第五章新藥的臨床前實(shí)驗(yàn)新藥一般是指含有新的化學(xué)物質(zhì)的藥品，所謂新的化學(xué)物質(zhì)是指以往沒有正式作為藥用過的化學(xué)物質(zhì)。我國衛(wèi)生部新藥審批辦法對(duì)新藥的定義為“新藥系指在我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，也按新藥管理?！蔽覈男滤幏譃橹兴?、化學(xué)藥品、生物制品三大類。第一頁，共23頁。新藥上市前的研究和評(píng)價(jià)臨床前研究臨床研究第二頁，共23頁。臨床前研究藥學(xué)研究藥效學(xué)研究一般藥理學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)研究藥理機(jī)制研究毒理學(xué)研究：主要包括主要急性毒性、慢性毒性和特殊毒性研究。第三頁，共23頁。一、主要藥效學(xué)研究指對(duì)新藥預(yù)期用于臨床的藥理作用的研究，即對(duì)新藥預(yù)期用于預(yù)防、治療、診斷作用的研究。第四頁，共23頁。（一）動(dòng)物及動(dòng)物模型選擇動(dòng)物的基本原則：選擇對(duì)研究藥物的反應(yīng)與人接近的動(dòng)物。根據(jù)研究目的選擇相應(yīng)的種屬、性別、年齡等動(dòng)物或動(dòng)物模型。一般實(shí)驗(yàn)常用成年動(dòng)物，但研究藥物對(duì)生長(zhǎng)、發(fā)育的作用時(shí)，應(yīng)選幼年動(dòng)物，而研究藥物的抗衰老作用，則要用老年動(dòng)物或衰老過程較快的衰老動(dòng)物模型。第五頁，共23頁。一般實(shí)驗(yàn)常用雄性動(dòng)物或雌雄動(dòng)物各半，但要研究藥物致畸作用或藥物對(duì)雌性生殖系統(tǒng)作用時(shí)，應(yīng)選雌性動(dòng)物。試管內(nèi)實(shí)驗(yàn)、離體組織器官可作為藥物篩選模型，但其基本反應(yīng)性質(zhì)應(yīng)與整體動(dòng)物一致。選用與人體疾病相似的自發(fā)性或人工制作的動(dòng)物病理模型，在評(píng)價(jià)藥物作用時(shí)比一般正常動(dòng)物更接近實(shí)際情況為使臨床前藥效與人體藥效接近，應(yīng)盡量選用兩種以上的動(dòng)物，而且應(yīng)該用公認(rèn)的與人體接近的動(dòng)物。第六頁，共23頁。（二）劑量應(yīng)作多種劑量的藥效反應(yīng)，從不起作用的劑量做起，做到接近完全反應(yīng)的劑量，繪制劑量效應(yīng)曲線，求得半數(shù)有效劑量（ED50）。尤其要注意無毒副反應(yīng)及人體能耐受情況下的新藥的藥效。對(duì)藥物的藥效與毒性進(jìn)行聯(lián)合評(píng)價(jià)更為合理，如用LD50/ED50、LD99/ED1、LD95/ED5等指標(biāo)，我們需要的是高效低毒的藥物?！缎滤帉徟k法》中要求新藥藥效學(xué)研究有兩種以上的劑量及不同給藥方法。第七頁，共23頁。（三）對(duì)照對(duì)照的原則是實(shí)驗(yàn)研究的基本原則。新藥的藥效須與空白對(duì)照和標(biāo)準(zhǔn)藥物進(jìn)行對(duì)照比較。應(yīng)將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)的分配到新藥組和對(duì)照組中。實(shí)驗(yàn)結(jié)果須經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理。第八頁，共23頁。二、一般藥理研究指對(duì)新藥進(jìn)行主要藥效以外的廣泛藥理作用的研究，以了解新藥的全面的藥理作用和不良反應(yīng)。我國《新藥審批辦法》中規(guī)定各種藥理作用的新藥都要用產(chǎn)生主要藥效的劑量和給藥途徑（溶于水的藥物應(yīng)靜脈注射）對(duì)清醒或麻醉動(dòng)物進(jìn)行以下一般藥理研究。第九頁，共23頁?！缎滤帉徟k法》中規(guī)定的藥理作用研究1．神經(jīng)系統(tǒng)仔細(xì)觀察給藥后的活動(dòng)情況和行為變化。2．心血管系統(tǒng)觀察記錄心率、心電圖、血壓等的影響。3．呼吸系統(tǒng)測(cè)試對(duì)呼吸頻率和深度的影響。第十頁，共23頁。三、藥代動(dòng)力學(xué)研究它包括吸收、分布、代謝、排泄等基本情況及其動(dòng)力學(xué)過程。藥代動(dòng)力學(xué)研究不僅可以作為新藥臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合理用藥方案時(shí)的參考，而且藥物代謝的基本參數(shù)可以直接、間接的反應(yīng)藥物的療效。我國《新藥審批辦法》中對(duì)新藥臨床前藥理評(píng)價(jià)時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)研究要求做吸收、分布和排泄的研究。第十一頁，共23頁。1.單劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)分析應(yīng)盡可能選用和藥理試驗(yàn)同種的動(dòng)物進(jìn)行，選一種動(dòng)物做高、中、低三種劑量對(duì)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。2.血藥時(shí)程的數(shù)學(xué)模型及其參數(shù)要提供全身清除率、AUC、VD、

