細胞生物學課件章細胞通信和信號演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有73頁\編輯于星期三（優(yōu)選）細胞生物學課件第九章細胞通信和信號現(xiàn)在是2頁\一共有73頁\編輯于星期三現(xiàn)在是3頁\一共有73頁\編輯于星期三GenetranscriptionCellproliferationCellsurvivalCelldeathCelldifferentiationCellfunctionCellmotilityImmuneresponsesFUNCTIONS

OFCELLCOMMUNICATION現(xiàn)在是4頁\一共有73頁\編輯于星期三一、幾個容易混淆的概念細胞信號發(fā)放（cellsignaling）：細胞釋放信號分子，將信息傳遞給其它細胞。細胞通訊（cellcommunication）：細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應反應的過程。細胞識別（cellrecognition）：細胞之間通過細胞表面的信息分子相互作用，引起細胞反應的現(xiàn)象。信號轉(zhuǎn)導（signaltransduction）：指外界信號（如光、電、化學分子）作用于細胞表面受體，引起胞內(nèi)信使的濃度變化，進而導致細胞應答反應的一系列過程。現(xiàn)在是5頁\一共有73頁\編輯于星期三二、細胞信號分子種類：短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂類、膽固醇衍生物。特點：①特異性；②高效性；③可被滅活?，F(xiàn)在是6頁\一共有73頁\編輯于星期三水溶性信號分子（如神經(jīng)遞質(zhì)）不能穿過靶細胞膜，只能經(jīng)膜上的信號轉(zhuǎn)換機制實現(xiàn)信號傳遞，又稱第一信使（primarymessenger）。脂溶性信號分子（如甾類激素和甲狀腺素）可直接穿膜進入靶細胞，與胞內(nèi)受體結合形成激素-受體復合物，調(diào)節(jié)基因表達。第二信使（secondarymessenger）主要有：cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+。作用：信號轉(zhuǎn)換、信號放大。現(xiàn)在是7頁\一共有73頁\編輯于星期三三、受體（receptor）能夠識別和選擇性結合某種配體（信號分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，至少包括兩個功能區(qū)域：配體結合區(qū)域和產(chǎn)生效應的區(qū)域。受體的特征：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。分為：細胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）、細胞表面受體（cellsurfacereceptor）。現(xiàn)在是8頁\一共有73頁\編輯于星期三細胞對信號的反應不僅取決于其受體的特異性，而且與細胞的固有特征有關。有時相同的信號可產(chǎn)生不同的效應，如Ach可引起骨骼肌收縮、降低心肌收縮頻率，引起唾腺細胞分泌。有時不同信號產(chǎn)生相同的效應，如腎上腺素、胰高血糖素，都能促進肝糖原降解而升高血糖?，F(xiàn)在是9頁\一共有73頁\編輯于星期三現(xiàn)在是10頁\一共有73頁\編輯于星期三四、蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，能將ATP的γ磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化。分為5類，其中了解較多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。作用：通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性；通過蛋白質(zhì)的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應?，F(xiàn)在是11頁\一共有73頁\編輯于星期三Proteinkinases

現(xiàn)在是12頁\一共有73頁\編輯于星期三五、細胞通訊的主要類型三種主要方式：細胞間隙連接、膜表面分子接觸通訊、化學通訊。（一）細胞間隙連接兩個相鄰的細胞以連接子（connexon）相聯(lián)系。連接子中央為直徑1.5nm的親水性孔道。允許小分子物質(zhì)如Ca2+、cAMP通過，有助于相鄰同型細胞對外界信號的協(xié)同反應，如可興奮細胞的電耦聯(lián)現(xiàn)象（電緊張突觸）。現(xiàn)在是13頁\一共有73頁\編輯于星期三connexon現(xiàn)在是14頁\一共有73頁\編輯于星期三（二）膜表面分子接觸通訊即細胞識別（cellrecognition）。如：精子和卵子之間的識別，T與B淋巴細胞間的識別?，F(xiàn)在是15頁\一共有73頁\編輯于星期三（三）化學通訊細胞分泌一些化學物質(zhì)（如激素）至細胞外，作為信號分子作用于靶細胞，調(diào)節(jié)其功能，可分為4類?，F(xiàn)在是16頁\一共有73頁\編輯于星期三1.內(nèi)分泌（endocrine）：內(nèi)分泌激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細胞。特點：①低濃度10-8-10-12M，②全身性，③長時效。2.旁分泌（paracrine）：信號分子通過擴散作用于鄰近的細胞。包括：①各類細胞因子（如表皮生長因子）；②氣體信號分子（如：NO）。3.突觸信號發(fā)放：神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸作用于特定的靶細胞。4.自分泌（autocrine）：信號發(fā)放細胞和靶細胞為同類或同一細胞，常見于癌變細胞?，F(xiàn)在是17頁\一共有73頁\編輯于星期三現(xiàn)在是18頁\一共有73頁\編輯于星期三第二節(jié)膜表面受體介導的信號轉(zhuǎn)導膜表面受體主要有三類：①離子通道型受體（ion-channel-linkedreceptor）；②G蛋白耦聯(lián)型受體（G-protein-linkedreceptor）；③酶耦聯(lián)的受體（enzyme-linkedreceptor）。第一類存在于可興奮細胞。后兩類存在于大多數(shù)細胞，在信號轉(zhuǎn)導的早期表現(xiàn)為激酶級聯(lián)（kinasecascade）事件，即為一系列蛋白質(zhì)的逐級磷酸化，籍此使信號逐級傳送和放大?，F(xiàn)在是19頁\一共有73頁\編輯于星期三Cellsurfacereceptors現(xiàn)在是20頁\一共有73頁\編輯于星期三受體本身為離子通道，即配體門通道（ligand-gatedchannel）。主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細胞，其信號分子為神經(jīng)遞質(zhì)。分為：

陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；

陰離子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受體。一、離子通道型受體現(xiàn)在是21頁\一共有73頁\編輯于星期三Chemicalsynapse現(xiàn)在是22頁\一共有73頁\編輯于星期三Acetylcholinereceptor現(xiàn)在是23頁\一共有73頁\編輯于星期三Threeconformationoftheacetylcholinereceptor現(xiàn)在是24頁\一共有73頁\編輯于星期三Ion-channellinkedreceptorsinneurotransmission現(xiàn)在是25頁\一共有73頁\編輯于星期三G蛋白：即：trimericGTP-bindingregulatoryprotein。組成：αβγ三個亞基，α和γ亞基屬于脂錨定蛋白。作用：分子開關，α亞基結合GDP處于關閉狀態(tài)，結合GTP處于開啟狀態(tài)。α亞基具有GTP酶活性，能催化所結合的ATP水解，恢復無活性的三聚體狀態(tài)，其GTP酶的活性能被GAP增強。

二、G蛋白耦聯(lián)型受體現(xiàn)在是26頁\一共有73頁\編輯于星期三G蛋白耦聯(lián)型受體：7次跨膜蛋白，胞外結構域識別信號分子，胞內(nèi)結構域與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關酶活性，在細胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。類型：①多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體，②味覺、視覺和嗅覺感受器。相關信號途徑：cAMP途徑、磷脂酰肌醇途徑。現(xiàn)在是27頁\一共有73頁\編輯于星期三GTP-bindingregulatoryprotein現(xiàn)在是28頁\一共有73頁\編輯于星期三通過調(diào)節(jié)cAMP的濃度，將細胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)信號。主要組分：①激活型受體（Rs）或抑制型受體（Ri）；②活化型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）或抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）；G-proteinlinkedreceptor現(xiàn)在是29頁\一共有73頁\編輯于星期三③

腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP?，F(xiàn)在是30頁\一共有73頁\編輯于星期三④蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A的活性。現(xiàn)在是31頁\一共有73頁\編輯于星期三⑤環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5’-AMP，起終止信號的作用。DegredationofcAMP現(xiàn)在是32頁\一共有73頁\編輯于星期三Gs調(diào)節(jié)模型:激素與Rs結合，Rs構象改變，與Gs結合，Gs的α亞基排斥GDP，結合GTP而活化，Gs解離出α和βγ。α亞基活化腺苷酸環(huán)化酶，將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。βγ亞基復合物也可直接激活某些胞內(nèi)靶分子。例：霍亂毒素能催化ADP核糖基共價結合到Gs的α亞基上，使α亞基喪失GTP酶的活性，處于持續(xù)活化狀態(tài)。導致霍亂病患者細胞內(nèi)Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴重腹瀉而脫水?，F(xiàn)在是33頁\一共有73頁\編輯于星期三現(xiàn)在是34頁\一共有73頁\編輯于星期三cAMP信號途徑可表示為：激素→G蛋白耦聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白磷酸化→基因轉(zhuǎn)錄。不同細胞對cAMP信號途徑的反應速度不同：在肌肉細胞，1秒鐘內(nèi)可啟動糖原降解為葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌細胞，需要幾個小時，激活的PKA進入細胞核，將CRE結合蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)相關基因的表達。CRE（cAMPresponseelement）是DNA上的調(diào)節(jié)區(qū)域。現(xiàn)在是35頁\一共有73頁\編輯于星期三Glycogenbreakdowninskeletalmuscle現(xiàn)在是36頁\一共有73頁\編輯于星期三cAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNA.現(xiàn)在是37頁\一共有73頁\編輯于星期三Gi調(diào)節(jié)模型①通過α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結合，直接抑制酶的活性；②通過βγ亞基復合物與游離Gs的α亞基結合，阻斷Gs的α亞基對腺苷酸環(huán)化酶的活化。百日咳毒素抑制Gi的活性。現(xiàn)在是38頁\一共有73頁\編輯于星期三胞外信號分子與細胞表面G蛋白耦聯(lián)受體結合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC-β），使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停╠iacylglycerol,

