié)果陽(yáng)性肺炎患者M(jìn)RSA檢出率,邏輯回歸分析結(jié)果顯示：金葡菌是唯一作為獨(dú)立因素與死亡率相關(guān)的致病菌1.RajeshCharmla.AmJInfectControl.2008;36:s93-1002.LunaCM.etal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases.2010;23:178–184.第二十頁(yè)，共76頁(yè)。MRSA是重癥肺炎患者致病菌構(gòu)成的前五位MeyerE,SchwabF,GastmeierP.EurJMedRes.2010Nov30;15(12):514-24.第二十一頁(yè)，共76頁(yè)。最新分子學(xué)研究顯示，MRSA微生物學(xué)特征差異不影響預(yù)后回顧性隊(duì)列研究，按照MRSA菌株微生物學(xué)特征（PFGE類(lèi)型，SCCmec基因型，PVL，ACME和TSST-1）進(jìn)行分組，觀(guān)察其對(duì)LOS和死亡率是否存在差異，組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。McDanelJSetal.AntimicrobResistInfectControl.2015Dec14;4:51.第二十二頁(yè)，共76頁(yè)。每7例MRSA肺炎患者中，就有1例合并菌血癥2008-2013年單中心回顧性隊(duì)列研究，入組成年MRSA肺炎住院患者，對(duì)合并菌血癥和未發(fā)生菌血癥的患者進(jìn)行研究比較：MRSA肺炎繼發(fā)菌血癥12%患者既往180天內(nèi)有過(guò)住院史患有慢性肝臟疾病肺炎發(fā)病入院時(shí)APACHE∥評(píng)分高肌酐清除率低（CrCl48）患者存在相關(guān)因素，易合并菌血癥，一旦出現(xiàn)菌血癥患者住院時(shí)間（LOS）增加1-2周左右。MRSA肺炎繼發(fā)菌血癥患者的一般特征ShorrAFetal.CritCare.2015Sep3;19:312.第二十三頁(yè)，共76頁(yè)。菌血癥持續(xù)3-4天，應(yīng)關(guān)注患者炎癥因子水平患者例數(shù)患者例數(shù)IL-1?與細(xì)菌清除速度相關(guān)，IL-1?迅速升高細(xì)菌在4天內(nèi)清除持續(xù)菌血癥患者IL-1?水平正常IL-10迅速升高，患者死亡率為23%IL-10正常，患者死亡率為0KullarRetal.ClinInfectDis.2014Nov15;59(10):1455-61.第二十四頁(yè)，共76頁(yè)。運(yùn)用PCR/ESI-MS診斷技術(shù)，快速識(shí)別不同部位MRSA感染VincentJLetal.CritCareMed.2015Nov;43(11):2283-91.PCR/ESI-MS診斷技術(shù)較常規(guī)培養(yǎng)敏感性高出3倍，6小時(shí)出結(jié)果，可及時(shí)指導(dǎo)處方?jīng)Q策。第二十五頁(yè)，共76頁(yè)。存在MRSA感染危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性抗MRSA治療專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為由于微生物學(xué)診斷需至少48-72小時(shí)，故當(dāng)存在：既往MRSA感染/定植史應(yīng)用廣譜抗G-桿菌治療無(wú)效MRSA流行的醫(yī)療區(qū)域革蘭染色見(jiàn)G+球菌聚集等高危因素時(shí)，及時(shí)開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗MRSA治療。CaoB,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.第二十六頁(yè)，共76頁(yè)。第三部分細(xì)菌耐藥三重防線(xiàn)抗生素應(yīng)用與MRSADefense耐藥機(jī)制與治療思路的新啟示機(jī)體免疫與微生物感染被膜療法第二十七頁(yè)，共76頁(yè)。