衰老癥狀與原因分析衰老癥狀原因分析皮膚干燥、發(fā)皺頭發(fā)變白老人斑飲食減少細(xì)胞水分減少，體積減小細(xì)胞內(nèi)的酶活性降低細(xì)胞內(nèi)色素的累積細(xì)胞膜通透性功能改變衰老（aging，senescence，senility）又稱老化，通常指生物發(fā)育成熟后，在正常情況下隨著年齡的增加，機(jī)能減退，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性下降，結(jié)構(gòu)中心組分退行性變化，趨向死亡的不可逆的現(xiàn)象。衰老和死亡是生命的基本現(xiàn)象，衰老過程發(fā)生在生物界的整體水平、種群水平、個(gè)體水平、細(xì)胞水平以及分子水平等不同的層次。生命要不斷的更新，種族要不斷的繁衍。而這種過程就是在生與死的矛盾中進(jìn)行的。至少從細(xì)胞水平來看，死亡是不可避免的。第一節(jié)細(xì)胞衰老一、細(xì)胞衰老的概念人的壽命應(yīng)該有多長(zhǎng)？哺乳類動(dòng)物的壽命應(yīng)該是其生長(zhǎng)期的7倍。人的生長(zhǎng)期是最后一顆牙齒長(zhǎng)出來的時(shí)間(20-25歲)。因此人的壽命應(yīng)該為100-175歲，正常應(yīng)該是120歲。二、細(xì)胞衰老的特征（一）形態(tài)變化衰老細(xì)胞的形態(tài)變化主要表現(xiàn)在細(xì)胞皺縮，膜通透性、脆性增加，核膜內(nèi)折，細(xì)胞器數(shù)量特別是線粒體數(shù)量減少，胞內(nèi)出現(xiàn)脂褐素等異常物質(zhì)沉積，最終出現(xiàn)細(xì)胞凋亡或壞死?？傮w來說老化細(xì)胞的各種結(jié)構(gòu)呈退行性變化.核增大、染色深、核內(nèi)有包含物染色質(zhì)凝聚、固縮、碎裂、溶解質(zhì)膜粘度增加、流動(dòng)性降低細(xì)胞質(zhì)色素積聚、空泡形成線粒體數(shù)目減少、體積增大、mtDNA突變或丟失高爾基體碎裂尼氏體消失包含物糖原減少、脂肪積聚核膜內(nèi)陷（二）分子水平的變化衰老細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)脂類、蛋白質(zhì)和DNA等細(xì)胞成分損傷，細(xì)胞代謝能力降低，主要表現(xiàn)在以下方面：1.DNA：復(fù)制與轉(zhuǎn)錄受到抑制，但也有個(gè)別基因會(huì)異常激活，端粒DNA丟失，線粒體DNA特異性缺失，DNA氧化、斷裂、缺失和交聯(lián)，甲基化程度降低。2.RNA：mRNA和tRNA含量降低。3.蛋白質(zhì)：含成下降，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化、氨甲?；?、脫氨基等修飾反應(yīng)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、抗原性，可消化性下降，自由基使蛋白質(zhì)肽斷裂，交聯(lián)而變性。氨基酸由左旋變?yōu)橛倚?.酶分子：活性中心被氧化，金屬離子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丟失，酶分子的二級(jí)結(jié)構(gòu)，溶解度，等電點(diǎn)發(fā)生改變，總的效應(yīng)是酶失活。5.脂類：不飽和脂肪酸被氧化，引起膜脂之間或與脂蛋白之間交聯(lián)，膜的流動(dòng)性降低。三、細(xì)胞衰老的分子機(jī)理關(guān)于衰老的機(jī)理具有許多不同的學(xué)說，概括起來主要有差錯(cuò)學(xué)派（Errortheories）和遺傳學(xué)派（Genetic/Programmedtheories）兩大類，前者強(qiáng)調(diào)衰老是由于細(xì)胞中的各種錯(cuò)誤積累引起的，后者強(qiáng)調(diào)衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過程。其實(shí)，現(xiàn)在看來兩者是相互統(tǒng)一的（一）差錯(cuò)學(xué)派細(xì)胞衰老是各種細(xì)胞成分在受到內(nèi)外環(huán)境的損傷作用后，因缺乏完善的修復(fù)，使“差錯(cuò)”積累，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。根據(jù)對(duì)導(dǎo)致“差錯(cuò)”的主要因子和主導(dǎo)因子的認(rèn)識(shí)不同，可分為不同的學(xué)說1．代謝廢物積累（wasteproductaccumulation）自由基含有未配對(duì)電子，具有高度反應(yīng)活性，可引發(fā)鏈?zhǔn)阶杂苫磻?yīng)，引起DNA、蛋白質(zhì)和脂類，尤其是多不飽和脂肪酸（polyunsaturatedfattyAcids，PUFA）等大分子物質(zhì)變性和交聯(lián)，損傷DNA、生物膜、重要的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，從而引起衰老各種現(xiàn)象的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)表明DNA中OH8dG隨著年齡的增加而增加。