卡泊芬凈治療曲霉感染的臨床數(shù)據(jù)更新血液科第1頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三大綱血液病患者侵襲性真菌感染的流行病學(xué)特點卡泊芬凈治療侵襲性曲霉感染的臨床數(shù)據(jù)更新EORTC試驗實際臨床工作中卡泊芬凈一線和挽救治療侵襲性曲霉感染的研究小結(jié)第2頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53普通病房血液惡性腫瘤造血干細胞移植HIV新生兒監(jiān)護病房實體器官移植實體腫瘤外科(非移植)合計(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌屬81.742.631.632.796.357.289.291.275隱球菌屬4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌屬8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.62004-2008年間美國院內(nèi)IFD病原體的分布(%)念珠菌和曲霉是血液科深部真菌感染主要的病原體*其它酵母包括6例馬拉色菌屬，26例肺孢子菌，12例紅酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支頂孢菌,9例交鏈孢霉,3例雙極孢菌，53例鐮刀霉，10例擬青霉菌,13例賽多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉第3頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三曲霉對常見抗真菌藥的體外敏感性中國的數(shù)據(jù)ChineseMedicalJournal2010;123(19):2706-2709

第4頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三卡泊芬凈治療侵襲性曲霉病的臨床數(shù)據(jù)更新卡泊芬凈一線治療侵襲性曲霉EORTC臨床試驗卡泊芬凈日常治療侵襲性曲霉病回顧研究卡泊芬凈挽救治療侵襲性曲霉病回顧研究第5頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三多中心，開放的臨床試驗

評估卡泊芬凈一線治療異基因干細胞移植患者

確診和臨床診斷侵襲性曲霉感染的療效和安全性第6頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三EORTC65041癥狀，體征和/或?qū)嶒炇?影像學(xué)資料提示為確診/臨床診斷/疑診的侵襲性曲霉菌病(2002EORTC-MSG)確診/臨床診斷疑診研究治療開始繼續(xù)研究治療推薦至少15天最多84天是否成功失敗轉(zhuǎn)至口服維持治療/二次預(yù)防根據(jù)研究者的判斷進一步治療7天內(nèi)診斷升級終止嚴(yán)格按照EORTC-MSG原則（只有halosign的不算在內(nèi)）第7頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三第一天：70mg負荷劑量維持劑量：50mg/天如果患者體重>80kg維持劑量：70mg/天療程：最短為15天，最長為84天劑量的調(diào)整依據(jù)廠家的指導(dǎo)/產(chǎn)品說明書在取得關(guān)于療效的確切結(jié)論前，不得改變研究治療方案EORTC研究

給藥方案第8頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三主要終點卡泊芬凈治療結(jié)束時(EOT)，完全或部分應(yīng)答患者比例次要終點第84天(12周)的反應(yīng)率，反應(yīng)率的評估采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)第84天(12周)的生存率安全性EORTC研究

評估終點第9頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三完全應(yīng)答所有相關(guān)的臨床癥狀和體征均改善無IA相關(guān)的新的臨床癥狀或放射學(xué)異常

與曲霉菌感染相關(guān)所有放射學(xué)病灶均消失部分應(yīng)答發(fā)熱和感染相關(guān)臨床癥狀和體征有明顯改善無IA相關(guān)的新的臨床癥狀或放射學(xué)異常相關(guān)影像學(xué)的病灶面積至少縮小50%進展臨床癥狀和體征惡化出現(xiàn)新的IA相關(guān)的臨床癥狀或放射學(xué)異常相關(guān)影像學(xué)的病灶面積增加穩(wěn)定不符合以上三條療效定義第10頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三特征MITT=PP(N=24)

基礎(chǔ)疾病ALLAMLChronicleukemiaLymphoma(NHL/HD)Myelodysplasticsyndrome 2 (8%) 9 (38%) 4 (17%) 6 (25%) 3 (13%)

腫瘤未得到控制(未緩解) 5 (22%)

移植親屬供者非親屬供者 8 (33%) 16 (67%)GVHD急性慢性 10 (42%) 7 (29%)EORTC卡泊芬凈一線治療侵襲性曲霉感染:

異基因干細胞移植患者的基線特征

(MITT)第11頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三特征MITT=PP(N=24)

IA的診斷確診臨床診斷基線為疑似感染，在7天內(nèi)升級至臨床診斷 0 11 (46%) 13 (54%)

感染部位下呼吸道 24 (100%)

治療開始時粒缺情況(<500/mm3) 12 (50%)

真菌學(xué)

2次血GM>0.71次BALGM>0.7

陽性培養(yǎng)(痰orBAL) 15 (63%) 7 (29%) 9 (38%)EORTC卡泊芬凈一線治療IA:

異基因干細胞移植患者的基線特征

(MITT)BoneMarrowTransplantation(2010)45,1227–1233第12頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三EORTC卡泊芬凈一線治療IA:

異基因干細胞移植患者在治療結(jié)束和第12周的成功數(shù)

時間點良好的反應(yīng)率*95%可信區(qū)間治療結(jié)束10/24(42%)22–63%第12周8/24(33%)16–55%*完全和部分反應(yīng)卡泊芬凈的中位數(shù)治療療程為24天(范圍：2–85天)BoneMarrowTransplantation(2010)45,1227–1233第13頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三79%50%EORTC卡泊芬凈一線治療IA:

6周和12周的生存率BoneMarrowTransplantation(2010)45,1227–1233第14頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三EORTC卡泊芬凈一線治療IA:

