帕金森病治療第1頁/共70頁抗PD藥物的分類多巴制劑：左旋多巴和復(fù)方左旋多巴抗膽堿能制劑：鹽酸苯海索金剛烷胺多巴胺受體激動劑：泰舒達、普拉克索單胺氧化酶B型抑制劑（MAO-BI）：司來吉蘭兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋新型抗PD藥物：腺苷A2A受體拮抗劑：istradefylline

苯并惡唑類化合物抗癲癇藥：唑尼沙胺第2頁/共70頁

左旋多巴六十年代后期引入PD的治療“金標準”

延長患者壽命，降低死亡率第3頁/共70頁帕金森病患者的壽命明顯低于期望值總患者數(shù)N=934生存率確診后觀察年份p＜0.000102468101214161009080706050403020100期望值實際值第4頁/共70頁不限制（或早期）使用左旋多巴的患者壽命與正常人相同生存率p＜0.0292確診后觀察年份p＜0.02920246810121416期望值實際值1009080706050403020100第5頁/共70頁左旋多巴的遠期副作用----

運動并發(fā)癥運動波動劑末現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象異動癥劑峰異動癥雙相異動癥肌張力障礙第6頁/共70頁隨時間變化對左旋多巴的反應(yīng)平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應(yīng)運動并發(fā)癥發(fā)生率較低癥狀控制時間縮短運動并發(fā)癥發(fā)生率增加臨床癥狀控制較差“開”期時間與運動并發(fā)癥相關(guān)早期PD中期PD晚期PD良好的癥狀控制運動并發(fā)癥風險癥狀控制欠佳第7頁/共70頁與左旋多巴相關(guān)的運動并發(fā)癥的患病率

Prevalenceof LengthofStudy,year complication study(years) MethodofevaluationPoeweetal.1986 52%wearingoff

6 Websterscale 54%dyskinesias

ModifiedColumbiaScaleHelyetal.1994 41%wearingoff

5 ModifiedColumbiaScale 55%dyskinesias

physicianevaluationMontastrucetal.1994 34%wearingoff 5 ColumbiaScale,UPDRS 48%dyskinesiasDupontetal.1996 59%fluctuations 5 UPDRS,partIV 41%dyskinesiasDATATOP.1996 50%wearingoff 2 Physicianevaluation 30%dyskinesias UPDRS,partIVRascoletal.2000 45%dyskinesias 5 UPDRS,dyskinesiascalePSG.2000 30%dyskinesias 2 PhysicianevaluationRajputetal.2002 15%dyskinesias 2.6 Physicianevaluation

31%dyskinesias 6.4

第8頁/共70頁遠期運動并發(fā)癥的原因神經(jīng)毒性學說

第9頁/共70頁高劑量LD100-250umol/L增加培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元死亡。低劑量LD50umol/L減少培養(yǎng)的DA神經(jīng)元死亡，增加神經(jīng)元數(shù)目。體外實驗證據(jù)：第10頁/共70頁多巴胺并不損害正常動物的神經(jīng)元－－嚙齒類動物－－靈長類－－人類多巴胺并不增加PD動物模型黑質(zhì)神經(jīng)元的丟失－－6-OHDA鼠－－MPTP猴在體研究－－不支持第11頁/共70頁沒有確切的證據(jù)表明LD對PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用，從臨床看，增加左旋多巴治療改善了殘障，延長了患者壽命，因此盡管還不能排除存在毒性的可能，但還不能單純因為這個原因而限制該藥的使用。目前的結(jié)論：第12頁/共70頁環(huán)路學說第13頁/共70頁ConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcA.NormalMotorCircuitConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcB.MotorCircuitinPDPutamenConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNSNcDADAC.MotorCircuitinPDWithLevodopa-inducedDyskinesialnhibitoryExcitatory第14頁/共70頁脈沖樣刺激學說第15頁/共70頁運動并發(fā)癥的發(fā)病機制疾病進展：多巴胺能細胞減少存活的黑質(zhì)神經(jīng)元調(diào)節(jié)多巴胺釋放的能力下降腦貯備能力下降,血漿中左旋多巴水平下降,緩沖能力下降脈沖給藥：受體后機制短的半衰期致脈沖刺激紋狀體多巴胺受體，使受體暴露于交替升高和降低的多巴胺環(huán)境導致基因表達和神經(jīng)元的點燃下調(diào)，導致運動波動 疾病進展第16頁/共70頁0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴WHY:非生理性的刺激（脈沖樣的）正常第17頁/共70頁

一些證據(jù)表明，脈沖樣的多巴胺刺激導致繼發(fā)性的基因改變和神經(jīng)纖維的投射模式改變在運動障礙的發(fā)生中起重要作用。第18頁/共70頁已出現(xiàn)運動波動者的處理尋找交叉點：取得較好療效又不引起異動增加服用次數(shù)，每日劑量不變