OH8dG完全失去堿基配對(duì)特異性，不僅OH8dG被錯(cuò)讀，與之相鄰的胞嘧啶也被錯(cuò)誤復(fù)制。正常細(xì)胞內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng)，包括酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)，前者如：超氧化物歧化酶（SOD），過氧化氫酶（CAT），谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX），非酶系統(tǒng)有維生素E、醌類物質(zhì)等電子受體。OrrWC和SohalRS（1994），將銅鋅超氧化物岐化酶（copper-zincsuperoxidedismutase）基因?qū)牍?，使轉(zhuǎn)基因株具有3個(gè)拷貝的SOD基因，其壽命比野生型延長(zhǎng)1/3。3.線粒體DNA突變（mitochondrialDNAmutation）在線粒體氧化磷酸化生成ATP的過程中，大約有1-4%氧轉(zhuǎn)化為氧自由基，也叫活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS)，因此線粒體是自由基濃度最高的細(xì)胞器。mtDNA裸露于基質(zhì)，缺乏結(jié)合蛋白的保護(hù)，最易受自由基傷害，而催化mtDNA復(fù)制的DNA聚合酶γ不具有校正功能，復(fù)制錯(cuò)誤頻率高，同時(shí)缺乏有效的修復(fù)酶，故mtDNA最容易發(fā)生突變。mtDNA突變使呼吸鏈功能受損，進(jìn)一步引起自由基堆積，如此反復(fù)循環(huán)。衰老個(gè)體細(xì)胞中mtDNA缺失表現(xiàn)明顯，并隨著年齡的增加而增加，許多研究認(rèn)為mtDNA缺失與衰老及伴隨的老年衰退性疾病有密切關(guān)系。（二）遺傳學(xué)派認(rèn)為衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過程，一切細(xì)胞均有內(nèi)在的預(yù)定程序決定其壽命，而細(xì)胞壽命又決定種屬壽命的差異，外部因素只能使細(xì)胞壽命在限定范圍內(nèi)變動(dòng)1．程序性衰老（programmedsenescence）程序性衰老理論認(rèn)為，生物的生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老和死亡都由基因程序控制的，衰老實(shí)際上是某些基因依次開啟或關(guān)閉的結(jié)果。例如在小鼠肝中，胚胎早期表達(dá)的胞質(zhì)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（cytosolicalanineaminotransferase，cAAT）為A型，隨后停止表達(dá)，但是在衰老時(shí)則表達(dá)B型cAAT，其它類似的衰老標(biāo)志物（senescencemarkers）也有報(bào)道，如肝臟中的衰老標(biāo)志蛋白2（senescencemarkerprotein2）也是在老年期表達(dá)。此外程序性學(xué)派還認(rèn)為衰老還與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)退行性變化以及免疫系統(tǒng)的程序性衰老有關(guān)。細(xì)胞來源人胚肺成纖維細(xì)胞中年人成纖維細(xì)胞老年人成纖維細(xì)胞可增殖代數(shù)40-60202-4不同年齡來源的人成纖維細(xì)胞的增殖代數(shù)子女的壽命與雙親的壽命有關(guān)；各種動(dòng)物都有相當(dāng)恒定的平均壽命和最高壽命；成人早衰癥：平均39歲時(shí)出現(xiàn)衰老，47歲生命結(jié)束；嬰幼兒早衰癥：1歲時(shí)出現(xiàn)明顯的衰老，12~18歲生命結(jié)束，早衰癥患者體內(nèi)解旋酶發(fā)生突變。Caenrhabditiselegans的平均壽命僅3.5天，該蟲age-1單基因突變，可提高平均壽命65%，提高最大壽命110%。3、衰老基因?qū)W說研究表明當(dāng)細(xì)胞衰老時(shí)，一些衰老相關(guān)基因（SAG）表達(dá)特別活躍，其表達(dá)水平大大高于年輕細(xì)胞，已在人1號(hào)染色體、4號(hào)染色體及X染色體上發(fā)現(xiàn)SAG。用線蟲的研究表明，基因確可影響衰老及壽限，Caenorhabditiselegans的平均壽命僅3.5天，該蟲age-1單基因突變，可提高平均壽命65%，提高最大壽命110%，age-1突變型有較強(qiáng)的抗氧化酶活性，對(duì)H2O2、農(nóng)藥、紫外線和高溫的耐受性均高于野生型。對(duì)早老綜合癥的研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)解旋酶存在突變，該酶基因位于8號(hào)染色體短臂，稱為WRN基因。對(duì)AD的研究發(fā)現(xiàn)，至少與4個(gè)基因的突變有關(guān)，其中淀粉樣蛋白前體基因（APP）的突變，導(dǎo)致基因產(chǎn)物β淀粉蛋白易于在腦組織中沉積，引起AD。1.細(xì)胞壞死（細(xì)胞被動(dòng)性死亡）

