第十章病因和不良反應(yīng)問(wèn)題的循證實(shí)踐演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四優(yōu)選第十章病因和不良反應(yīng)問(wèn)題的循證實(shí)踐現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四第一節(jié)病因和不良反應(yīng)研究概述【病因基本概念】病因或致病因素(etiologicalfactor)是指外界客觀存在的生物、物理、化學(xué)和社會(huì)的等有害因素，或者人體本身的不良心理狀態(tài)以及遺傳的缺陷，當(dāng)其作用于人體后，在一定條件下，導(dǎo)致疾病發(fā)生。病因?qū)W(etiology)是研究致病因素作用于人體，在內(nèi)外環(huán)境綜合影響下，導(dǎo)致人體發(fā)病及其發(fā)病機(jī)制的科學(xué)。《循證醫(yī)學(xué)》3現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四【不良反應(yīng)基本知識(shí)】任何一種干預(yù)措施，包括手術(shù)和藥物，都可能引起嚴(yán)重程度不等的不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的為藥物不良反應(yīng)?！静涣挤磻?yīng)實(shí)質(zhì)】因果關(guān)系“因”是指臨床醫(yī)師在疾病預(yù)防、診斷和治療過(guò)程中采用的各種措施和方法，如診斷技術(shù)、手術(shù)和藥物等。

“果”指嚴(yán)重程度不等的不良反應(yīng)?！堆C醫(yī)學(xué)》4現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四第二節(jié)提出需要解決的臨床問(wèn)題【臨床病案】患者，女性，78歲。以“跌倒1h”為主訴入院?；颊哂幸钟舭Y3年，長(zhǎng)期服用舍曲林50mg/d，入院當(dāng)晚在夜間起床去衛(wèi)生間過(guò)程中跌倒?！驹\斷與治療】入院后經(jīng)X線檢查，發(fā)現(xiàn)“左側(cè)股骨頸嵌插性骨折”，在骨科進(jìn)行內(nèi)固定手術(shù)?！炯覍僭儐?wèn)】患者夜間跌倒發(fā)生骨折是否和長(zhǎng)期服用舍曲林有關(guān)？《循證醫(yī)學(xué)》5現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四【臨床問(wèn)題重新構(gòu)建與轉(zhuǎn)化】【PICO原則】P：患者：老年抑郁癥患者I：在病因問(wèn)題中，常常表示暴露因素(exposure)，此處為：SSRI(如舍曲林)。C：安慰劑或未使用SSRI。O：骨折或股骨頸骨折?！堆C醫(yī)學(xué)》6現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四【檢索策略設(shè)計(jì)】P-seniledepressionI/E-SSRI、selectiveserotoninreuptakeinhaibitors、antidepressantdrugO-fracture【檢索數(shù)據(jù)庫(kù)】PubMed、embase等第三節(jié)檢索相關(guān)研究證據(jù)《循證醫(yī)學(xué)》7現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四8現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四9現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四10現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四11現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四12現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四第四節(jié)病因和不良反應(yīng)研究證據(jù)的評(píng)價(jià)和應(yīng)用《循證醫(yī)學(xué)》13現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四病因和不良反映研究證據(jù)真實(shí)性的評(píng)價(jià)原則1.研究的兩組間除暴露因素/干預(yù)措施不同，其他重要特征的組間是否可比？2.暴露與非暴露組對(duì)于暴露因素/干預(yù)措施的確定和臨床結(jié)局的測(cè)量方法是否一致（是否客觀或采用了盲法）？3.隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)，是否隨訪所有納入研究對(duì)象？4.研究結(jié)果是否符合病因的條件？（1）因果時(shí)相關(guān)系是否明確？（2）是否存在劑量與效應(yīng)關(guān)系？（3）暴露因素/干預(yù)措施的消長(zhǎng)是否與不良反應(yīng)的消長(zhǎng)一致？（4）不同研究結(jié)果是否一致？（5）暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)的關(guān)系是否符合生物學(xué)規(guī)律？不良反應(yīng)研究證據(jù)重要性的評(píng)價(jià)原則1.暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？3.