藥物代謝動(dòng)力學(xué)

Pharmacokinetics研究藥物的體內(nèi)過(guò)程及藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律精選課件YOUSHOULDKNOW藥動(dòng)學(xué)的概念、研究?jī)?nèi)容和方法？藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、體內(nèi)過(guò)程及影響因素？如何估算藥物的體內(nèi)過(guò)程并指導(dǎo)臨床合理用藥？精選課件藥物的體內(nèi)過(guò)程－ADME精選課件SchematicrepresentationoftheADMEprocessofadrug.Drugwasabsorbedfromthesitesofadministrationintothesystemiccirculation,inwhichtheyreversiblelybindtoalbuminorotherproteins.Thebounddrugisinactive,thereforeitislimiteditssystemicdistribution,metabolisumandexcretion.Onlyfreedrugisabletocrossmembranetoreachtissues,sitesofdrugactionandbemetabolizedorexcreted.精選課件藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)非載體轉(zhuǎn)運(yùn)濾過(guò)（水溶性擴(kuò)散）

簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶性擴(kuò)散）

載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（胞吞、胞吐）精選課件藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)-簡(jiǎn)單擴(kuò)散為主跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度符合Fick定律影響因素：膜通透性、面積、血流量藥物分子大小、濃度梯度、脂溶性分子量小、脂溶性大、極性小的藥物易于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)精選課件弱酸性藥物弱堿性藥物HAH++A-BH+H++B

[H+][A][H+][B]Ka=Ka=[HA][BH+][A][B]pKa=pH-logpKa=pH-log[HA][BH+][A][B]pH-pKa=logpKa-pH=log[HA][BH+][A-][BH+]10pH-pKa=10pKa-pH=[HA][B]當(dāng)pH=pKa，[HA]=[A+]當(dāng)pH=pKa，[B]=[BH+]精選課件藥物的pKa與跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)pKa：50%的藥物離子化時(shí)溶液的pH值當(dāng)溶液的pH以數(shù)學(xué)值增減時(shí)，藥物的離子化程度以指數(shù)值相應(yīng)變化弱酸性藥物易于在胃中吸收、弱堿性藥物易于在腸中吸收精選課件精選課件pH對(duì)水楊酸解離的影響精選課件離子障（iontrapping）離子型藥物難以跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，被限制在膜的一側(cè)溶液pH的微小變化，可明顯改變藥物的離子化程度由于細(xì)胞內(nèi)外pH的差別，弱堿性藥物細(xì)胞內(nèi)液濃度較高，弱酸性藥物細(xì)胞外液濃度較高精選課件Lipidmucosalbarrieractsasaniontrapping.Iontrappingissignificantformanyweakacidorbasedrugs.Forexample,whenaweakaciddrug(pKa=4.4)isdissolvedinthegastricjuice(ph=2.4),itsconcentrationdifferenceofionizeddrugbetweenbothsidesoflipidmucosalbarrieris100,000timesbecausethePHvalueofplasmais7.4.Acidicdrugsarewellabsorbedintheacidicmediumofthestomach,howeveritisbetterfortheabsorptionsofbasicdrugsinthealkalinemediumofthesmallbowel.離子障(iontrapping)精選課件吸收（absorption）

-藥物自用藥部位轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程胃腸道給藥口服:首過(guò)消除(firstpasselimination)

舌下、直腸給藥呼吸道給藥經(jīng)皮給藥：透皮吸收注射給藥：靜注（滴）、肌注、動(dòng)脈給藥精選課件精選課件分布（distribution）

-藥物由血液向組織間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程特點(diǎn)器官血流量與再分布（redistribution）組織選擇性血藥濃度與靶器官藥物濃度影響因素血漿蛋白結(jié)合生理屏障（血腦屏障、胎盤(pán)屏障、血眼屏障）其它因素精選課件血漿蛋白結(jié)合與藥物分布-酸性藥物－白蛋白

-堿性藥物－α1酸性糖蛋白、球蛋白、白蛋白精選課件血漿蛋白結(jié)合特點(diǎn)血漿蛋白結(jié)合-結(jié)合型、游離型

DD+PDP[DP][D]=[PT][KD]+[D]結(jié)合是可逆的結(jié)合型暫時(shí)失去活性

結(jié)合型不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)特異性低，可飽和，有競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象

精選課件代謝metabolism

-使體內(nèi)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性改變的過(guò)程目的：活性高活性低極性低極性高部位：肝臟、胃腸道、皮膚、腎步驟：I相改變活性（氧化、還原或水解）

II相改變水溶性（結(jié)合）精選課件催化生物轉(zhuǎn)化的酶專(zhuān)一性酶（如AChE、MAO等）非專(zhuān)一性酶（微粒體混合功能氧化酶、肝藥酶、單加氧酶）血紅蛋白類(lèi)黃素蛋白類(lèi)磷脂類(lèi)主要是細(xì)胞色素P450（cytochromeP450,CYP)精選課件肝藥酶催化的總反應(yīng)式和步驟

在酶促反應(yīng)中底物RH2在NADPH2(還原型輔酶

II)為供氫體和O2參與下底物RH2經(jīng)單加氧反應(yīng)形成羥化產(chǎn)物，（故又稱(chēng)肝藥酶為細(xì)胞色素P450單加氧酶系統(tǒng)）催化反應(yīng)后底物RH2由單加氧作用使其羥化為RHOH，剩下的一個(gè)氧原子接受NADPH2供氫體的H2生成水。RH+NADPH+H++O2

ROH+NADP+H2O

精選課件CytochromeP450cycleindrugoxidations.

