藥效學是研究藥物對機體的作用及作用的機制，作用強度與劑量之間的關系以及臨床適應癥等。第一節(jié)藥物的基本作用第三章受體理論與藥物效應動力學一、藥物作用的性質(zhì)和方式第一頁，共86頁。1.藥物作用（drugactions）：是指藥物對機體組織發(fā)揮的原發(fā)作用，是動因，是分子反應機制。2.藥物效應（drugeffects）：是藥物原發(fā)作用所引起機體器官組織能夠被觀察、記錄、測定到的功能、代謝等的改變。二者稍有區(qū)別。如阿托品對眼的作用是阻斷M-R，而其效應則是擴瞳。區(qū)別什么是藥物作用？什么是藥物效應？第二頁，共86頁。1.藥物的作用性質(zhì)

（1）調(diào)節(jié)功能：調(diào)整機體原有生理生化功能水平。興奮(亢進)：凡能使機體生理、生化功能加強的藥物作用稱為興奮。引起興奮的藥物為興奮藥，如咖啡因能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動。抑制(麻痹)

：引起功能活動減弱的藥物作用稱抑制。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類或巴比妥類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的抑制作用，此類藥物稱抑制藥。

第三頁，共86頁。（2）抗病原微生物及寄生蟲：抑制或殺滅病原微生物和（或）寄生蟲。如抗生素、化學合成抗菌藥等。（3）抗腫瘤：用化療藥物抑制或殺死腫瘤細胞。（4）補充不足（補充治療）：補充機體某如些物質(zhì)如維生素、激素、微量元素的不足。第四頁，共86頁。2.藥物作用的方式按藥物作用部位分：（1）局部作用：無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用。如口服硫酸鎂的導瀉作用。（2）全身作用（吸收作用或系統(tǒng)作用）：藥物通過吸收或注射直接進入血管，經(jīng)血液循環(huán)而分布到機體有關部位發(fā)揮的作用。臨床藥物絕大多數(shù)都是吸收后顯效的，如對乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛作用。

第五頁，共86頁。3.藥物作用的概念（1）治療作用：①對因治療（治本）：針對病因治療，即消除致病因子青霉素用于腦膜炎，目的在于消滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。②對癥治療（治標）：用藥物改善疾病癥狀。第六頁，共86頁。原則：急則治其標，緩則治其本；應采用標本兼治的措施！第七頁，共86頁。（2）不良反應在治療劑量下，藥物在發(fā)揮治療作用的同時，可能產(chǎn)生一些其他作用，大都是人們不希望發(fā)生的，被稱為不良反應。藥源性疾?。菏怯捎谒幬锼鸬?、較嚴重、較難恢復的不良反應。如慶大霉素（GM）引起的N性耳聾。肼屈嗪引起紅斑狼瘡。一般情況下是可預知的，但不一定是可以避免的。第八頁，共86頁。

副反應、毒性反應、變態(tài)反應、繼發(fā)反應、后遺效應、“三致”反應、特異質(zhì)反應、藥物依賴性等。不良反應有哪些？第九頁，共86頁。①副作用（副反應）（sidereaction）

：藥物在常用量（治療量）下發(fā)生的與治療目的無關的反應。隨著用藥目的的不同，副作用與防治作用在一定條件下可互相轉化。如阿托品。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。特點：是藥物固有的作用?？梢灶A料，難以避免。癥狀輕微，是可逆性的功能變化。第十頁，共86頁。②毒性反應（toxicreaction）

指用藥時間過長、用藥劑量過大而引起的機體組織、器官以器質(zhì)性損傷為主的嚴重不良反應稱為…。包括急性毒性和慢性毒性。特點：反應比副作用大，對人體健康危害大，可預料和避免的。產(chǎn)生原因：用藥劑量過大或用藥時間過長。第十一頁，共86頁。③變態(tài)反應（allergicreaction），即藥物過敏反應：藥物（有時可能是雜質(zhì)）作為抗原或半抗原刺激機體產(chǎn)生免疫反應引起生理功能障礙或組織損傷。產(chǎn)生原因：藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì)，作為抗原或半抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，當再次用藥時，形成抗原抗體復合物，導致機體組織損傷、功能紊亂的反應，也稱過敏反應。第十二頁，共86頁。特點：