Vd表觀(guān)分布容積表觀(guān)分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）是指當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值稱(chēng)為表觀(guān)分布容積。Vd可用L/kg體重表示。Vd是一個(gè)假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。但從Vd可以反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。Vd≈5L表示藥物大部分分布于血漿Vd≈10~20L表示藥物分布于細(xì)胞外液Vd≈40L表示藥物分布于全身體液Vd>100L表示藥物集中分布至某個(gè)組織器官或大范圍組織內(nèi)第二十八頁(yè)，共76頁(yè)。常見(jiàn)抗生素PKPD評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)間依賴(lài)型濃度依賴(lài)型濃度依賴(lài)型長(zhǎng)抗生素后效應(yīng)適合的PD參數(shù)T>MICCmax/MICAUC/MIC抗生素舉例β內(nèi)酰胺類(lèi)紅霉素類(lèi)利奈唑胺氟奎諾酮類(lèi)達(dá)托霉素氨基糖苷類(lèi)氟奎諾酮類(lèi)氨基糖苷類(lèi)糖肽類(lèi)替加環(huán)素利奈唑胺殺菌目標(biāo)>40%T>MIC碳?xì)涿赶╊?lèi)>50%T>MIC青霉素類(lèi)Cmax>8-10MIC峰濃度高于8至10倍的MIC每種抗生素均有不同的評(píng)價(jià)指標(biāo)CurrOpinCritCare2015,21:412–420第二十九頁(yè)，共76頁(yè)。重癥患者PKPD變化普通患者的PK重癥患者PK的變化抗生素舉例親水性抗生素低Vd（表觀(guān)分布容積）低細(xì)胞間穿透性主要通過(guò)腎臟清除Vd增加CI增加或者減少取決于腎臟功能間隙穿透下降β內(nèi)酰胺類(lèi)氨基糖苷類(lèi)糖肽類(lèi)親脂性抗生素高Vd（表觀(guān)分布容積）高細(xì)胞間穿透性主要通過(guò)肝臟清除Vd變化范圍較小CI清除率取決于肝臟功能間隙穿透力變化范圍較小氟奎諾酮類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)替加環(huán)素CurrOpinCritCare2015,21:412–420第三十頁(yè)，共76頁(yè)。重癥患者PKPD如何變化嚴(yán)格的液體復(fù)蘇SIRSVd增加水溶性藥物被稀釋?zhuān)琍K顯著改變脂溶性藥物影響很小。因?yàn)楦嗟募?xì)胞間隙和脂類(lèi)穿透性。CurrOpinCritCare2015,21:412–420第三十一頁(yè)，共76頁(yè)。重癥患者PKPD如何變化低蛋白血癥高蛋白結(jié)合率藥物，如替考&達(dá)托霉素血漿游離藥物增加Vd增加CurrOpinCritCare2015,21:412–420第三十二頁(yè)，共76頁(yè)。重癥患者器官功能狀態(tài)對(duì)PKPD的影響腎臟和/或肝臟等終末器官衰竭通常會(huì)導(dǎo)致清除下降。腎臟損傷顯著影響水溶性的通過(guò)腎臟排泄的藥物。一項(xiàng)多中心研究顯示：未發(fā)生過(guò)腎臟受損的重癥患者中65%發(fā)生了腎臟清除增強(qiáng)。CurrOpinCritCare2015,21:412–420第三十三頁(yè)，共76頁(yè)。ECMO對(duì)PKPD的影響分子量小，脂溶性藥物更合適低蛋白結(jié)合率藥物藥物損失小經(jīng)過(guò)ECMO循環(huán)，利奈唑胺剩余91%CritCare.2015Apr14;19:164.doi第三十四頁(yè)，共76頁(yè)。