細(xì)胞壞死是病理?xiàng)l件下細(xì)胞死亡的過程。早期表現(xiàn)為細(xì)胞膜破裂，線粒體腫脹。繼而溶酶體破裂,細(xì)胞內(nèi)容物流出,引起炎癥。判斷細(xì)胞是否死亡，常用細(xì)胞活體染色方法進(jìn)行鑒別，由于細(xì)胞死亡時(shí)，細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，喪失原有功能及增殖能力，可被伊文思藍(lán)、洋紅、甲基藍(lán)等.染色時(shí)間不能太長(zhǎng),凡未染或染色及淺的細(xì)胞是有活力的，而染色深的細(xì)胞是無活力的死細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)蛋白變性、凝固或碎裂，以及嗜堿性核蛋白的降解，細(xì)胞質(zhì)呈現(xiàn)強(qiáng)嗜酸性，故壞死組織或細(xì)胞在蘇木精/伊紅染色切片中，胞質(zhì)呈均一的深伊紅色FDA:雙醋酸熒光素?zé)晒夥?染色法:

2.細(xì)胞凋亡（細(xì)胞主動(dòng)性死亡） 美國(guó)科學(xué)情報(bào)研究所（ISI）1997年SCI（ScienceCitationIndex）收錄及引用論文檢索，全世界自然科學(xué)研究中論文發(fā)表最集中的三個(gè)領(lǐng)域分別是：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）；細(xì)胞凋亡（cellapoptosis）；基因組與后基因組學(xué)研究（genomeandpost-genomicanalysis）。細(xì)胞凋亡的概念及其生物學(xué)意義●概念：

細(xì)胞凋亡是一個(gè)主動(dòng)的由基因決定的自動(dòng)結(jié)束生命的過程，受到嚴(yán)格的由遺傳機(jī)制決定的程序性控制，所以也常常被稱為細(xì)胞編程死亡（programmedcelldeath,PCD）。 ●生物學(xué)意義：

細(xì)胞凋亡對(duì)于多細(xì)胞生物個(gè)體發(fā)育的正常進(jìn)行，自穩(wěn)平衡的保持以及抵御外界各種因素的干擾方面都起著非常關(guān)鍵的作用。

1有利于清除多余細(xì)胞胚胎發(fā)育的某個(gè)階段，特定區(qū)域的多余細(xì)胞發(fā)生凋亡，利于器官的形態(tài)形成。如指和趾的形成。2有利于清除無用細(xì)胞形態(tài)發(fā)生時(shí)，一些遺跡隨發(fā)育而凋亡。如人胚的尾芽和鰓的定期消亡、蝌蚪退尾、人體性別的分化。3有利于清除發(fā)育不正常的細(xì)胞4有利于清除有害細(xì)胞作為自身的一種保護(hù)機(jī)制5有利于清除完成正常使命的衰老細(xì)胞如人紅細(xì)胞、動(dòng)物表皮細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞6維持器官、組織細(xì)胞數(shù)目相對(duì)平衡細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖是一個(gè)相反的過程，細(xì)胞增殖低下和/或凋亡過盛，引起器官萎縮，腫瘤發(fā)生既與細(xì)胞增殖過度有關(guān)，又與細(xì)胞凋亡不足有關(guān)。細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征◆凋亡的起始：細(xì)胞表面的特化結(jié)構(gòu)如微絨毛消失，細(xì)胞間接觸的消失，但細(xì)胞膜依然完整；線粒體大體完整，但核糖體逐漸從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上脫離，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊腔膨脹，并逐漸與質(zhì)膜融合；染色質(zhì)固縮，形成新月形帽狀結(jié)構(gòu)等形態(tài)，沿著核膜分布