Cmax、tmax、t1/2β及有關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)等參數(shù)。實(shí)驗(yàn)觀察期最好用>5t1/2β，不要<3t1/2β。3.吸收實(shí)驗(yàn)靜脈外給藥時(shí)要做吸收實(shí)驗(yàn)，用于提供吸收速率和吸收程度。第十二頁，共23頁。4．排泄實(shí)驗(yàn)要提供排泄途徑、排泄速率、程度、排泄量等，至少要做尿、糞、膽汁中的排泄。5．全身分布實(shí)驗(yàn)至少測(cè)定心、肝、脾、腎、胃腸道、生殖器、腦、體脂、骨骼肌等組織中的分布。6．血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)盡可能選用和藥理實(shí)驗(yàn)同種的動(dòng)物進(jìn)行，提供該藥的血漿蛋白結(jié)合率。7．盡可能測(cè)定絕對(duì)生物利用度8．生殖實(shí)驗(yàn)陽性者，應(yīng)研究羊水和胎兒體內(nèi)的藥物分布。第十三頁，共23頁。四、毒理學(xué)研究一般毒性實(shí)驗(yàn)：急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)。特殊毒性實(shí)驗(yàn)：生殖實(shí)驗(yàn)、致突變實(shí)驗(yàn)、致癌實(shí)驗(yàn)、依賴性實(shí)驗(yàn)、過敏實(shí)驗(yàn)、光敏實(shí)驗(yàn)等。第十四頁，共23頁。（一）急性毒性實(shí)驗(yàn)1．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)應(yīng)在兩種以上動(dòng)物中進(jìn)行，其中一種至少是嚙齒類動(dòng)物。原則上應(yīng)為年輕的成年動(dòng)物。動(dòng)物的性別要求雌雄各半，雌性動(dòng)物應(yīng)為未孕未育者。2．給藥途徑新藥的急性毒性實(shí)驗(yàn)應(yīng)采取幾種給藥途徑，其中必須包括臨床給藥途徑。我國《新藥審批辦法》中要求兩種途徑，其中之一是臨床途徑，另一條是靜脈途徑。第十五頁，共23頁。3．劑量嚙齒類動(dòng)物一般分4~6個(gè)劑量組，求出LD50。大動(dòng)物可按50%等量遞增，求出近似致死量和最大耐受量。4．觀察期限連續(xù)觀察1~2周，對(duì)于毒性癥狀出現(xiàn)較緩慢的，應(yīng)延長(zhǎng)觀察期。詳細(xì)記錄動(dòng)物急性反應(yīng)情況和死亡情況。第十六頁，共23頁。（二）長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)是指反復(fù)多次給藥，觀察受試動(dòng)物對(duì)藥物的毒性反應(yīng)，一般指連續(xù)給藥14天以上。1．動(dòng)物2．給藥途徑一般要求同臨床給藥途徑。第十七頁，共23頁。3．給藥劑量低劑量組應(yīng)能找出動(dòng)物的安全劑量范圍。中劑量組應(yīng)是動(dòng)物產(chǎn)生輕微的或中等度的反應(yīng)。高劑量組應(yīng)能充分顯示新藥長(zhǎng)期重復(fù)給藥時(shí)毒副反應(yīng)的特點(diǎn)?？上扔蒙倭縿?dòng)物進(jìn)行選擇劑量的預(yù)實(shí)驗(yàn)。第十八頁，共23頁。4．給藥周期根據(jù)臨床用藥時(shí)間長(zhǎng)短決定動(dòng)物長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)的給藥期限是國際上普遍接受的原則。西藥是臨床給藥周期的3~4倍。5．實(shí)驗(yàn)藥品毒性實(shí)驗(yàn)應(yīng)與藥效實(shí)驗(yàn)、藥理實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)的用藥屬同一批或同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第十九頁，共23頁。6．觀察指標(biāo)第一類指標(biāo)是任何新藥都必須觀察的指標(biāo)，如一般特征、體重、外觀、行為、尿常規(guī)、心、肝、腎功能、及重要器官的肉眼觀察和病理檢查。第二類指標(biāo)是不同類別藥物分別需要觀察的指標(biāo)，如麻醉性鎮(zhèn)痛藥需要觀察成癮性，造血系統(tǒng)藥物要觀察對(duì)骨髓的影響，利尿藥要觀察對(duì)水鹽代謝及酸堿平衡的影響。第三類指標(biāo)是個(gè)別藥物所特殊需要觀察的指標(biāo)，如有的藥物需要觀察對(duì)眼睛和耳朵的毒性。第二十頁，共23頁。五、正確評(píng)價(jià)新藥臨床前實(shí)驗(yàn)的預(yù)測(cè)價(jià)值1．由于種屬的差異，對(duì)于同一種藥物，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不論藥效、藥理，還是毒理作用反應(yīng)，與人類會(huì)有差異，有些反應(yīng)只出現(xiàn)于人類，有些反應(yīng)只出現(xiàn)于動(dòng)物，有些反應(yīng)人和動(dòng)物的程度不同。2．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多系實(shí)驗(yàn)室培育的品種，反應(yīng)比較單一。3．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限，有些發(fā)生率低的毒性反應(yīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中難以發(fā)現(xiàn)。第二十一頁，共23頁。4．動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中采用大劑量的做法與臨床用藥相差甚遠(yuǎn)。在新藥臨床前實(shí)驗(yàn)中重要的是在整體條件下，在接近治療劑量時(shí)所出現(xiàn)的作用。5．動(dòng)物對(duì)不同藥物的反應(yīng)不同，藥物在精神行為方面的作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以