復(fù)合劑量與維持劑量是相互獨(dú)立的重癥患者復(fù)合劑量和維持劑量復(fù)合劑量親水性抗生素Vd小（膿毒癥時(shí)Vd上升）要求大復(fù)合劑量脂溶性抗生素Vd大（膿毒癥時(shí)Vd不變）復(fù)合劑量與傳統(tǒng)劑量一樣維持劑量腎臟清除增強(qiáng)加大劑量腎功能正常無(wú)需調(diào)整劑量AKI減少劑量通常要求按照公斤體重給藥CurrOpinCritCare2015,21:412–420第三十五頁(yè)，共76頁(yè)。KerrySE,etal.EurJMedRes2010;15:533常用MRSA抗菌藥物PK比較第三十六頁(yè)，共76頁(yè)。利奈唑胺分子量為337.35，常見(jiàn)抗MRSA藥物中分子量最小第三十七頁(yè)，共76頁(yè)。5-（s）-對(duì)應(yīng)體對(duì)活性很重要C-5乙酰氨基甲基增強(qiáng)活性苯環(huán)三號(hào)位用氟替換消除了骨髓毒性，減輕了副反應(yīng)增強(qiáng)了活性。三號(hào)位點(diǎn)特別關(guān)鍵，替代物越大，活性越低。嗎啉基團(tuán)改善了水溶性增強(qiáng)了藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)利奈唑胺既有親水基團(tuán)又有親脂性，為中等脂溶性抗生素，全身分布廣泛第三十八頁(yè)，共76頁(yè)。對(duì)“細(xì)菌感染及其相關(guān)機(jī)體免疫”的關(guān)注持續(xù)升溫細(xì)菌與機(jī)體相互免疫作用免疫防御細(xì)菌感染認(rèn)識(shí)微生物與免疫機(jī)體菌群與免疫防御細(xì)菌抵抗藥物三防線(xiàn)被膜感染治療從機(jī)體免疫層面，深入認(rèn)識(shí)細(xì)菌對(duì)人體免疫影響，人體自身免疫以及細(xì)菌抵抗藥物的免疫機(jī)制。免疫與耐藥機(jī)制第三十九頁(yè)，共76頁(yè)。細(xì)菌對(duì)藥物同樣存在“三道防線(xiàn)”GangZhouetal.IntJMolSci.2015Sep;16(9):21711–21733.第四十頁(yè)，共76頁(yè)。細(xì)菌的“三道防線(xiàn)”存在多種耐藥機(jī)制GangZhouetal.IntJMolSci.2015Sep;16(9):21711–21733.第四十一頁(yè)，共76頁(yè)。以金葡菌為例，表面形成帶正電的流動(dòng)性膜逃避抗菌肽追捕Figure1.Abbreviations:hBD-1,humanbeta-defensin-1;hNP-1,humanneutrophilpeptide-1;mprF,multiplepeptideresistancefactor;tPMP,thrombin-inducedplateletmicrobicidalprotein.KullarRetal.ClinInfectDis.2014Nov15;59(10):1455-61.金葡菌躲避抗菌肽的防御作用金葡菌對(duì)達(dá)托霉素和萬(wàn)古霉素耐藥均與這種機(jī)制有關(guān)第四十二頁(yè)，共76頁(yè)。被膜療法，或可成為一種新型治療方式DivyaPrakashGnanadhasetal.SciRep.2015;5:17440.Publishedonline2015December10.動(dòng)物研究，小鼠縫合部位皮膚金葡菌感染的治療**P<0.005，P<0.001第四十三頁(yè)，共76頁(yè)。發(fā)現(xiàn)肺部防御細(xì)菌感染的新機(jī)制：發(fā)表于AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCare

Medicine雜志的一項(xiàng)研究指出，呼吸道局部暴露于內(nèi)毒素（細(xì)菌化合物）后，促使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量白介素-26，后者加速募集和動(dòng)員中性粒細(xì)胞。重癥感染領(lǐng)域?qū)W者，發(fā)現(xiàn)肺部防御細(xì)菌感染的新機(jī)制CheKF,etal.AmJRespirCritCareMed.