◆凋亡小體的形成：核染色質(zhì)斷裂為大小不等的片段，與某些細(xì)胞器如線粒體一起聚集，為反折的細(xì)胞質(zhì)膜所包圍。細(xì)胞表面產(chǎn)生了許多泡狀或芽狀突起，逐漸形成單個(gè)的凋亡小體 ◆凋亡小體逐漸為鄰近的細(xì)胞吞噬并消化細(xì)胞凋亡的發(fā)生過程，在形態(tài)學(xué)上可分為三個(gè)階段：1.細(xì)胞皺縮;2.染色質(zhì)凝集呈塊狀;3.細(xì)胞質(zhì)濃縮;4.凋亡小體形成；5.凋亡小體內(nèi)有結(jié)構(gòu)完整的細(xì)胞器。細(xì)胞凋亡的生物化學(xué)特征1.DNA凝膠電泳時(shí)呈現(xiàn)出特征性的梯形帶;2.RNA和蛋白質(zhì)的合成增加;3.鈣離子濃度升高;鈣離子濃度的升高是細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要條件。4.內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶活化，導(dǎo)致染色質(zhì)ＤＮＡ斷裂;5.線粒體的變化。三、細(xì)胞凋亡的檢測(cè)1）、形態(tài)學(xué)檢測(cè)：染色法結(jié)合普通光鏡，以及電子顯微鏡檢測(cè)2）、DNA電泳：3）、TUNEL測(cè)定法：即DNA斷裂的原位末端標(biāo)記法，用熒光素耦連分子標(biāo)記DNA3‘-OH斷裂口4）、彗星電泳法：利用電泳技術(shù)檢測(cè)降解成片斷的DNA。5）、流式細(xì)胞儀分析：根據(jù)凋亡細(xì)胞DNA斷裂和丟失，采用碘化病啶使DNA產(chǎn)生激發(fā)熒光，從而檢測(cè)凋亡。四、細(xì)胞凋亡的分子機(jī)理一）、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的因子◆物理性因子，包括射線（紫外線，射線等），較溫和的溫度刺激（如熱激，冷激）等◆化學(xué)及生物因子：包括活性氧基團(tuán)和分子，DNA和蛋白質(zhì)合成的抑制劑，激素，細(xì)胞生長(zhǎng)因子，腫瘤壞死因子（TNF）等線蟲細(xì)胞凋亡的研究

線蟲（C.elegans)是研究細(xì)胞凋亡的理想材料，提供了一個(gè)良好的模型。它蟲體透明，易于觀察。早期研究發(fā)現(xiàn)蟲體在不同發(fā)育時(shí)期某些細(xì)胞定期死亡。在整個(gè)發(fā)育過程中，有131個(gè)細(xì)胞陸續(xù)進(jìn)入死亡程序，決定這些細(xì)胞進(jìn)入死亡程序的是一系列凋亡基因?，F(xiàn)已從中分離出10余個(gè)凋亡基因。研究發(fā)現(xiàn)ced3,ced4基因促進(jìn)細(xì)胞凋亡，ced9基因阻止ced3/ced4的激活，抑制細(xì)胞凋亡。Ced3哺乳類同源物是ICE(Interleukin-1-convertingenzyme)，即Caspase1