A.反應與藥物原有效應無關；B.反應性質(zhì)、嚴重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無關；C.停藥后反應逐漸消失，再用時可能再發(fā)。D.臨床用藥前常做皮膚過敏試驗但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應；E.僅見于少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人；F.不易預知;G.用藥理拮抗劑解救無效。第十三頁，共86頁。④繼發(fā)反應（secondaryreaction）：由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群交替癥。二重感染：長期大量應用四環(huán)素類，敏感菌被抑制，體內(nèi)正常菌群的生態(tài)平衡被破壞，致使一些耐藥菌和真菌乘機繁殖，造成二重感染。第十四頁，共86頁。⑤后遺效應（residualeffect）：是指停藥后血藥濃度已降至有效濃度以下，但仍存留的生物效應。如服用長時間作用的巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦、頭昏、乏力等后遺作用。抗生素后效應：指細菌與抗生素短暫接觸后，當藥物低于最低抑菌濃度或被清除以后，細菌的生長持續(xù)受到抑制。第十五頁，共86頁。⑥致畸作用：藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而發(fā)生畸胎，稱為致畸作用。目前認為胎兒在開始發(fā)育的最初3個月內(nèi)，有絲分裂處于活躍階段，胚胎發(fā)育分化很快，最易受藥物影響。故除非迫切需要，一般以不用藥為宜。第十六頁，共86頁。第十七頁，共86頁。⑦特異質(zhì)反應(idiocrasy)：又稱特異性反應，是指少數(shù)特異質(zhì)病人對某些藥物特別敏感，產(chǎn)生的作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應，該反應和遺傳有關，與藥理作用無關，大多是由于機體缺乏某種酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻而致。反應程度與劑量成正比。第十八頁，共86頁。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等藥物可發(fā)生正鐵血紅蛋白血癥，引起紫紺、溶血性貧血等。乙?；溉狈φ?，服用異煙肼后易出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，服用肼屈嗪后易出現(xiàn)全身性紅斑狼瘡樣綜合癥。假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀酰膽堿后，由于延長了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應。第十九頁，共86頁。⑧藥物依賴性（drugdependence）：包括軀體性和精神性（即習慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。(2)成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。(1)習慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥。第二十頁，共86頁。按國際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分類：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴性。

精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥、致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。

第二十一頁，共86頁。⑨停藥反應突然停藥后，原有疾病的加劇，又稱回躍反應。如長期服用可樂定降壓，停藥次日血壓激烈回升。第二十二頁，共86頁。

特點1.藥物作用的選擇性（selectivity）：

是藥物分類的依據(jù)。多數(shù)藥物在適當劑量時，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。

選擇性高的藥物大多藥理活性較強，使用針對性強；選擇性低的藥物，應用時針對性差，不良反應較多，但作用范圍廣。二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性

第二十三頁，共86頁。2.藥物作用的兩重性：

治療作用與不良反應有時根據(jù)治療目的而互換，稱為……。第二十四頁，共86頁。第二節(jié)藥物作用機制受體理論一、受體的概念1.受體（receptor）：能夠與藥物結合產(chǎn)生相互作用，發(fā)動細胞反應的大分子或大分子復合物（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。

第二十五頁，共86頁。2.受點：受體某個部位的構象具有高度選擇性，能正確識別并特異地結合某些立體特異性配體，這種特異的結合部位稱為受點。3.配體：能與受體特異性結合的物質(zhì)稱配體。是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或結構特異的藥物。4.靶點：把化合物作用的受體、離子通道等統(tǒng)稱為“靶點”。這些靶點包括受體、離子通道、酶、轉運體、結構蛋白及信號蛋白等。第二十六頁，共86頁。二、受體特性