異基因干細胞移植患者的安全性分析N=42藥物相關(guān)的副反應(yīng)3*(7%)藥物相關(guān)的嚴(yán)重副反應(yīng)0(0%)由于藥物不良事件導(dǎo)致停藥0(0%)*膽紅素-4級；ALT/AST-3級；低鉀血癥-3級BoneMarrowTransplantation(2010)45,1227–1233第15頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三

EORTCBMT2010Herbrechtetal,NEJM2002AmBiLoadCID2007卡泊芬凈N=24伏立康唑N=37L-兩性霉素Ｂ-3mgN=17疾病定義確診/擬診IA嚴(yán)格的EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)100%真菌陽性不能僅有暈征修改的標(biāo)準(zhǔn)僅有暈征或新月征即可修改的標(biāo)準(zhǔn)僅有暈征或新月征即可完全反應(yīng)消退的定義:100%損害和癥狀消退超過90%的損害和癥狀消退所有損害和癥狀同Herbrecht部分反應(yīng)50%損害臨床改善和消退,沒有新的損害50%損害臨床改善和消退損害明顯下降良好反應(yīng)率（%）42%32%47%一線治療IA：異基因干細胞移植患者第16頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三卡泊芬凈治療侵襲性曲霉病的臨床數(shù)據(jù)更新卡泊芬凈一線治療侵襲性曲霉EORTC臨床試驗卡泊芬凈日常治療侵襲性曲霉病回顧研究卡泊芬凈挽救治療侵襲性曲霉病回顧研究第17頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三卡泊芬凈日常治療侵襲性曲霉感染MaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182.最新的一項前瞻觀察性研究：連續(xù)入組的103例臨床診斷或確診侵襲性曲霉感染患者

11個國家的23個中心卡泊芬凈單藥治療85例；聯(lián)合治療18例卡泊芬凈作為一線藥物20例；作為二線藥物83例84.5%的感染發(fā)生在肺部粒缺患者57.3%第18頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三良好反應(yīng)率%總有效率56.4臨床診斷曲霉56.3確診曲霉56.7聯(lián)合治療56.3單藥治療56.5一線治療60.0二線治療55.6卡泊芬凈治療起始時粒缺(ANC<500cells/uL)52.5活躍的惡性腫瘤51.9異基因移植56.5不同病人群的有效應(yīng)答率（N=101）MaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182第19頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三不良事件類型臨床AE*N=103N(%)實驗室AE**N=103N(%)任意不良事件4(3.9)8(7.8)嚴(yán)重不良事件3(2.9)1(0.9)導(dǎo)致退出的嚴(yán)重不良事件2(1.9)1(0.9)*Clinicaladverseeventsinclude:bronchopneumonia;skinreaction;respiratoryfailure;andabdominalpain**Laboratoryadverseeventsinclude:increaseinaspartateaminotransferase,alanineaminotransferase,gamma,glutamyltransferase,bloodalkalinephosphatase,bloodbilirubin;leukopenia;hyperbilirubinemia;andhypokalemia.MaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182第20頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三卡泊芬凈治療侵襲性曲霉病的臨床數(shù)據(jù)更新卡泊芬凈一線治療侵襲性曲霉EORTC臨床試驗卡泊芬凈日常治療侵襲性曲霉病回顧研究卡泊芬凈挽救治療侵襲性曲霉病回顧研究第21頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三最新的一項回顧觀察性研究：來自4個國家的55個確診或臨床診斷的侵襲性曲霉感染患者(EORTCcriteria)大部分病人患有惡性血液病(76.4%)大部分感染部位在肺部

(81.8%)Mycoses,Feb2010onlinepublish卡泊芬凈挽救性治療侵襲性曲霉感染第22頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三換藥原因No.(%)(N=55)一線用藥未能達到臨床控制25(46)一線用藥未能達到微生物學(xué)控制2(4)一線用藥的腎毒性5(9)其他毒性5(9)分離株對卡泊芬凈敏感3(6)其他8(15)原因未記錄7(13)用卡泊芬凈進行挽救治療的原因Mycoses,Feb2010onlinepublish第23頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三No.(%)ofpatients(n=55)應(yīng)答率No.(%)

完全

部分25(46%)22(40%)3(6%)治療結(jié)束后7天生存率41(75%)培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰24(44%)有臨床意義的改善37(67%)沒有真菌感染突破43(78%)未因藥物毒性或藥物相互作用而提前退出45(82%)住院時間65.2±44.3days研究結(jié)束時的臨床結(jié)果Mycoses,Feb2010onlinepublish第24頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三懷疑肺部侵襲性曲霉感染的肺移植病人肺泡上皮細胞的高卡泊芬凈濃度Highcaspofunginlevelsinalveolarcellsofalungtransplantpatientwithsuspectedpulmonaryaspergillosis200962歲，女性，白種人，機械通氣肺纖維化史，雙肺移植3年懷疑肺部侵襲性曲霉感染使用卡泊芬凈治療卡泊芬凈注射后第5天，給藥后1，4，24小時纖維支氣管鏡取樣第25頁，共27頁，2023年，2月20日，星期三參考文獻研究方案入組病人數(shù)有效應(yīng)答率N(%)Walshetal.,2004前瞻性盲性的多中心125(42%)Candonietal.,2005前瞻性開放的單中心3216(50%)Groetzneretal.,2008前瞻性單中心1210(83%)Lemieuxetal.,2006回顧性單中心107(70%)Boninietal.,