O2:oxygenRH2:parentdrug;RHOH:product.精選課件細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)（肝藥酶、單加氧酶）精選課件精選課件藥酶特點(diǎn)與意義選擇性低個(gè)體差異大（與遺傳多態(tài)性有關(guān)）活性有限，且易被誘導(dǎo)或抑制，導(dǎo)致藥物作用的耐受或敏化精選課件影響因素肝血流量肝血流依賴(lài)性藥物（首關(guān)消除明顯）轉(zhuǎn)化速率高肝藥酶活性肝藥酶依賴(lài)性藥物（易受誘導(dǎo)劑抑制劑影響）轉(zhuǎn)化速率較低、個(gè)體差異大精選課件排泄（excretion）

-藥物排出體外的過(guò)程部位：腎臟、膽汁、乳汁、呼吸道、汗腺、胃腸道等腎臟排泄特點(diǎn)：極性高、水溶性大者易于排出改變尿液pH可改變排泄速度近曲小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物有競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象排泄速度與量受腎功能影響膽汁排泄與肝腸循環(huán)精選課件精選課件體內(nèi)藥量變化的速率過(guò)程體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)過(guò)程精選課件體內(nèi)藥量變化的速率過(guò)程時(shí)量關(guān)系與時(shí)量曲線(xiàn)速率類(lèi)型（藥物消除動(dòng)力學(xué)）藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)連續(xù)恒速給藥-給藥方案設(shè)計(jì)精選課件藥－時(shí)關(guān)系（時(shí)－量關(guān)系）藥物濃度－時(shí)間曲線(xiàn)吸收分布相、代謝排泄（消除）相峰值濃度（Cmax)達(dá)峰時(shí)間(Tpeak、Tmax)MEC、MTC、治療窗AUC精選課件AUC精選課件體內(nèi)藥量變化的速率過(guò)程時(shí)量關(guān)系與時(shí)量曲線(xiàn)速率類(lèi)型（藥物消除動(dòng)力學(xué)）藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)連續(xù)恒速給藥-給藥方案設(shè)計(jì)精選課件藥物消除動(dòng)力學(xué)

-藥物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化過(guò)程中血藥濃度的變化規(guī)律

一級(jí)動(dòng)力學(xué)（first-orderkinetics)零級(jí)動(dòng)力學(xué)(zero-orderkinetics)dC=-kCndt精選課件精選課件一級(jí)速率（一級(jí)動(dòng)力學(xué)）

（first-orderkinetics)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率與血藥濃度成正比（線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)），體內(nèi)藥物按恒比消除單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度成正比；單位時(shí)間內(nèi)實(shí)際消除的藥量隨時(shí)間遞減；t1/2恒定；大多數(shù)藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除精選課件一級(jí)動(dòng)力學(xué)（first-orderkinetics)由dC=-kCn

，當(dāng)n=1，

dtdC=-keC1=-keC,積分得

Ct=C0e-ketdtkelnCt=lnC0-ket

logCt=logC0-t2.303

dCdt=-KeC精選課件

logCt=logC0-t

Ke2.303精選課件一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除與累積量半衰期體內(nèi)殘留被消除反復(fù)用藥個(gè)數(shù)藥量(%)藥量(%)累積量（%）

15050502257575312.587.587.546.2593.593.553.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22

精選課件精選課件零級(jí)速率（零級(jí)動(dòng)力學(xué)）

(zero-orderkinetics)藥物消除速率與血藥濃度無(wú)關(guān)，血藥濃度按恒速（恒量）消除非線(xiàn)性消除t1/2可變，隨C0的增減而延長(zhǎng)或縮短單位時(shí)間消除的藥量相等劑量增加，連續(xù)多次給藥血藥濃度超比例上升，易蓄積中毒精選課件零級(jí)動(dòng)力學(xué)

(zero-orderkinetics)由dCdC=-kCn

，當(dāng)n=0，=-k0dtdt

積分得：

Ct=C0–k0tdCdt=

-K0精選課件Ct=C0–k0t精選課件一級(jí)、零級(jí)動(dòng)力學(xué)與CssCssDose精選課件混合速率（米式速率）小劑量給藥為一級(jí)速率，大劑量為零級(jí)速率，體內(nèi)速率過(guò)程依血藥濃度而變一級(jí)動(dòng)力學(xué)和零級(jí)動(dòng)力學(xué)是米式速率的兩個(gè)極端dCVmax·C=