（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性

一種特定受體只與它的特定配體結合，產(chǎn)生特定的生理效應。受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定的分布點，藥物與受體結合可達到飽和。受體分子只占細胞的極微小部分，而藥物-受體（D-R）復合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應用微量的藥物即能引起高度生理活性。藥物與受體的結合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時產(chǎn)生不同的效應。膀胱逼尿肌的M受體興奮，膀胱逼尿肌收縮膀胱括約肌的M受體興奮，膀胱括約肌舒張第二十七頁，共86頁。（6）高親和力：受體對其配體的高親和力應相當于內(nèi)源性配體的生理濃度，其表觀解離常數(shù)Ka值一般在nmol/L水平。（7）受體與藥物結合的強度與產(chǎn)生生物效應的藥效強度相關。（8）激動突觸前膜受體可引起反饋性作用，抑制（負反饋）或促進（正反饋）神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，在局部調(diào)節(jié)著受體功能的平衡。第二十八頁，共86頁。（9）受體亞型：大多數(shù)情況下，同種受體具有一個以上亞型，不同亞型的分子量或分子特性各有不同。（10）受體分布：各種受體都有特定的分布部位和特殊的功能。（11）受體的分子特征：分子組成上，受體可由一個或數(shù)個亞基組成，在其分子上的某些立體構型，具有高度選擇性，能準確地識別并與配體或與配體結構相似的藥物結合。第二十九頁，共86頁。三、受體的命名、分類與受體調(diào)節(jié)1.受體的命名：①對已知內(nèi)源性配體的受體，按特異的內(nèi)源性配體命名，如多巴胺受體、乙酰膽堿受體；②在藥物研究過程中發(fā)現(xiàn)，當時尚不知內(nèi)源性配體的受體，則以藥物名命名，如大麻素受體；③對受體及其亞型的分子結構已了解的受體，按受體結構類型命名，如G-蛋白偶聯(lián)受體。第三十頁，共86頁。2.受體的分類（1）根據(jù)受體存在部位，受體分三類：1）細胞膜受體：位于細胞膜上，如腎上腺素受體、多巴胺受體，此種類最多。2）胞質(zhì)受體：位于細胞的胞質(zhì)內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體。3）胞核受體：位于細胞的胞核內(nèi)，如過氧化物酶體增值物激活受體（PPAR）第三十一頁，共86頁。（2）根據(jù)受體蛋白結構、信號轉導過程、效應性質(zhì)、受體位置等特點，可以把受體的跨膜信息傳遞機制分為下列六類：

第三十二頁，共86頁。1）離子通道受體A.配體門控離子通道受體是一組跨膜離子通道，由配體結合部位及離子通道兩部分組成，在與化學信使如神經(jīng)遞質(zhì)結合后發(fā)生通道的開放或關閉。如N-膽堿受體、GABA-R、甘氨酸受體等。第三十三頁，共86頁。第三十四頁，共86頁。B.電壓門控離子通道受體是一類跨膜離子通道，由靠近通道的電位差改變所激動。這種類型的通道對神經(jīng)元的活動特別重要，如電壓門控鈣通道等。第三十五頁，共86頁。2）G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs

）3）激酶偶聯(lián)受體4）核激素受體第三十六頁，共86頁。3.受體調(diào)節(jié)指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。有兩種類型：第三十七頁，共86頁。（1）受體脫敏（受體的下調(diào)）：指長期使用激動藥，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用腎上腺素，產(chǎn)生耐受性。（2）受體增敏(受體的上調(diào))：指長期使用拮抗藥，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性升高的現(xiàn)象。如長期使用β-R拮抗藥普萘洛爾后突然停藥，可出現(xiàn)腎上腺素受體上調(diào)而引起反跳現(xiàn)象，誘發(fā)高血壓。

1.向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)）和向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)）

第三十八頁，共86頁。（1）同種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化。（2）異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。如β-腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素和性激素所調(diào)節(jié)；γ-氨基丁酸（GABA）受體可受苯二氮卓調(diào)節(jié)。2.同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)

第三十九頁，共86頁。第三節(jié)藥物作用的非受體機制滲透壓作用：如甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用。脂溶作用：如全身麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用。影響pH：抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。結合作用：如二巰基丙醇絡合汞、砷等重金屬離子而解毒等。第四十頁，共86頁。第四節(jié)藥物的構效關系與藥物量效關系

