中藥緩釋和控新第1頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

普通釋藥緩釋給藥控釋給藥靶向給藥延緩藥物體內過程延長作用時間減輕毒副作用狹義：預定時間內以零級或接近零級速率釋放廣義：控制藥物釋放的速率、方向、時間第2頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三藥物動力學研究貫穿中藥緩釋、控釋、靶向給藥系統(tǒng)研究的始終。通過藥物動力學研究掌握藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄特征，藥動學模型嵌合情況，以及相關的藥動學參數(shù)（如半衰期、消除速率常數(shù)、吸收速率常數(shù)、表觀分布容積等），再結合藥物的理化性質、藥效學性質和臨床需要，確定是否有必要將該藥物制成緩釋、控釋或靶向給藥系統(tǒng)。再利用藥物動力學原理對劑型、劑量、釋藥模式、釋藥時間、釋藥速率以及速釋與緩釋部分比例等因素加以綜合設計，并通過藥物動力學研究來評價和監(jiān)控該系統(tǒng)是否達到了緩釋、控釋或靶向給藥的預期效果。第3頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三(二)藥物動力學研究(三步曲)1.考察藥物的體內過程2.判斷制備緩釋和控釋制劑的必要性3.綜合設計(劑型,劑量,釋藥模式,釋藥時間,釋藥速率,速釋與緩釋部分比例等)及結果的評價與監(jiān)控第4頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三中藥緩釋和控釋制劑的概念