2014Nov1;190(9):1022-A31.第四十四頁(yè)，共76頁(yè)。利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液中具有較高的濃度在12h給藥期間，利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液中濃度始終高于對(duì)金葡菌MIC90一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開(kāi)放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h,給藥5次后測(cè)定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度。ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.平均濃度(μg/mL)4μg/mL采樣時(shí)間（小時(shí)）第四十五頁(yè)，共76頁(yè)。利奈唑胺有效抑制粒細(xì)胞介導(dǎo)炎癥，保護(hù)肺功能在小鼠MRSA肺炎模型中，研究萬(wàn)古霉素和斯沃?治療，對(duì)肺組織炎癥因子釋放的抑制作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)斯沃?（12mg/kg）治療顯著減少肺部炎癥因子釋放。MRSA感染2小時(shí)后肺部IL-6濃度（pg/mL）MRSA(-)對(duì)照MRSA(+)斯沃?萬(wàn)古霉素P<0.05P=NS利奈唑胺抑制IL-6釋放MRSA感染6小時(shí)后肺部TNF-α濃度（pg/mL）MRSA(-)對(duì)照MRSA(+)斯沃?萬(wàn)古霉素P<0.05P=NS利奈唑胺抑制TNF-α釋放YoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(4):1744-1748.第四十六頁(yè)，共76頁(yè)。利奈唑胺有效抑制MRSA肺炎細(xì)菌毒素的釋放BernardoKetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:546-55DiepBA,etal.JInfectDis.2013Jul;208(1)75-82.*P

＜0.05**P

＜0.01Hla：人類(lèi)白細(xì)胞抗原本研究使用兔子MRSA肺炎模型，分別給予利奈唑胺（50mg/kg一日三次）和萬(wàn)古霉素（30mg/kg一日兩次），1.5小時(shí)后，取兔肺組織勻漿，用ELISA檢測(cè)MRSA外毒素PVL和Hla水平，研究顯示，利奈唑胺組PVL和Hla水平較未治療組顯著下降，PVL水平顯著低于萬(wàn)古霉素組2。金葡菌釋放的致病因子是引起感染癥狀重要因素1，因此治療金葡菌感染：依靠抗菌藥物的殺菌或抑菌作用，減少金葡菌致病因子的釋放。研究顯示，利奈唑胺治療組PVL水平顯著低于萬(wàn)古霉素組、死亡率更低（感染后1.5h給予利奈唑胺，宿主死亡率為25%VS萬(wàn)古霉素組宿主死亡率為83%-100%）第四十七頁(yè)，共76頁(yè)。結(jié)果顯示：利奈唑胺和萬(wàn)古霉素在治療48小時(shí)后有顯著的抗菌活性。IL1β水平，一個(gè)主要的前炎性細(xì)胞因子，和MIP‐2(一個(gè)中性粒細(xì)胞趨化因子)在使用這兩種抗菌藥物均有下降。只有利奈唑胺能顯著降低TNF-α的產(chǎn)生。髓過(guò)氧化物酶活性和Ly6G免疫組織化學(xué)顯示了使用利奈唑胺治療減少了肺組織中中性粒細(xì)胞導(dǎo)致的炎癥。無(wú)治療組和萬(wàn)古霉素組內(nèi)皮通透性隨著時(shí)間而增高，而在治療48小時(shí)后，利奈唑胺組減少了內(nèi)皮通透。2014年利奈唑胺最新研究關(guān)注其對(duì)炎癥因子的影響作用研究方法：使用MRSA肺炎小鼠模型，通過(guò)檢測(cè)定量的細(xì)菌學(xué)，肺內(nèi)促炎細(xì)胞因子的濃度，髓過(guò)氧化物酶活性，Ly6G免疫組織化學(xué)，及內(nèi)皮通透性等方面比較使用萬(wàn)古霉素和利奈唑胺在療效及免疫調(diào)節(jié)方面的區(qū)別。JacquelineC,etal.JInfectDis.2014Apr10.研究背景：對(duì)于MRSA肺炎，利奈唑胺是除糖肽類(lèi)又一可選藥物，臨床研究顯示，噁唑烷酮類(lèi)藥物在生存方面具有潛在優(yōu)勢(shì)，而糖肽類(lèi)在一線(xiàn)治療中面臨諸多問(wèn)題。第四十八頁(yè)，共76頁(yè)。結(jié)果1：利奈唑胺和萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的抗菌活性類(lèi)似◆對(duì)照組●利奈唑胺1倍MIC*組