時量關系藥理學三大關系量效關系構效關系化學構造決定藥物的效應，化學結構是藥物特異性的物質(zhì)基礎。第四十一頁，共86頁。第四十二頁，共86頁。一、劑量與效應1.無效量2.最小有效量或閾劑量：剛引起藥理效應的劑量3.最大有效量或極量:引起最大效應而不中毒的劑量4.治療量或常用量：閾劑量和極量之間5.最小中毒量：是剛引起藥物中毒的劑量6.最小致死量和致死量劑量效應強度中毒癥狀閾劑量治療量最大效應二、藥物的量效關系：藥理效應與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關系。第四十三頁，共86頁。作用強度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量第四十四頁，共86頁。

與受體結合的藥物，根據(jù)其結合后產(chǎn)生的反應，可分為四種類型：1.激動劑（興奮藥）：與受體既有高的親和力，又有高的內(nèi)在活性，能與受體結合產(chǎn)生最大效應，也稱完全激動劑。2.部分激動藥：有較強的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動藥和拮抗藥雙重特性。（一）激動劑與拮抗劑第四十五頁，共86頁。3.反向激動劑：有少數(shù)受體還存在另一種類型的配體，這類配體與受體結合后可引起受體的構型向非激活狀態(tài)方向轉變，因而引起與原來激動劑相反的生理效應，這類配體稱做反向激動劑。第四十六頁，共86頁。4.拮抗劑（阻滯藥）：一種配體與受體結合后本身不引起生物學效應，但阻斷該受體激動劑介導的作用。拮抗劑的主要作用是阻止激動劑激動受體。第四十七頁，共86頁。藥物與受體結合后，可激動受體，也可阻斷受體，取決于A．藥物是否具有親和力

B．藥物是否具有內(nèi)在活性

C．藥物的酸堿度

D．藥物的脂溶性第四十八頁，共86頁。1）競爭性拮抗藥：藥物與受體有親和力，但不產(chǎn)生受體激動效應，可以阻止激動劑與該受體的結合，其結合是可逆的。激動藥親和力降低，不影響內(nèi)在活性。

Emax不變量效曲線右移第四十九頁，共86頁。2）非競爭性拮抗藥：結合到受體蛋白上與激動劑結合位點不同的部位，阻止激動劑引起受體激動的效應。使激動藥的親和力和內(nèi)在活性均下降。其結合多是不可逆的。Emax下降

量效曲線右移第五十頁，共86頁?；瘜W性拮抗：魚精蛋白在生理pH時帶陽電荷，臨床上用于對抗帶陰電荷的肝素，對抗肝素的抗凝作用。這種拮抗稱為化學性拮抗。生理性拮抗：指的是不同受體介導的內(nèi)源性調(diào)節(jié)通路之間的拮抗。如應用胰島素對抗糖皮質(zhì)激素的升高血糖作用，兩者作用的受體截然不同。不涉及受體的拮抗第五十一頁，共86頁。（二）濃度-效應曲線：以藥物濃度為橫坐標，以藥效為縱坐標作圖所得的曲線。表示藥效隨劑量的變化而變化。第五十二頁，共86頁。1.量反應：描述的是不同劑量水平的化合物作用于一個有機體（器官、組織、整體）一定時間所引起的效應變化。藥理效應強弱是連續(xù)增減的量變?nèi)缪獕旱纳怠⑵交∈婵s。效應可以用數(shù)量分級表示。血壓、心率、尿量等。

2.質(zhì)反應：指的是觀察藥理效應是用陽性或陰性，如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn)還是不出現(xiàn)，結果以反應的陽性率或陰性率作為統(tǒng)計量表示的反應。群體上某一效應的出現(xiàn)陽性或陰性的頻率。第五十三頁，共86頁。量反應的量效曲線第五十四頁，共86頁。質(zhì)反應的量效曲線第五十五頁，共86頁。（2）效能：指藥物產(chǎn)生的最大效應。此時增加劑量，效應不再增強。