DG）。DG激活蛋白激酶C（PKC），繼而激活不同底物蛋白絲氨酸或蘇氨酸磷酸化。IP3開啟胞內(nèi)IP3門控鈣通道，Ca2+濃度升高，激活鈣調(diào)蛋白。(鈣火花)（二）磷脂酰肌醇途徑現(xiàn)在是39頁\一共有73頁\編輯于星期三InositolphospholipidsignalingMimickedbyionomycin現(xiàn)在是40頁\一共有73頁\編輯于星期三PIP2Hydrolysis現(xiàn)在是41頁\一共有73頁\編輯于星期三鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）：結合鈣離子將靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。蛋白激酶C位于細胞質(zhì)，Ca2+濃度升高時，PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活化，PKC屬蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。

IP3信號的終止：通過去磷酸化形成IP2、或磷酸化為IP4。Ca2+被質(zhì)膜上的鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細胞，或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。DG終止信使作用途徑：一被DG激酶磷酸化成為磷脂酸，進入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油?，F(xiàn)在是42頁\一共有73頁\編輯于星期三現(xiàn)在是43頁\一共有73頁\編輯于星期三ControlsonCytosolicCalcium現(xiàn)在是44頁\一共有73頁\編輯于星期三（三）其它G蛋白偶聯(lián)型受體1．化學感受器中的G蛋白存在于嗅覺和味覺化學感受器中，類型繁多，不同細胞具有不同的受體，感受不同的氣味。氣味分子與G蛋白偶聯(lián)型受體結合，可激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，開啟cAMP門控陽離子通道（cAMP-gatedcationchannel），引起鈉離子內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動，最終形成嗅覺或味覺?，F(xiàn)在是45頁\一共有73頁\編輯于星期三2．視覺感受器中的G蛋白黑暗條件下視桿細胞中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，膜去極化，突觸持續(xù)向次級神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。有光時cGMP濃度下降的負效應起傳遞光刺激的作用。光信號→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+離子通道關閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應。視紫紅質(zhì)（rhodopsin,Rh）為7次跨膜蛋白，由視蛋白和視黃醛組成。現(xiàn)在是46頁\一共有73頁\編輯于星期三RoleofcGMPinPhotoreception現(xiàn)在是47頁\一共有73頁\編輯于星期三G蛋白偶聯(lián)型受體的鈍化細胞通過受體鈍化適應持續(xù)刺激：①受體失活（receptorinactivation）；②受體隱蔽（receptorsequestration）；③受體下行調(diào)節(jié)（receptordown-regulation）?，F(xiàn)在是48頁\一共有73頁\編輯于星期三小G蛋白（SmallGProtein）因分子量只有20~30KD而得名，同樣具有GTP酶活性，起分子開關作用。類型：Ras、Rho、SEC4、YPT1、微管蛋白β亞基。特點：結合GTP活化、GTP水解成為GDP時（自身為GTP酶）則回復到非活化狀態(tài)。其功能與Gα類似。調(diào)節(jié)因子：鳥苷酸交換因子（GEF）、鳥苷酸解離抑制因子（GDI）、GTP酶活化蛋白（GAP）等。（四）小G蛋白現(xiàn)在是49頁\一共有73頁\編輯于星期三分為兩種情況：本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受體；本身沒有酶活性，但可以連接非受體酪氨酸激酶，如細胞因子受體超家族。已知六類：①受體酪氨酸激酶、②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、③受體酪氨酸磷脂酶、④酪氨酸蛋白激酶連接的受體、⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶、⑥組氨酸激酶連接的受體（與細菌的趨化性有關）。三、酶耦聯(lián)型受體