－－此方法的缺陷是依從性較差

改用控釋劑型

－－我們既往的研究表明，改用息寧控釋片后，改善了運動波動，增加了“開”期時間。但缺點是要達到同樣療效，劑量需增加26％左右；

第19頁/共70頁加用其他半衰期相對較長的藥物，如多巴胺受體激動劑等，以提供相對持續(xù)的多巴胺能刺激，同時可以減少左旋多巴用量；

加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期為1~1.5小時，一次服藥后只有1％左右的左旋多巴可以進入腦內(nèi)，加用外周脫羧酶抑制劑之后進入腦內(nèi)的左旋多巴量升至5~10％，在此情況下COMT成為左旋多巴主要的外周代謝途徑，服用左旋多巴，同時加用COMT抑制劑可以延長左旋多巴清除半衰期至2.5小時

第20頁/共70頁未發(fā)生運動障礙的患者比例半衰期長的藥物延遲帕金森病

運動并發(fā)癥的發(fā)生培高利特左旋多巴普拉克索時間(天)P=.00030.00.20.40.60.81.00200400600800左旋多巴殘留功能狀態(tài)0.00.30.50.81.003691215212427303336時間(月)OlanowandObeso,2000;Oerteletal,2006;ParkinsonStudyGroup,2000;Rascoletal,2000多巴胺激動劑可以延遲運動障礙的發(fā)生。第21頁/共70頁

到目前為止，盡管受到遠期并發(fā)癥的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治療藥物。如何服用左旋多巴，獲得相對持續(xù)的多巴胺能刺激，減少藥物誘發(fā)的運動障礙的發(fā)生率是目前需要解決的問題。第22頁/共70頁

促使運動并發(fā)癥發(fā)生的因素

——來自臨床的證據(jù)使用大劑量LD長期使用LD第23頁/共70頁左旋多巴使用的原則

——細水長流，不求全效第24頁/共70頁劑型LD+卡比多巴=息寧

標準片，水溶片，控釋片LD+芐絲肼=美多芭

標準片，水溶片，HBS第25頁/共70頁服用方法----個體化從小劑量開始逐漸增加，以避免近期副作用。一般原則：以最小的劑量獲得滿意的臨床療效第26頁/共70頁服用時間盡量空腹以避免食物蛋白對LD吸收的影響使用方法：飯前飯后一小時第27頁/共70頁近期副作用的處理惡心、嘔吐----嗎丁啉；或與飯同服直立性低血壓-----緩慢改變體位；隨時間逐漸緩解第28頁/共70頁長效左旋多巴制劑—息寧控釋片和MadoparHBS有什麼作用？臨床證實：在長期服用LD后出現(xiàn)運動波動，改用長效的控釋劑型可以控制或改善運動波動的癥狀。二項前瞻雙盲對照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運動并發(fā)癥的發(fā)生率及發(fā)生時間上沒有差異。第29頁/共70頁COMT-I兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑第30頁/共70頁COMT-I的特點和藥動學托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲線下面積75%75%LD峰濃度下降下降達LD峰濃度時間不變不變第31頁/共70頁COMT-I的使用增加了LD平均血漿濃度，但降低了峰濃度水平，因此LD和COMTI合用產(chǎn)生了平穩(wěn)的血漿LD水平，與單用LD相比，大腦獲得更為持續(xù)的受體刺激。第32頁/共70頁DDC抑制劑減少左旋多巴在外周的代謝合并使用脫羧酶抑制劑后-減少左旋多巴在外周代謝為多巴胺中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴單獨使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine第33頁/共70頁COMT-I減少左旋多巴在外周的代謝(續(xù))左旋多巴/DDC抑制劑/COMT抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制劑3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入COMT抑制劑減少左旋多巴在外周代謝為3-OMD第34頁/共70頁0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少30%)時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常CDS的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激第35頁/共70頁左旋多巴/DDCI/恩他卡朋:

增加每日“開”的時間*SEESAW:ParkinsonStudyGroup,1997Changeinproportionof‘on‘time(%)Time(weeks)Withdrawal2481624051015*Changeindaily‘on‘time(h)······******B2481624WithdrawalTime(weeks)-0.500.51.01.52.0NOMECOMT:Rinneetal.1998EntacaponePlacebo00.511.5Hours*

UK-IRISH:Brooksetal.2003Time(weeks)CELOMEN:Poeweetal.2002‘On’time(h)B26162499.51010.51111.512*Levodopa/DDCIplusentacaponeLevodopa/DDCIplusplacebo第36頁/共70頁Rinneetal.1998Larsenetal.2003左旋多巴/DDCI/恩他卡朋:療效可持續(xù)至少達3年