○利奈唑胺32倍MIC*組■萬(wàn)古霉素1倍MIC#組

□萬(wàn)古霉素32倍MIC#組使用MRSA肺炎小鼠模型，造模成功后2h，開(kāi)始給藥[使用萬(wàn)古霉素（皮下注射110mg/kg,每12h1次）和利奈唑胺（皮下注射80mg/kg,每12h1次）]，給藥2天后不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行肺臟和脾臟切除后，稱(chēng)重，緩沖液處理后進(jìn)行定量培養(yǎng)，隨后進(jìn)行活菌定量計(jì)數(shù)（單位：每g器官中所含的菌落數(shù)量）。檢測(cè)定量的細(xì)菌學(xué)，比較兩種藥物的抑菌差異。結(jié)果顯示，利奈唑胺組顯示適當(dāng)?shù)臅r(shí)間依賴(lài)性抗菌活性，24h后，32倍MIC組，菌落計(jì)數(shù)下降了近1.5個(gè)Log10級(jí)。JacquelineC,etal.JInfectDis.2014Apr10.利奈唑胺和萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的累計(jì)時(shí)間殺菌曲線(xiàn)（ATCC33591）——利奈唑胺與萬(wàn)古霉素抑制菌落生長(zhǎng)結(jié)果相似*：利奈唑胺對(duì)MRSA33951MIC為2mg/L#：萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA33951MIC為1mg/L第四十九頁(yè)，共76頁(yè)。結(jié)果2：利奈唑胺能顯著降低TNF-α的產(chǎn)生圖MRSA肺炎治療中，利奈唑胺和萬(wàn)古霉素在MRSA肺炎時(shí)對(duì)促炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用——利奈唑胺能顯著降低TNF-α的產(chǎn)生四組：假手術(shù)組（SHAM:無(wú)感染，無(wú)處理）；對(duì)照組（c；未經(jīng)處理的對(duì)照組）；利奈唑胺治療小鼠（LZD組），萬(wàn)古霉素治療小鼠（Van組）數(shù)據(jù)來(lái)自3個(gè)獨(dú)立研究，每組小鼠n=6只。*P<0.05;**P<0.001,VSC（感染24h后）和LZD（感染24h后）；***P<0.05VSC（感染48h后）和LZD（感染48h后）；****P<0.05VSC（感染8h后）和VAN（感染8h后）.使用MRSA肺炎小鼠模型，給藥[萬(wàn)古霉素（皮下注射110mg/kg,每12h1次）和利奈唑胺（皮下注射80mg/kg,每12h1次）2天后取材，通過(guò)檢測(cè)定量的細(xì)菌學(xué)，肺內(nèi)促炎細(xì)胞因子的濃度等方面比較其抑菌、療效及免疫調(diào)節(jié)方面的差異，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，利奈唑胺在感染8和24小時(shí)后顯著降低TNF-α水平（P<0.05)。JacquelineC,etal.JInfectDis.2014Apr10.第五十頁(yè)，共76頁(yè)。圖中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥‐利奈唑胺治療組減少

結(jié)果3：利奈唑胺治療組減少中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥——IL-1β使用MRSA肺炎小鼠模型，給藥[萬(wàn)古霉素（皮下注射110mg/kg,每12h1次）和利奈唑胺（皮下注射80mg/kg,每12h1次）2天后取材，通過(guò)檢測(cè)定量的細(xì)菌學(xué)，肺內(nèi)促炎細(xì)胞因子的濃度等方面比較其抑菌、療效及免疫調(diào)節(jié)方面的差異。給藥8小時(shí)后利奈唑胺組肺部IL-1β水平明顯低于萬(wàn)古霉素組(8hP<0.05)。JacquelineC,etal.JInfectDis.2014Apr10.四組：假手術(shù)組（SHAM:無(wú)感染，無(wú)處理）；對(duì)照組（c；未經(jīng)處理的對(duì)照組）；利奈唑胺治療小鼠（LZD組），萬(wàn)古霉素治療小鼠（Van組）數(shù)據(jù)來(lái)自3個(gè)獨(dú)立研究，每組小鼠n=6只。****P<0.05VSC（感染8h后）和VAN（感染8h后）.第五十一頁(yè)，共76頁(yè)。結(jié)果4：利奈唑胺抑制肺部炎性病變和水腫