強度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點。一般來講藥物的效能更為重要。（1）強度（效價）：藥物產(chǎn)生一定效應所需要的劑量。劑量與效價成反比。三、評價藥物的指標第五十六頁，共86頁。（3）半數(shù)效應濃度或劑量（ED50）：反映藥物的作用強度。

?半數(shù)有效量（ED50）：使全部實驗動物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。?半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實驗動物有一半中毒所需的劑量。?半數(shù)致死量（LD50）：使全部實驗動物有一半死亡所需的劑量。第五十七頁，共86頁。半數(shù)有效量是指A．臨床有效量

B．LD50C．引起50%陽性反應的劑量

D．效應強度

第五十八頁，共86頁。（4）治療指數(shù)（TI）：TI＝LD50/ED50。是表示藥物安全性的指標。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。（5）安全指數(shù)（SI）：LD5/ED95的比值。（6）安全范圍：是指最小有效量和中毒量之間的距離。第五十九頁，共86頁。一、機體方面的因素

（一）心理因素

患者的精神狀態(tài)會影響藥物的療效。如情緒激動使血壓升高，心絞痛，失眠等；暗示可提高痛閾，服用安慰劑可獲得20-40%療效。第五節(jié)影響藥物作用的因素第六十頁，共86頁。不同年齡的患者，由于其許多生理功能，存在相當?shù)牟町?，所以對藥物的藥動學和藥效學均可產(chǎn)生明顯影響。（二）年齡與性別的影響

第六十一頁，共86頁。1.年齡（1）兒童：小兒--各種生理功能及肝腎功能尚未充分發(fā)育,對藥物反應較敏感。（2）老人：65歲以上--肝腎功能呈現(xiàn)生理性衰退，對許多藥物反應也敏感，如中樞N藥易致精神錯亂，心血管藥易致心律失常；抗膽堿藥易致尿潴留、便秘等，用藥劑量應適量減少，一般為成人量的3/4。第六十二頁，共86頁。2.性別：藥物反應和藥物代謝酶活性有性別差異。酒精在女性代謝較男性慢（女性更易發(fā)生中毒反應）；女性對特非那定（terfenadine，抗組胺藥）的心臟毒性更敏感；激素作用：雌、孕激素抑制藥物代謝，女性對藥物的清除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍。第六十三頁，共86頁。(三）生理和病理狀態(tài)的影響生理狀態(tài)：病理狀態(tài)

1.肝功能不全：影響藥物生物轉化：肝實質(zhì)損傷酶量和活性降低；肝組織結構紊亂血流量改變。強心苷對正常心肌無明顯作用；解熱鎮(zhèn)痛藥對正常體溫無作用。第六十四頁，共86頁。2.腎功能不全：降低腎臟血流量，腎小球濾過率（GFR），減少腎排泄。3.營養(yǎng)不良：蛋白質(zhì)合成少，藥物與血漿蛋白結合的少，血中游離的藥物增多；肝微粒體酶活性減低，藥物代謝減慢；脂肪少，藥物儲存的少。綜合結果是藥物的半衰期延長，易引起毒副反應。第六十五頁，共86頁。（四）遺傳因素的影響

個體差異(individualvariation)

在基本條件相同情況下，多數(shù)病人對藥物的效應基本相似。但有少數(shù)病人對藥物的反應有所不同，稱個體差異。個體差異的原因在于高敏性和耐藥性量的差別：高敏性、耐藥性質(zhì)的差異：變態(tài)反應第六十六頁，共86頁。耐受性：連續(xù)用藥后，機體對藥物的反應強度遞減，增加劑量可保持藥效不減。

靜注異戊巴比妥的麻醉劑量為5-19mg/kg，高敏的人只要5mg/kg就可麻醉，而耐受性患者要19mg/kg。高敏性：少數(shù)人對藥物特別的敏感，稱高敏性。第六十七頁，共86頁。