多發(fā)生1例不良反應(yīng)所需要治療的患者數(shù)（NNH）3.暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的精確度如何？不良反應(yīng)研究證據(jù)適用性的評(píng)價(jià)原則1.你的患者與研究中的研究對(duì)象是否存在較大差異，導(dǎo)致研究結(jié)果不能應(yīng)用？2.你的患者可能接觸到的暴露因素和研究中的暴露因素是否有重要不同？3.是否應(yīng)該停止或繼續(xù)暴露因素（即可疑的診治干預(yù)措施）？4/9/202314現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四一、病因和不良反映研究證據(jù)真實(shí)性的評(píng)價(jià)原則病因和不良反映研究證據(jù)真實(shí)性的評(píng)價(jià)原則1.研究的兩組間除暴露因素/干預(yù)措施不同，其他重要特征的組間是否可比？2.暴露與非暴露組對(duì)于暴露因素/干預(yù)措施的確定和臨床結(jié)局的測(cè)量方法是否一致（是否客觀或采用了盲法）？3.隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)，是否隨訪所有納入研究對(duì)象？4.研究結(jié)果是否符合病因的條件？（1）因果時(shí)相關(guān)系是否明確？（2）是否存在劑量與效應(yīng)關(guān)系？（3）暴露因素/干預(yù)措施的消長(zhǎng)是否與不良反應(yīng)的消長(zhǎng)一致？（4）不同研究結(jié)果是否一致？（5）暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)關(guān)系是否符合生物學(xué)規(guī)律？《循證醫(yī)學(xué)》15現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四

(一)研究的兩組間除暴露因素／干預(yù)措施不同，其他重要特征在組間是否可比?【研究題目：住院對(duì)死亡率的影響】【研究對(duì)象】比較同一社區(qū)住院患者與年齡、性別相似的非住院患者的死亡率【研究結(jié)論】支持住院患者的死亡率高，住院和死亡率相關(guān)（可靠嗎？)【研究缺陷】因患病才被送到醫(yī)院，而患病增大死亡風(fēng)險(xiǎn)。兩組間病情的不平衡，導(dǎo)致暴露因素(住院)與結(jié)果(死亡)問(wèn)的虛假聯(lián)系。評(píng)價(jià)某一研究結(jié)果的真實(shí)性應(yīng)首先考慮暴露組與非暴露組之問(wèn)基線是否可比《循證醫(yī)學(xué)》16現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四(二)對(duì)暴露因素/干預(yù)措施的確定和臨床結(jié)局的測(cè)量方法是否一致(是否客觀或采用盲法)?1、病例對(duì)照研究：病例組和對(duì)照組間對(duì)暴露因素(即可疑的診治干預(yù)措施)的測(cè)量方法是否相同；2、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究：暴露組與非暴露組間臨床結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量方法是否一致?！久しㄑ芯俊壳罢靶匝芯恐薪Y(jié)局測(cè)量者不知道暴露情況，或者回顧性病例對(duì)照研究中暴露情況調(diào)查者不知道研究對(duì)象結(jié)局和研究假設(shè)時(shí)，則研究結(jié)果可信度更高。17現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四【本文實(shí)例】文獻(xiàn)來(lái)源：關(guān)于暴露組和非暴露組是否服用SSRI類(lèi)藥物和是否骨折的信息來(lái)自英國(guó)的數(shù)據(jù)庫(kù)。藥物渠道：SSRI類(lèi)藥物在英國(guó)只能憑醫(yī)師處方購(gòu)買(mǎi)，數(shù)據(jù)庫(kù)可以記錄該項(xiàng)信息?！究煽啃耘袛唷筷P(guān)于該暴露因素的測(cè)定相對(duì)可靠(不排除部分病人可能開(kāi)藥而沒(méi)有服用，這可能影響分析)。文章中沒(méi)有提及患者或登記信息者是否知道研究假設(shè)?！堆C醫(yī)學(xué)》18現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四(三)隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)，是否隨訪所有納入的研究對(duì)象?隨訪時(shí)間太短易得到假陰性結(jié)果，從而影響研究結(jié)果的真實(shí)性。隨訪時(shí)間的確定與暴露因素(即可疑的診治干預(yù)措施)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的自然病程相關(guān)。19現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四【吸煙是否增加患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)】【研究結(jié)果】?jī)H隨訪幾周或幾月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙和肺癌之問(wèn)沒(méi)有關(guān)系。不能確定是吸煙不會(huì)引起肺癌，還是觀察時(shí)問(wèn)太短，吸煙的致病作用尚未表現(xiàn)出來(lái)?！