圖利奈唑胺抑制肺炎性病變和水腫內(nèi)皮細(xì)胞通透性肺重量使用MRSA肺炎小鼠模型，給藥[萬(wàn)古霉素（皮下注射110mg/kg,每12h1次）和利奈唑胺（皮下注射80mg/kg,每12h1次）2天后取材，通過(guò)檢測(cè)定量的細(xì)菌學(xué)，肺內(nèi)促炎細(xì)胞因子的濃度等方面比較其抑菌、療效及免疫調(diào)節(jié)方面的差異。結(jié)果顯示，感染24和48小時(shí)后利奈唑胺治療組的肺重量顯著低于對(duì)照組和萬(wàn)古霉素組（P<0.05)；所有治療組在感染24小時(shí)內(nèi)皮通透性均有增高，而萬(wàn)古霉素組顯著高于對(duì)照組和利奈唑胺組（p<0.001)，感染48小時(shí)后，利奈唑胺組的內(nèi)皮通透性顯著低于對(duì)照組和萬(wàn)古霉素組（P<0.05)JacquelineC,etal.JInfectDis.2014Apr10.四組：假手術(shù)組（SHAM:無(wú)感染，無(wú)處理）；對(duì)照組（C；未經(jīng)處理的對(duì)照組）；利奈唑胺治療小鼠（LZD組），萬(wàn)古霉素治療小鼠（Van組）。*P<0.05VSC（感染24h后）和VAN（感染24h和48h后）.四組：假手術(shù)組（SHAM:無(wú)感染，無(wú)處理）；對(duì)照組（C；未經(jīng)處理的對(duì)照組）；利奈唑胺治療小鼠（LZD組），萬(wàn)古霉素治療小鼠（Van組）。*P<0.05VSC（感染24h和48h后）和LZD（感染24h后），VAN（感染24h和48h后）;**P<0.001,VSC（感染24h后）和LZD（感染24h后）；***P<0.05VSC（感染48h后）和VAN（感染48h后）.第五十二頁(yè)，共76頁(yè)。利奈唑胺較其他抗菌藥物更有效抑制細(xì)菌生物被膜形成ReiterKC,etal.JMedMicrobiol.2013Mar;62(Pt3)394-9.浮游細(xì)菌附著細(xì)菌慶大霉素利奈唑胺利福平X替加環(huán)素萬(wàn)古霉素菌株累積數(shù)MBICs：最低生物膜抑菌濃度MBECs：最低生物膜根除濃度菌株累積數(shù)第五十三頁(yè)，共76頁(yè)。2004年1月至2009年4月間，共有52例MRSA所致膿毒癥并使用LZD治療的患者入選研究。回顧性分析了LZD對(duì)發(fā)熱患者的治療作用。52名患者中，發(fā)熱定義為體溫大于38℃（100°F）。比較了他們至培養(yǎng)陰性的時(shí)間和退熱時(shí)間。體溫下降超過(guò)1℃/1.8℉定義為明顯退熱。YoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.迅速改善患者癥狀，利奈唑胺治療3天內(nèi)有64%發(fā)熱患者退熱退熱中位時(shí)間為3天MRSA培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間為8天64%患者在3天內(nèi)退熱第五十四頁(yè)，共76頁(yè)。第四部分HA和CA-MRSA差異相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素差異ComparisonofHAorCA-MRSA第五十五頁(yè)，共76頁(yè)。HA-MRSA與CA-MRSA感染與其風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專(zhuān)家組.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(6):401-414KangYCetal.Medicine(Baltimore).2015Oct;94(42):e1620.HA-MRSA感染的高危因素CA-MRSA感染的高危因素老年入住ICU和護(hù)理院人工機(jī)械通氣留置導(dǎo)管廣譜抗生素和激素應(yīng)用腸外營(yíng)養(yǎng)透析手術(shù)后傷口感染毒品注射等環(huán)境擁擠個(gè)人衛(wèi)生差年齡2歲以下或65歲以上軍人、運(yùn)動(dòng)員、教養(yǎng)所及避難所人員罹患流感后CA-MRSA寄殖者或與之有密切接觸者抗菌藥應(yīng)用等第五十六頁(yè)，共76頁(yè)。