中藥緩釋制劑又叫中藥緩釋給藥系統(tǒng)（sustained-releasesystem），是指通過適宜的方法延緩藥物在體內的釋放、吸收、代謝和排泄過程，從而延長藥物作用的時間或者減輕藥物的毒副作用的制劑。近年來研究的緩釋系統(tǒng)主要是采用高級脂肪醇、酸、酯或其它高分子材料等作為輔料延緩、阻滯藥物的釋放，其釋放速率符合一級速率過程，口服緩釋制劑的釋藥持續(xù)時間一般在6~24小時。注射型緩釋制劑則可持續(xù)釋放數(shù)天到數(shù)年。第5頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三中藥控釋制劑又叫中藥控釋給藥系統(tǒng)（controlled-releasesystem），由緩釋系統(tǒng)發(fā)展而來，有廣義和狹義之分:狹義的控釋制劑是指在預定時間內以零級或接近零級速率釋放藥物的制劑；廣義的控釋制劑包括控制藥物釋放的速率、方向和時間，因此靶向制劑、透皮給藥系統(tǒng)也屬于控釋制劑的范疇。第6頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Ⅰ.設計基礎一、優(yōu)點及常見類型(一)中藥緩釋和控釋制劑優(yōu)點1.減少服藥次數(shù)2.血藥濃度平穩(wěn)3.增加藥物治療的穩(wěn)定性4.避免對胃腸道的刺激5.避免夜間給藥第7頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三（二）緩釋控釋制劑有如下幾種類型（1）骨架型緩釋和控釋制劑，如親水凝膠骨架片、蠟質骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸。（2）膜控型緩釋和控釋制劑，如微孔膜包衣片，腸溶膜控釋片、膜控釋小丸等。（3）滲透泵控釋制劑。（4）植入型緩釋控釋制劑。（5）透皮給藥系統(tǒng)。（6）脈沖式釋藥系統(tǒng)或自調式釋藥系統(tǒng)。第8頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三二、藥物的選擇1.劑量2.物理化學性質3.藥物動力學性質(1)半衰期問題(2)胃腸道吸收問題(3)代謝問題(4)血漿蛋白結合問題4.藥理性質第9頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三劑量：一般不能超過0.5g，因此，必須通過各種手段對中藥進行精制，盡可能除去無效成分和雜質。理化性質：在水中溶解度小于0.01mg/ml的藥物；溶解度與胃腸道生理pH值關系密切的藥物；在胃腸道中易水解、易被消化道酶分解的藥物一般不宜制成口服緩釋控釋制劑。第10頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三藥物動力學性質（1）半衰期短于1h，或半衰期大于24h的藥物一般不宜制成緩釋控釋制劑，前者會導致緩釋控釋制劑劑量過大而難以制備，且臨床難以接受；后者可能增加藥物在體內的蓄積性而致毒副作用增加。半衰期為3~6h的藥物較理想。（2）口服后在胃腸道吸收不規(guī)則、或吸收太慢、或有特定吸收部位（如十二指腸等）的藥物，由于制成緩釋或控釋制劑后難以控制藥物的吸收，達不到緩釋控釋的目的，或生物利用度太低，一般不宜制成口服緩釋或控釋制劑，一般而言在胃腸道整段或較長部分都能吸收的藥物是緩釋控釋制劑的良好候選藥物。第11頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三（3）對肝藥酶有誘導或抑制效應，肝臟或腸道菌叢首過作用大的藥物一般不宜制成口服緩釋或控釋制劑，因為生物利用度太低。（4）與血漿蛋白質結合率高的藥物不宜制成緩釋控釋制劑。第12頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三藥理性質：抗菌藥物一般不宜制成緩釋和控釋制劑?？剐穆适СＫ帯⒖剐慕g痛藥、降血壓藥、降血糖藥、降血脂藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、抗哮喘藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥、治療風濕性類風濕性關節(jié)炎藥等適合于制備緩釋或控釋制劑。第13頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三二.生物藥劑學原理緩釋制劑在給藥后9-12h內大部分應被吸收設計成每12h服藥一次。緩釋、控釋制劑給藥速率的限速步驟應是藥物的釋放而非吸收。藥物胃2-3h小腸4-6h第14頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三因此與釋藥速率相比，藥物的吸收速率應該快得多，對于一些吸收速率很快的藥物（Ka>>0.25h-1），如果緩釋制劑的一級釋放速率常數(shù)小于0.17h-1，則在很多病人中的生物利用度將很差。對于吸收慢的藥物，則很難制備生物利用度高的緩釋控釋制劑。第15頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三緩釋控釋制劑經(jīng)過胃腸道時，需經(jīng)受胃腸道不同pH值的影響，胃內pH值約為1，而遠端小腸pH值大于7。弱酸或弱減性藥物制成緩釋制劑時應該考慮在胃腸道不同部位釋放與吸收的差異。有很多因素可引起藥物生物利用度低，如分配系數(shù)小，酸水解，代謝和特殊部位吸收等，這些問題可以通過合適的設計克服。緩釋或控釋制劑的生物利用度一般應設計在普通制劑80%~120%的范圍內。若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設計成每12小時服藥一次；若藥物在大腸也可吸收，則可設計成每24小時服藥一次。第16頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三（四）口服緩釋或控釋制劑的藥物動力學原理緩釋或控釋制劑穩(wěn)態(tài)時峰濃度（Cmax）與谷濃度（Cmin）之比應小于相應普通制劑，且不應大于藥物的治療指數(shù)。根據(jù)此項要求，一般半衰期短，治療指數(shù)窄的藥物可設計成每8小時或12小時服藥一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的藥物可設計成24小時服藥一次。若設計成零級釋放型控釋制劑如滲透泵，其峰谷濃度比應顯著低于相應普通制劑，這是降低Cmax/Cmin的根本辦法，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。第17頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三體內過程模型Ds

：緩釋制劑的藥物量X：體內藥物量Dgi

：在胃腸道釋放的可供吸收的藥物量Kr1：一級釋放速率常數(shù)ka:一級吸收速率常數(shù)K：一級消除速率常數(shù)

Kr1

Ka

K

Ds

Dgi

X

釋放

吸收

清除第18頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三（一）對于緩釋制劑

①Kr1<<Ka，則符合單室模型：

（16-1）第19頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三②如果不能滿足Kr1<<Ka，則

（16-2）第20頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三③若要緩釋制劑起效快---加上速釋劑量Di，

又藥效持久---緩釋劑量Dm

，則

（16-3）緩釋部分速釋部分第21頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三（二）控釋制劑

1.藥物以零級速率釋放，藥物很快被吸收：

Kr0：零級速率常數(shù)

（16-4）第22頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三2.藥物以零級速率釋放，藥物不能很快被吸收

（16-5）同式（16-4）第23頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三3.如果控釋部分以零級速率釋放藥物，同時有速釋部分劑量Di

（16-6）

速釋部分正常控釋部分第24頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Ⅱ.劑量設計

普通制劑：100mg×4=400mg

（每次劑量）（次）（日劑量）

緩釋制劑：

200mg×2=400mg但如果想得到理想的血藥濃度-時間曲線，則應根據(jù)藥物動力學參數(shù)，以及需要的治療血藥濃度和給藥時間間隔設計。第25頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三一、控釋制劑的劑量計算