倦S訪時(shí)間確定】觀察期的長(zhǎng)短應(yīng)根據(jù)疾病/不良反應(yīng)發(fā)生的自然史確定?！纠硐胙芯繝顟B(tài)】所有研究對(duì)象都完成隨訪，無(wú)失訪?！堆C醫(yī)學(xué)》20現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四【失訪影響】隨訪中，失訪病例不應(yīng)超過(guò)10％超過(guò)20％，結(jié)果很可能失去真實(shí)性【本文實(shí)例】為回顧性病例對(duì)照研究，不存在失訪問(wèn)題。研究者回顧性分析暴露因素時(shí)，隨訪時(shí)間至少1年。該研究平均隨訪時(shí)間為5年，專(zhuān)業(yè)知識(shí)分析，是合理的?！堆C醫(yī)學(xué)》21現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四(四)研究結(jié)果是否符合病因的條件?（1）因果時(shí)相關(guān)系是否明確？（2）是否存在劑量與效應(yīng)關(guān)系？（3）暴露因素/干預(yù)措施的消長(zhǎng)是否與不良反應(yīng)的消長(zhǎng)一致？（4）不同研究結(jié)果是否一致？（5）暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)的關(guān)系是否符合生物學(xué)規(guī)律？《循證醫(yī)學(xué)》22現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四【總結(jié)】評(píng)價(jià)不良反應(yīng)研究證據(jù)真實(shí)性的指標(biāo)中，前3條最重要。若文獻(xiàn)不能滿足前3條，說(shuō)明結(jié)果的真實(shí)性較差，不能作為指導(dǎo)臨床醫(yī)療實(shí)踐的證據(jù)，應(yīng)繼續(xù)尋找其他文獻(xiàn)?！堆C醫(yī)學(xué)》23現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四二、病因和不良反應(yīng)研究證據(jù)的重要性評(píng)價(jià)

不良反應(yīng)研究證據(jù)重要性的評(píng)價(jià)原則1.暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？3.多發(fā)生1例不良反應(yīng)所需要治療的患者數(shù)（NNH）3.暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的精確度如何？24現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四(一)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何?不同研究設(shè)計(jì)估計(jì)暴露和結(jié)局間聯(lián)系強(qiáng)度的方法不同在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和前瞻性隊(duì)列研究中，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度是用暴露組相對(duì)于非暴露組發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性來(lái)確定的，即相對(duì)危險(xiǎn)度(relativerisk，RR)。計(jì)算方法是：[a/(a+b)]/[c/(c+d)]?！堆C醫(yī)學(xué)》25現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四【“服用苯二氮革類(lèi)藥物是否會(huì)引起骨折”】1）1000名患者接受治療，其中20人出現(xiàn)某種不良反應(yīng)：a=20，a/(a+b)=2%；2）1000名未接受這種治療的患者中2人出現(xiàn)該不良反應(yīng)：c=2，f/(c+d)=0.2%。相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)：2％/0.2％=10?！窘Y(jié)論】接受治療者發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性是未接受治療者的10倍。26現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四【病例對(duì)照研究】調(diào)查者是從患病或不患病出發(fā)來(lái)選擇病人(而不是暴露與否)，不能計(jì)算“發(fā)病率”，只能用比值比(oddsratio，OR)間接估計(jì)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度(表8—5)。計(jì)算方法是：ad/bc《循證醫(yī)學(xué)》27現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四【實(shí)例】1）100名骨折患者中有90名服用苯二氮革，則a=90，c=10；2）100名無(wú)骨折的對(duì)照中45名服用苯二氮革，則b=45，d=55。OR=ad/bc=(90×55)/(45×10)=11]?！窘Y(jié)論】骨折患者服用苯二氮革的概率是無(wú)骨折者的11倍。《循證醫(yī)學(xué)》28現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四【因果關(guān)系強(qiáng)弱判斷】RR/OR在1.2～1.5之問(wèn)，提示因果聯(lián)系為弱聯(lián)系；在1．