從早晨第一劑左旋多巴開始即可獲得益處Hoursofbenefitfrommorninglevodopadose22.22.42.62.83Nomecomtdouble-blindNomesafeopenbaseline603122436******Wash-outLevodopa/DDCIplusentacaponeLevodopa/DDCIplusplacebo第37頁/共70頁臨床研究—運動并發(fā)癥患者中加用托卡朋“開”的時間增加了15-25%，“關(guān)”的時間減少了26-40%，一天開的時間增加了1.5小時。減少了LD用量約16%第38頁/共70頁使用方法恩托卡朋由于半衰期短，應(yīng)隨每次口服LD時服用，每次均為200mg，每天不應(yīng)超過8片托卡朋，100mg，tid第39頁/共70頁COMT-I的副作用與LD相似，可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血壓、精神癥狀異動癥，主要出現(xiàn)于用藥后的第一和第二天，降低LD用量約15-30%后異動癥可被控制，不應(yīng)減少COMTI的用量腹瀉與便秘尿色改變—藥品的代謝產(chǎn)物所致托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升第40頁/共70頁COMTI的優(yōu)缺點（1）優(yōu)點不需滴定，易于服用減少“關(guān)”期，增加“開”期在對LD有效病人中改善了運動和ADL積分如在起始服用LD時就加用COMTI可能降低發(fā)生運動并發(fā)癥的危險第41頁/共70頁COMTI的優(yōu)缺點（2）缺點多巴胺副作用，特別是異動癥尿色改變托卡朋引起爆發(fā)性腹瀉托卡朋與肝毒性有關(guān)第42頁/共70頁多巴胺激動劑多巴胺激動劑—能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為LD的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運動并發(fā)癥的患者。第43頁/共70頁激動劑優(yōu)點直接作用于受體循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉(zhuǎn)運到腦內(nèi)。上市的激動劑半衰期長，提供持續(xù)性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隱亭48h)不進行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動劑第44頁/共70頁溴隱亭一項研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初6個月內(nèi)療效與LD相當，此后療效低于LD第45頁/共70頁培高利特已退出中國市場原因：心臟瓣膜纖維化發(fā)生率增高5倍。第46頁/共70頁ARandomizedControlledTrialComparingtheDopamineAgonistPramipexoleWithLevodopaasInitialDopaminergicTreatmentforParkinson’sDisease(CALM-PD)Conductedbythe

ParkinsonStudyGroup第47頁/共70頁CALM-PD研究目的比較早期帕金森病患者應(yīng)用普拉克索或左旋多巴治療多巴胺能并發(fā)癥包括劑末現(xiàn)象、異動癥、“開-關(guān)”現(xiàn)象的發(fā)生情況ParkinsonStudyGroup.JAMA.2000;284:1931-1938.

第48頁/共70頁Pramipexole非麥角類D2和D3受體激動劑試驗終點時運動波動發(fā)生率

Pramipexole組28%

LD組51%試驗終點時異動癥發(fā)生率

Pramipexole組10%

LD組31%第49頁/共70頁Rotigotine-一種貼劑第50頁/共70頁DR激動劑減少并發(fā)癥的機制長效的激動劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激長效的激動劑如溴隱亭、ropinirole減少運動并發(fā)癥的發(fā)生率間歇給予短效激動劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動癥與LD類似短效激動劑持續(xù)給藥時運動并發(fā)癥減少第51頁/共70頁DR激動劑的神經(jīng)保護作用實驗室證據(jù)與LD相比，溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動癥的發(fā)生率和嚴重程度。激動劑能保護培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和6-OHDA的毒性作用Ropinirole能保護黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率第52頁/共70頁DR激動劑的副作用

近期副作用---與LD相似惡心、嘔吐，直立性低血壓和精神癥狀，起始用藥時出現(xiàn)，數(shù)天至數(shù)周后逐漸消失。第53頁/共70頁胃腸道----嗎丁啉直立性低血壓----米多君，緩慢改變體位精神癥狀----抗精神病藥近期副作用的處理第54頁/共70頁DR激動劑罕見的副作用

?紅斑性肢痛癥，肺和腹膜后

?纖維化，雷諾樣現(xiàn)象，主要見于麥角類激動劑

?睡眠發(fā)作第55頁/共70頁

安坦

－一個廣泛使用的藥物第56頁/共70頁適用范圍多用于較年輕的患者（≤60歲）靜止性震顫為主要的癥狀（對強直、少動、步態(tài)和姿勢障礙無明顯療效）認知功能正常第57頁/共70頁副作用—中樞性記憶障礙精神錯亂幻覺鎮(zhèn)靜和焦慮異動癥—口面部更易發(fā)生第58頁/共70頁副作用—周圍性口干視力模糊—青光眼慎用便秘惡心尿儲留—前列腺肥大者慎用出汗障礙心動過緩第59頁/共70頁抗膽堿藥的優(yōu)缺點優(yōu)點一定的抗PD療效，尤其是震顫可能減輕流涎缺點對PD的功能殘疾幾乎無效認知損害可有撤藥反應(yīng)毒蕈堿樣副作用第60