（五）種屬差異的影響種屬差異：不同種屬的動物對同一藥物的反應，在大多數(shù)情況下表現(xiàn)為量的差異，即作用強弱與維持時間長短不同，有時也可表現(xiàn)為質(zhì)的差異，這種差異稱為種屬差異。動物種屬差異：質(zhì)的差異：如在哺乳動物中，嗎啡對人、狗、大鼠及小鼠表現(xiàn)行為抑制；對貓、馬、虎則呈興奮作用。人種或民族差異：不同種族的人群對藥物代謝的不同，如對異煙肼的乙?；x就存在種族的差異。第六十八頁，共86頁。二、藥物方面的影響因素（一）劑量、劑型、制劑與給藥途徑的影響3.給藥途徑：同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑的藥物藥效出現(xiàn)時間從快到慢除靜脈注射外是：吸入>腹腔注射>舌下>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>直腸>皮膚。

1.劑量：不同濃度的乙醇，催眠藥2.劑型：口服，水溶液﹥散劑﹥片劑第六十九頁，共86頁。（二）給藥時間與次數(shù)的影響

應根據(jù)t?決定給藥間隔時間，療程根據(jù)疾病及病程決定。給藥時間的周期，也會影響藥物的作用。時間藥理學，由于機體對藥物的敏感性存在晝夜間的差別，故給藥時間的確定要充分考慮到人體晝夜節(jié)律的影響。如同等劑量的苯巴比妥，下午i.p大鼠全部死亡；午夜i.p則大鼠全部存活。第七十頁，共86頁。（三）反復用藥的影響1.耐受性（tolerance）：在連續(xù)用藥的過程中，有的藥物的藥效會逐漸減弱，需加大劑量才能顯效，稱耐受性。停藥一段時間后，機體大多仍可恢復原有的敏感性?？焖倌褪苄裕╰achyphylaxis）：若在短時間內(nèi)連續(xù)用藥數(shù)次后，立即產(chǎn)生耐受性。如麻黃堿、加壓素等藥。交叉耐受性（crosstolerance）：機體對某藥產(chǎn)生耐受性后，對另一藥的敏感性也降低，稱為交叉耐受性。第七十一頁，共86頁。2.抗藥性（resistance）在化療中，病原體或腫瘤細胞對藥物的敏感性降低稱為抗藥性或耐藥性（rsistance）。3.藥物依賴性（drugdependence）是指某些麻醉藥品（narcotics）或精神藥品，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使之興奮或抑制，連續(xù)使用能產(chǎn)生依賴性，表現(xiàn)為對該類藥物繼續(xù)使用的欲望。第七十二頁，共86頁。（四）藥物相互作用的影響兩種或多種藥物合用或先后序貫應用，而引起藥物作用和效應的變化稱藥物相互作用。藥物相互作用可使藥效加強，也可使藥效降低或不良反應加重。包括吸收、血漿蛋白結合、肝臟代謝、腎排泄。1.藥動學的相互作用的影響第七十三頁，共86頁。

胃腸道PH的改變

(1)妨礙藥物的吸收形成絡合物

影響胃排空和腸蠕動

(2)競爭與血漿蛋白結合

(3)影響藥物代謝

(4)影響藥物排泄加速藥物代謝減慢藥物代謝第七十四頁，共86頁。1)吸收：如四環(huán)素與Fe2+、Ca2+絡合2)分布：競爭與血漿蛋白結合，如保泰松與抗凝藥雙香豆素合用3)轉化：

多種藥物同時使用時，應注意肝藥酶誘導劑/肝藥酶抑制藥對治療效果的影響。4)排泄：尿液pH的變化能改變藥物在尿液中的解離度，從而影響藥物的排泄速度。

第七十五頁，共86頁。增強；保泰松與雙香豆素競爭與血漿蛋白結合，使游離的雙香豆素增加。保泰松與雙香豆素合用時雙香豆素抗凝作用的變化是

，其作用改變的機理是？第七十六頁，共86頁。2.藥效學相互作用的影響

藥效學的相互作用的結果，主要表現(xiàn)為協(xié)同作用或拮抗作用。第七十七頁，共86頁。(1)協(xié)同作用（synergism）：合并用藥作用增加總稱協(xié)同作用。1)相加作用（additiveeffec