CA-MRSA產(chǎn)生成為MRSA治療的重要障礙2000年美國(guó)CDC明確MRSA定義：門(mén)診MRSA感染患者入院48小時(shí)內(nèi)MRSA感染，無(wú)相關(guān)危險(xiǎn)因素(血透、外科手術(shù)、長(zhǎng)期住院、插管)均稱(chēng)為CA-MRSA多數(shù)MRSA感染與護(hù)理因素相關(guān)，但在加拿大、臺(tái)灣、美國(guó)、澳大利亞等國(guó)CA-MRSA檢出率高DavidMZ.ClinMicrobiolRev.2010;23(3):616-87.PathareNAetal.MediterrJHematolInfectDis.2015Oct7;7(1):e2015053.CA-MRSAorHA-MRSA結(jié)合我國(guó)國(guó)情來(lái)看，孰輕孰重？是否有必要進(jìn)行區(qū)分？第五十七頁(yè)，共76頁(yè)。第五部分MRSA定植概述MRSA定植相關(guān)因素ColonizationMRSA定植與去定植指南對(duì)定植的解析篩查與去定植第五十八頁(yè)，共76頁(yè)。國(guó)內(nèi)學(xué)者探討發(fā)現(xiàn)，各ICU患者M(jìn)RSA定植較為嚴(yán)重范珊紅等.中國(guó)感染控制雜志.2015;14(3):174-177.PathareNAetal.MediterrJHematolInfectDis.2015Oct7;7(1):e2015053.MRSA定植分布ICU患者M(jìn)RSA定植感染的多因素回歸分析第五十九頁(yè)，共76頁(yè)。早期篩查幫助臨床明確是否存在MRSAMRSA篩查的最佳方案和篩查范圍仍存在爭(zhēng)議。臨床醫(yī)生必須了解并貫徹實(shí)行當(dāng)?shù)豈RSA定植患者篩查和管理政策。標(biāo)準(zhǔn)篩查拭子應(yīng)包括（a）鼻拭子和會(huì)陰拭子或（b）鼻拭子和咽拭子作為最低限度的篩查來(lái)識(shí)別定植或感染患者，對(duì)此類(lèi)患者隨后應(yīng)加以管理以降低MRSA的傳播，包括密切接觸者防護(hù)、去定植和隔離等措施。篩選結(jié)果的獲得需提供時(shí)間界限，以使有效的干預(yù)措施最大限度減少患者感染及傳播給他人的風(fēng)險(xiǎn)。CoiaJE,etal.BMJ.2014Feb27;348:g1697.

2.Virulence.2013Feb15;4(2):172-84.3.陳鴻勇,孫秋香.儀器與紙片擴(kuò)散檢測(cè)耐甲氧西林葡萄球菌的方法比較評(píng)價(jià)[J].實(shí)用醫(yī)技雜志,2006;13（23）:4147-4148.

目前臨床常用的方法有紙片擴(kuò)散法、肉湯稀釋法、瓊脂篩選法、分子生物學(xué)診斷方法等，國(guó)內(nèi)許多大中型醫(yī)院都在使用Vitek-32型全自動(dòng)細(xì)菌分析系統(tǒng)（Vitek-32AMS）進(jìn)行對(duì)MRSA的檢測(cè)（儀器法）和藥敏實(shí)驗(yàn)。其中包括有頭孢西丁紙片擴(kuò)散法（FOX法）和苯唑西林鹽瓊脂紙片擴(kuò)散法（OXA法）。隨著PCR技術(shù)尤其是熒光標(biāo)記技術(shù)的發(fā)展，目前臨床上多采用熒光PCR方法檢測(cè)MRSA，且更為精確。第六十頁(yè)，共76頁(yè)。重癥領(lǐng)域?qū)＜艺J(rèn)可“去定植”的臨床意義Leeetal.CriticalCare(2015)19:143不論是否存在MRSA定植，進(jìn)行MRSA篩查均能幫助患者獲益第六十一頁(yè)，共76頁(yè)。展望未來(lái)，新型抗生素或可解決細(xì)菌耐藥性問(wèn)題發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種叫做teixobactin的新型抗生素。Teixobactin能夠殺死多種細(xì)菌，包括很多人類(lèi)的病原體。最讓人驚喜的是，這些病原菌無(wú)法對(duì)Teixobactin產(chǎn)生耐藥性?！靶驴股氐娜魏螆?bào)告都是喜人的，而最讓我激動(dòng)的是這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)僅僅揭開(kāi)了冰山一角?！薄獝?ài)丁堡大學(xué)傳染病學(xué)的MarkWoolhouse博士LLLingetal.Nature517,455–459.(22January2015)