正常細(xì)胞走向死亡細(xì)胞死細(xì)胞降解細(xì)胞起動(dòng)死亡程序執(zhí)行死亡程序被吞噬處理Ced-2Ces-1cgl-1Ced-9ced-3\4Ced-1\2\5ced-5\6\7ced-8\10nec-1其中研究的較清楚的是ced-9(抑制細(xì)胞凋亡）、ced-3,ced-4(促進(jìn)細(xì)胞凋亡）二）、細(xì)胞凋亡的分子調(diào)控機(jī)理線蟲細(xì)胞凋亡的過程可劃分為四個(gè)階段：1命令階段（execution）這一階段決定細(xì)胞凋亡與否，通過基因ced-3和ced-4的指令可以執(zhí)行細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞有程序有步驟的凋亡，而ced-9基因則能阻止這一凋亡過程的執(zhí)行。2細(xì)胞凋亡階段（death）已經(jīng)接受凋亡指令的細(xì)胞，在這一階段將受ced-3和ced-4基因的調(diào)控而停止生長(zhǎng)，選擇凋亡途徑。3細(xì)胞吞噬階段（engulfment）這一階段細(xì)胞處于被臨近細(xì)胞吞噬的狀態(tài)。控制這一過程的基因有兩組：即ced-1,ced-6,ced-7,ced-8基因組和ced-2,ced-10基因組。4分解階段（degradation）凋亡細(xì)胞被吞噬后很快分解，這一階段起作用的基因是nec-1.目前發(fā)現(xiàn)的調(diào)控細(xì)胞凋亡的相關(guān)基因1.Caspase家族與凋亡◆在哺乳類找到的一組與ced-3基因同源的基因，構(gòu)成一個(gè)家族，即Caspase家族。

Caspase活性位點(diǎn)是半胱氨酸(Cysteine)，裂解靶蛋白位點(diǎn)是天冬氨酸殘基后的肽鍵，因此稱為Cysteineasparticacicspecificprotease，即Caspase特點(diǎn)：①酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性；②總是在天冬氨酸之后切斷底物，所以命名為caspase（cysteineaspartate-specificprotease）；③都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個(gè)活性亞基:異二聚體。Caspase的種類：13種Caspase。分為2個(gè)亞族（subgroup）：ICE亞族和CED-3家族。又分為兩類：一類為執(zhí)行者（effector），如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；另一類為啟動(dòng)者（initiator），如caspase-8、9，受到信號(hào)后，能通過自剪接而激活，然后引起caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7ced基因在一種無脊椎動(dòng)物——線蟲中發(fā)現(xiàn)的一組基因，共14個(gè)，其中ced-3,ced-4,ced-9研究的較為清楚。Ced-3編碼530個(gè)氨基酸，其中有100個(gè)氨基酸為絲氨酸富含區(qū)。ICE基因是哺乳動(dòng)物中克隆出的ced-3的同源基因，為白細(xì)胞介素1β轉(zhuǎn)化酶（inter-leukin-1βconvertingenzyme）。是一種底物特異性半胱氨酸蛋白酶（cysteinasparticacicspecificprotease,caspase家族)，這個(gè)家族的共同點(diǎn)是特異的斷開天冬氨酸后的肽鍵.Caspase活化Caspase自身以非活化的Procaspase存在，其激活則需在兩個(gè)亞基的連接區(qū)的天冬氨酸位點(diǎn)進(jìn)行切割（裂解活化），結(jié)果產(chǎn)生了由兩個(gè)亞基組成的異二聚體，此即具有活性的酶。胞外信號(hào)分子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑

凋亡信號(hào)通路當(dāng)細(xì)胞接受凋亡信號(hào)分子后，凋亡細(xì)胞表面信號(hào)分子受體相互聚集并與細(xì)胞內(nèi)的銜接蛋白(Adaptorprotein)結(jié)合，這些銜接蛋白又募集Procaspases聚集在受體部位，Procaspase相互活化并產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使細(xì)胞凋亡