－

dtKm

＋C精選課件藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)半衰期（t1/2）消除速率常數(shù)（Ke)生物利用度(F)表觀(guān)分布容積（Vd）清除率（CL）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）精選課件半衰期與消除速率常數(shù)半衰期（t1/2）血藥濃度下降一半的時(shí)間消除速率常數(shù)（ke、K）單位時(shí)間內(nèi)消除藥物的百分?jǐn)?shù)基本恒定，反映藥物消除的快慢與半衰期呈反比精選課件半衰期（t1/2）

血藥濃度下降一半的時(shí)間

一級(jí)動(dòng)力學(xué)：半衰期恒定

C02.303t=log×當(dāng)Ct=1/2C0時(shí)，

Ctke2.3032.3030.693

t1/2

=log2×

=0.301×

=

keke

ke精選課件半衰期（t1/2）

血藥濃度下降一半的時(shí)間

零級(jí)動(dòng)力學(xué)：半衰期隨血藥濃度而變

Ct=C0–Kt

當(dāng)Ct=1/2C0時(shí)，t即為t1/2

1/2C0=C0-Kt1/2

C0

則：t1/2=0.5

K

精選課件t1/2的意義反映機(jī)體消除藥物的能力及快慢程度可據(jù)此分析藥物的消除時(shí)間和達(dá)Css時(shí)間按t1/2的長(zhǎng)短將藥物分為5類(lèi)：超短效為t1/2≤1h，短效為1－4h，中效為4－8h，長(zhǎng)效為8－24h，超長(zhǎng)效為>24h肝腎功能不良者，因使Ke值變小而相應(yīng)延長(zhǎng)藥物的t1/2，需調(diào)整用藥劑量或給藥間隔精選課件生物利用度(F)

藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量和速率A(進(jìn)入體循環(huán)的量)F

=×100%D（口服劑量）精選課件生物利用度(F)

血管外給藥后藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的分量和速率

藥物吸收入血的相對(duì)量：常用AUC衡量

血管外給藥后的AUC

絕對(duì)生物利用度

=×100%

血管內(nèi)給藥后的AUC

受試藥物AUC

相對(duì)生物利用度

=×100%

標(biāo)準(zhǔn)藥物AUC藥物的吸收速度：可用Cmax和Tmax衡量精選課件精選課件表觀(guān)分布容積（Vd）

（apparentvolumeofdistribution）靜注一定量藥物（D）在分布達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時(shí)，體內(nèi)藥物總量按血藥濃度（C）推算，理論上應(yīng)占有的體液容積

D(靜注藥物總量)Vd=

C0(血藥濃度)精選課件表觀(guān)分布容積（Vd）logCDVd=C0C0

t精選課件表觀(guān)分布容積（Vd）意義反映藥物在體內(nèi)的分布情況,Vd值越大，藥物進(jìn)入組織越多；間接反映藥物與血漿蛋白的結(jié)合情況；可推算預(yù)達(dá)某一血藥濃度所需的藥物總量精選課件多次用藥與給藥方案設(shè)計(jì)穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）常用給藥方案連續(xù)恒速給藥（靜滴）間斷給藥（靜注、肌注、口服…）負(fù)荷量(loadingdose,Dl)與維持量（maintenancedose,Dm)給藥精選課件峰濃度(Cssmax)

谷濃度(Cssmin)穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）精選課件理想分次給藥方案不同給藥間隔時(shí)間（τ）與Css的關(guān)系不同給藥劑量與Css的關(guān)系精選課件精選課件精選課件Schematicrepresentationoffundamentalpharmacokiniticrelationshipsforrepeatedadministrationofdrugs.Inthefigure:(A)adrugisadiminsteredinonedoseatintervaloft1/2

,and(B)adrugisgivenintwodosesfirstlyandthenaddedinonedoseatintervalsoft1/2.

峰濃度(Cssmax)

谷濃度(Cssmin)精選課件房室模型精選課件二室模型logCC=Ae-αt+Be-βtt

精選課件影響藥效的因素、合理用藥原則精神因素與安慰劑（placebo）效應(yīng)個(gè)體差異(individualvariation)遺傳多態(tài)性：快代謝型與慢代謝型耐受性(tolerance)與快速耐受性(tachyphylaxia)耐藥性（drugresistance,抗藥性）停藥癥狀（withdrawalsymptoms)藥物配伍禁忌及相互作用精選課件要點(diǎn)回顧1.藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式，pKa、pH對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響2.藥物的體內(nèi)過(guò)程（吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄）及影響因素3.首關(guān)消除、藥物血漿蛋白結(jié)合、肝藥酶、腎排泄、肝腸循環(huán)的概念與意義4.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除與零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)與意義5.生物利用度、消除半衰期、表觀(guān)分布容積、及時(shí)量曲線(xiàn)特點(diǎn)與意義精選課件一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除與累積量

0.693At=A0e-ket,∵ke=,t=n·t1/2