enzymelinkedreceptor現(xiàn)在是50頁\一共有73頁\編輯于星期三酶偶聯(lián)型受體的共同點：①單次跨膜蛋白；②接受配體后發(fā)生二聚化，起動下游信號轉(zhuǎn)導。現(xiàn)在是51頁\一共有73頁\編輯于星期三（一）受體酪氨酸激酶1、酪氨酸激酶①胞質(zhì)酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK；②核內(nèi)酪氨酸激酶：如：Abl、Wee；③受體酪氨酸激酶（RPTKs）：為單次跨膜蛋白，配體（如EGF）與受體結合。導致二聚化，二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基。現(xiàn)在是52頁\一共有73頁\編輯于星期三Receptor

tyrosinekinases現(xiàn)在是53頁\一共有73頁\編輯于星期三Receptortyrosinekinases現(xiàn)在是54頁\一共有73頁\編輯于星期三2、信號分子間的識別結構域SH2結構域（SrcHomology2結構域）：介導信號分子與含磷酸酪氨酸蛋白分子的結合。SH3結構域（SrcHomology3結構域）：介導信號分子與富含脯氨酸的蛋白分子的結合。PH結構域（PleckstrinHomology結構域）：與磷脂類分子PIP2、PIP3、IP3等結合。受體酪氨酸激酶介導的信號途徑主要有RAS途徑、PI3K途徑、磷脂酰肌醇途徑等?，F(xiàn)在是55頁\一共有73頁\編輯于星期三RPTK結合信號分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化，活化的RPTK激活RAS，RAS引起蛋白激酶的磷酸化級聯(lián)反應，最終激活有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK），活化的MAPK進入細胞核，可使許多底物蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，如將Elk-1激活，促進c-fos，c-jun的表達。3、RAS信號途徑現(xiàn)在是56頁\一共有73頁\編輯于星期三RPTK-Ras信號途徑可概括如下：配體→RPTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進入細胞核→轉(zhuǎn)錄因子→基因表達。Ras釋放GDP需要鳥苷酸交換因子（GEF，如Sos）參與；Sos有SH3結構域，但沒有SH2結構域，不能直接和受體結合，需要接頭蛋白（如Grb2）的連接。Ras的GTP酶活性不強，需要GAP的參與?，F(xiàn)在是57頁\一共有73頁\編輯于星期三Ras-GEFRafisaPKthattriggersMAP-Kpathwayc-fos,c-junCellproliferationRPTK-RasPathway現(xiàn)在是58頁\一共有73頁\編輯于星期三

MEKHomosapiensMAPkinasekinaseMitogen-activatedproteinkinases（MAPK）includethreesubgroups,extracellular-signal-regulatedkinase（ERK）,c-Junaminoterminalkinase（JNK）andp38MAPK.RPTK-RasPathway現(xiàn)在是59頁\一共有73頁\編輯于星期三現(xiàn)在是60頁\一共有73頁\編輯于星期三現(xiàn)在是61頁\一共有73頁\編輯于星期三現(xiàn)在是62頁\一共有73頁\編輯于星期三現(xiàn)在是63頁\一共有73頁\編輯于星期三PI3KPATHWAY現(xiàn)在是64頁\一共有73頁\編輯于星期三PDKisphosphoinositoldependentkinaseAktisPKB,influencecellsurvival現(xiàn)在是65頁\一共有73頁\編輯于星期三配體是轉(zhuǎn)化生長因子-βs。（transforminggrowthfactor-βs，TGF-βs。）家族成員。包括TGF-β1-5。依細胞類型不同，可抑制細胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨骼的形成、通過趨化性吸引細胞、作為胚胎發(fā)育過程中的誘導信號等。（二）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶現(xiàn)在是66頁\一共有73頁\編輯于星期三作用：使特異的胞內(nèi)信號蛋白的磷酸酪氨酸殘基去磷酸化，控制磷酸酪氨酸殘基的壽命，使靜止細胞具有較低的磷酸酪氨酸殘基的水平。與酪氨酸激酶一起協(xié)同工作，如參與細胞周期調(diào)控。白細胞表面的CD45屬這類受體，對具體配體尚不了解。和酪氨酸激酶一樣存在胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶。（三）受體酪氨酸磷酯酶現(xiàn)在是67頁\一共有73頁\編輯于星期三分布在腎和血管平滑肌細胞表面，配體為心房排鈉肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）或BNP。當血壓升高時，心房肌細胞分泌ANP，促進腎細胞排水、排鈉，同時導致血管平滑