Caspases活化后，作用底物：裂解核纖層蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞核形成凋亡小體；裂解DNase結(jié)合蛋白，使DNase釋放，降解DNA形成DNALadder;裂解參與細(xì)胞連接或附著的骨架和其他蛋白，使凋亡細(xì)胞皺縮、脫落，便于細(xì)胞吞噬；導(dǎo)致膜脂PS重排，便于吞噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬。Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡Fas具有三個(gè)富含半胱氨酸的胞外區(qū)和一個(gè)稱為死亡結(jié)構(gòu)域（Deathdomain，DD）的胞內(nèi)區(qū)。Fas的配體FasL（Fasligand）與Fas結(jié)合后，F(xiàn)as三聚化使胞內(nèi)的DD區(qū)構(gòu)象改變，然后與接頭蛋白FADD（Fasassociateddeathdomain）的DD區(qū)結(jié)合，而后FADD的N端DED區(qū)（deatheffectordomain）就能與Caspase-82．Apaf-1Apaf-1被稱為凋亡酶激活因子-1，與線蟲的ced-4同源Apaf-1含有3個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域①CARD（caspaserecruitmentdomain）結(jié)構(gòu)域，能召集caspase-9；②ced-4同源結(jié)構(gòu)域，能結(jié)合ATP/dATP；③C端結(jié)構(gòu)域，含有色氨酸/天冬氨酸重復(fù)序列，當(dāng)細(xì)胞色素c的結(jié)合到這一區(qū)域后，能引起Apaf-1多聚化而激活。Apaf-1具有激活Caspase-3的作用，但需要細(xì)胞色素c（Apaf-2）和caspase-9（Apaf-3）參與。Apaf-1/細(xì)胞色素c復(fù)合體與ATP/dATP結(jié)合后，Apaf-1就可以通過其CARD結(jié)構(gòu)域召集caspase-9，形成凋亡體（apoptosome）3．Bcl-2家族◆Bcl-2是一種原癌基因，是ced-9在哺乳類中的同源物，能抑制細(xì)胞凋亡；與線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜相結(jié)合；Bcl-2蛋白的羧基末端有一穿膜的結(jié)構(gòu)域；Bcl-2家族成員的基因中，常常含有三個(gè)保守的Bcl-2同源區(qū)，即BH1，BH2和BH3，這三個(gè)區(qū)域是調(diào)節(jié)凋亡所必需的結(jié)構(gòu)。Bcl-2家族可分為兩類：一類是抗凋亡的，如：Bcl-2；一類是促進(jìn)凋亡的，如：Bax、Bad、Bid，以二聚體形體發(fā)揮作用。4．p53是一種抑癌基因，其生物學(xué)功能是在G期監(jiān)視DNA的完整性。如有損傷，則抑制細(xì)胞增殖，直到DNA修復(fù)完成。如果DNA不能被修復(fù)，則誘導(dǎo)其調(diào)亡，研究發(fā)現(xiàn)喪失p53功能的小鼠胸腺細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的調(diào)亡反應(yīng)和正常細(xì)胞相同，而對(duì)輻射誘導(dǎo)的調(diào)亡不敏感。P53腫瘤抑制基因分為野生型與突變型，野生型P53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，突變型P53抑制細(xì)胞凋亡P53通過調(diào)節(jié)Bcl2Bax的表達(dá)來影響細(xì)胞凋亡5．myc惡性腫瘤細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)有c-myc的過度表達(dá)，它能促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制分化。在凋亡細(xì)胞中c-myc也是高表達(dá)，作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，一方面它能激活那些控制細(xì)胞增殖的基因，另一方面也激活促進(jìn)細(xì)胞凋亡的基因，給細(xì)胞兩種選擇：增殖或凋亡。當(dāng)生長(zhǎng)因子存在，Bcl-2基因表達(dá)時(shí)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，反之細(xì)胞凋亡六、線粒體與細(xì)胞凋亡細(xì)胞內(nèi)源信號(hào)◆內(nèi)源信號(hào)●DNA損傷●細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度過高●極度氧脅迫（產(chǎn)生大量的自由基）◆正控制信號(hào)

促進(jìn)細(xì)胞死亡,如細(xì)胞色素c,凋亡蛋白酶激活因子（apoptoticprotease-activatingfactor，Apaf）◆負(fù)控制信號(hào)

抑制細(xì)胞死亡，如哺乳動(dòng)物中的BCL-2和BCL-x蛋白。線粒體既是細(xì)胞的能量工廠，也是細(xì)胞的凋亡控制中心，可是為什么線粒體會(huì)擔(dān)負(fù)起如此重要的雙重功能呢？一個(gè)主要的原因是各類生長(zhǎng)因子都可以促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和己糖激酶等向線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)、加速能量生產(chǎn)，相反地剝奪生長(zhǎng)因子后，細(xì)胞氧消耗降低、ATP合成不足、蛋白質(zhì)合成受阻，最后細(xì)胞走向死亡。由于這一方面的資料較少，目前還很難作出一個(gè)較好的解釋，只能留在以后再完善。細(xì)胞凋亡可能的調(diào)控機(jī)制通過對(duì)線蟲、昆蟲、鼠和人的細(xì)胞凋亡研究，發(fā)現(xiàn)它們的凋亡相關(guān)基因有相當(dāng)?shù)谋Ｊ匦?，它們?cè)诘蛲鲞^程中起著相同的作用，這說明有共同的調(diào)控機(jī)制。不同信號(hào)、不同類型的細(xì)胞能產(chǎn)生似乎相同的細(xì)胞凋亡改變，提示細(xì)胞凋亡存