1.穩(wěn)態(tài)時，為維持C穩(wěn)定，體內

藥物消除速率=藥物釋放的速率。

控釋制劑的維持劑量

Kr0:零級釋放速率常數(shù)T:維持時間

Db:產(chǎn)生希望療效的體內藥量

（16-7）

（16-8）第26頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三如以希望達到的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css計算，則:則由(16-8)可知:

（16-9）

（16-10）

第27頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三2.為了很快達到有效血藥濃度，需要給予速釋劑量Di

，但Di不可為普通劑量（維持劑量）D，應低于D：

若在速釋部分的達峰時開始釋放維持劑量，則可避免給藥開始階段血藥濃度過高。

（16-11）

第28頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

控釋制劑的總劑量Dtot=Di+Dm

（16-12）

或

（16-13）

DiDm第29頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

例16-1某藥常規(guī)給藥是每天給藥4次，每次20mg，現(xiàn)研制每天給藥2次控釋制劑，試設計劑量。（已知K=0.3h-1，Ka=2.0h-1，V=10L，F(xiàn)=1）。

解：

（mg/L）

τ=24/4=6第30頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三=1.11×10=11.1mg=0.3×11.1=3.33mg/h=3.33×12=39.96mgT=24/2=12第31頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

若該藥在體內符合單室模型，產(chǎn)生期望的血藥濃度所需的速釋部分劑量可用下式計算：

h

速釋部分達峰時，維持劑量開始釋放?？杀苊饨o藥開始階段血藥濃度過高。第32頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

Di=15.5mg第33頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

①若控釋部分與速釋部分同時釋藥，則速釋部分劑量需要校正mg=11.78+39.96=51.74mg第34頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

1.給予普通劑量D后的C-t曲線2.給予維持劑量Dm后的C-t曲線3.同時給予速釋劑量D與維持劑量Dm后的C-t曲線，(開始部分C已超出期望值,故不能以普通劑量作為速釋劑量。)需校正4.校正后的速釋劑量所產(chǎn)生的血藥濃度曲線5.Di+Dm的C-t曲線第35頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三②如果控釋部分是在速釋部分釋放后血藥濃度達峰值時釋放，則：（16-7）式：T為維持時間，此處為

=15.5mg=3.33（12-1.12）=36.2mg第36頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三T-tmaxTmax（速釋部分達峰時）0T=12（給藥間隔）

=15.5+36.2=51.7mg第37頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三1.速釋部分所產(chǎn)生的C-t曲線2.維持劑量所產(chǎn)生的C-t曲線3.是控釋制劑所產(chǎn)生的血藥濃度曲線第38頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三二、緩釋制劑劑量計算

1.查表直接求算法表16-1不同半衰期藥物的緩釋-速釋劑量比

半衰期（h）

緩釋6h緩釋8小時

緩釋12h14.605.548.3222.082.774.1631.391.852.7741.011.292.0850.831.111.6660.690.921.3970.590.791.1980.520.691.0490.460.620.92100.420.550.83

第39頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

如某藥t1/2=3小時，常用劑量為200mg，希望維持12小時的治療血藥濃度,

則緩釋劑量

Dm=200×2.77=554mg

(表中Dm/Di=2.77,Di=200)第40頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三2.根據(jù)緩釋部分達峰時間設計給藥劑量

:緩釋制劑藥物釋放速率常數(shù)；:緩釋部分達峰時間:

速釋部分達峰時間；Dm:緩釋部分劑量；Di:速釋部分劑量；Dtot:總劑量；D:產(chǎn)生理想血藥濃度的劑量；K:消除速率常數(shù)。

（Ka>>K>>Kr1）

（16-14）

第41頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

（16-15）

（16-16）

（16-17）

（16-18）

第42頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

例16-2：某抗生素一次口服100mg可獲得較理想的血藥濃度，現(xiàn)欲設計其每12小時給藥一次的緩釋片，請按上述公式確定速釋劑量、緩釋劑量、總劑量和緩釋速率常數(shù)（已知K=0.1h-1，Ka=3.0h-1，F(xiàn)=1）。第43頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

解：

（mg）

（h）第44頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

（mg）