6～2．9之間，提示因果聯(lián)系為中等程度的聯(lián)系；達(dá)3．0以上，提示因果聯(lián)系為強(qiáng)聯(lián)系?！堆C醫(yī)學(xué)》29現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四【本章實(shí)例】文章中使用HR（風(fēng)險(xiǎn)比），意義同RR服用SSRI與骨折發(fā)生相關(guān)(HR=1.61；95％CI=1.51～1.72)調(diào)整混雜因素后相關(guān)性仍然存在(HR=1.58；95％CI=1.48～1.68)《循證醫(yī)學(xué)》30現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四(二)多出現(xiàn)1例不利結(jié)果需要觀察的人數(shù)(NNH)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度指標(biāo)：RR或OR（不易于理解）；因此需要把關(guān)聯(lián)強(qiáng)度指標(biāo)轉(zhuǎn)換為病人和醫(yī)師更易理解和使用的度量指標(biāo)NNH：患者接受某種干預(yù)措施，與對(duì)照組相比多發(fā)生1例不良反應(yīng)需要治療的患者數(shù)（不良反應(yīng)研究）。31現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究中直接計(jì)算NNH，為暴露組與非暴露組不反應(yīng)發(fā)生率之差的倒數(shù)?！厩罢靶匝芯俊?000名患者接受治療，20人出現(xiàn)不良反應(yīng),a=20，a/(a+b)=2％；1000名未接受治療患者中2人出現(xiàn)不良反應(yīng)：c=2，c/(c+d)=0.2％；NNH=1/(2％～0.2％)=55.6≈56?！窘Y(jié)論】即多治療56位患者，就會(huì)多出現(xiàn)1例不良反應(yīng)?！堆C醫(yī)學(xué)》32現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四NNH計(jì)算復(fù)雜當(dāng)OR<1時(shí)，NNH計(jì)算公式為：l-[PEER(1-OR)]/PEER(1-PEER)(1-OR)；當(dāng)OR>1時(shí)，NNH計(jì)算公式為：1+[PEER(OR-1)]/PEER(1-PEER)(OR-1)。PEER(patientexpectedeventrate，PEER)是患者預(yù)期事件發(fā)生率，即未暴露于可疑危險(xiǎn)因素時(shí)，研究對(duì)象不良反應(yīng)發(fā)生率。【病例對(duì)照研究】《循證醫(yī)學(xué)》33現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四【判讀】RR或OR不能說(shuō)明不良反應(yīng)出現(xiàn)的頻率，只說(shuō)明暴露組與非暴露組相比更多或更少出現(xiàn)不良反應(yīng)的結(jié)果，故NNH給臨床醫(yī)師和病人的印象更為直觀。當(dāng)RR相同時(shí)，如果不良反應(yīng)發(fā)生率不同，得出NNH也不相同。對(duì)因果關(guān)系強(qiáng)度評(píng)估，需要綜合考慮兩種或多種指標(biāo)?！堆C醫(yī)學(xué)》34現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四文章中，舍曲林與骨折發(fā)生的絕對(duì)危險(xiǎn)增加（ARI）值為2.8%，其N(xiāo)NH（1/ARI）為36例即治療36例患者，就會(huì)多1例骨折的發(fā)生【本章實(shí)例】《循證醫(yī)學(xué)》35現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四(三)暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)之間因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的精確度如何?置信區(qū)間：評(píng)價(jià)相關(guān)強(qiáng)度的精確度，計(jì)算方法：RR或OR95％置信區(qū)間(95％confidenceinterval，CI)【解讀】95％CI范圍越窄、下限和上限值不包括1.0，則其精確度高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。36現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四文章中，服用SSRI與骨折發(fā)生相關(guān)(HR=1.61；95％CI=1.51～1.72)調(diào)整混雜因素后相關(guān)性仍然存在(HR=1.58；95％CI=1.48～1.68)CI較窄，結(jié)果的精確度較好【本章實(shí)例】《循證醫(yī)學(xué)》37現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有41頁(yè)\編輯于星期四三、不良反應(yīng)研究證據(jù)的適用性評(píng)價(jià)不良反應(yīng)研究證據(jù)適用性的評(píng)價(jià)原則1.你的患者與研究中的研究對(duì)象是否存在較大差異，導(dǎo)致研究結(jié)果不能應(yīng)用？2.你的患者可能接觸到的