抗菌藥物合理應用進展第1頁/共91頁2023/4/92提綱：1新型抗菌藥物的研制與進展2抗菌藥物使用方法的研究進展

3抗菌藥物臨床合理應用原則及使用注意事項第2頁/共91頁2023/4/93一新型抗菌藥物的研制與進展

（一）β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的進展1β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的應用目前β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要與一些不耐酶的半合成青霉素（如阿莫西林、氨芐西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林等）和對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定的頭孢哌酮組合成復方制劑。這樣β-內(nèi)酰胺酶抑制劑就可以保護與其結(jié)合的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物不被β-內(nèi)酰胺酶水解破壞而繼續(xù)發(fā)揮抗菌作用?，F(xiàn)在常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦三種，其中他唑巴坦抑酶的強度和廣度比克拉維酸和舒巴坦稍好。目前臨床上已經(jīng)投入使用的主要β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制有阿莫西林-克拉維酸（安美汀）、氨芐西林-舒巴坦（舒敵、優(yōu)立新）、替卡西林-克拉維酸（特美?。⒚缆逦髁?舒巴坦、派拉西林-他唑巴坦（他唑西林）、頭孢哌酮-舒巴坦（舒普深）。

第3頁/共91頁2023/4/942頭孢菌素類抗菌藥物的臨床應用進展

頭孢菌素類抗菌藥物的臨床應用進展有以下四點：①第四代頭孢菌素（如頭孢吡肟）的出現(xiàn)；②發(fā)現(xiàn)了兼有免疫調(diào)節(jié)作用的頭孢菌素-頭孢地秦；③出現(xiàn)了一批第三代口服頭孢菌素（如頭孢地尼、頭孢布烯、頭孢泊肟酯、頭孢他美酯、頭孢托侖酯、頭孢卡品酯等）；④性能優(yōu)于已有品種的第一、二代口服頭孢菌素陸續(xù)上市（頭孢丙烯、頭孢替安酯等）。

第4頁/共91頁2023/4/953碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應用

碳青霉烯類抗菌藥物是抗菌譜最廣的一類β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，其抗菌活性強，對革蘭氏陽性菌的作用點為PBP1和2，對革蘭氏陰性菌的作用點為PBP2和3，對綠膿桿菌外膜的透過性強，MIC與MBC非常接近，對革蘭氏陰性菌有一定的抗生素后效應（PAE），對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。目前在臨床上應用的主要品種有亞胺培南（伊米培南）、帕尼培南、美洛培南。它們對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、需氧菌和厭氧菌都有強大的抗菌活性，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并有抑酶作用。亞胺培南在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶降解，需與該酶的抑制劑西司他?。╟ilastatin，）按1：1組合成復方制劑——泰能。帕尼培南與亞胺培南類似，抗菌譜大致相似，也需加入腎脫氫肽酶抑制劑。美洛培南則不需加入腎脫氫肽酶抑制劑，與亞胺培南相比，其抗革蘭氏陰性菌的活性稍好，對革蘭氏陽性菌的活性則相似或稍弱。

第5頁/共91頁2023/4/96這類抗菌藥物存在的主要問題有：部分品種對腎脫氫肽酶不穩(wěn)定，如亞胺培南，需與腎脫氫肽酶抑制劑合用；部分品種有一定的神經(jīng)毒性，如亞胺培南易引起肌肉痙攣；排泄速度快，半衰期短，都在1小時以內(nèi)，重癥感染者需一天給藥3～4次；部分細菌如嗜麥芽寡養(yǎng)單孢菌、綠膿桿菌、沙雷氏菌屬可產(chǎn)生金屬β-內(nèi)酰胺酶而分解碳青霉烯類抗菌藥物而形成耐藥。第6頁/共91頁2023/4/97（二）氨基糖苷類抗菌藥物的臨床應用進展

氨基糖苷類抗菌藥物抗菌譜廣，抗菌活性強，是一類常用的抗菌藥物。目前該類藥物的主要問題是細菌耐藥性和其副作用耳腎毒性。近年來通過結(jié)構(gòu)修飾已經(jīng)明顯改善了耐藥性。依替米星（愛大）：是慶大霉素的氨基乙基化產(chǎn)物，抗菌活性優(yōu)于阿米卡星和奈替米星（乙基西梭霉素），對慶大霉素耐藥菌的敏感性高于奈替米星，對MRSA亦有較強的抗菌活性，耳腎毒性相對較低。阿貝卡星：是地貝卡星的衍生物，不易受氨基糖苷鈍化酶侵襲，對更多的氨基糖苷類抗菌藥物耐藥菌有作用，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌比阿米卡星強，特別是對MRSA有較強的抗菌活性。第7頁/共91頁2023/4/98（三）新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的臨床意義

與紅霉素相比，新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的抗菌譜沒有明顯擴大，但因其藥代動力學改善而使其副作用減少是其明顯的進步。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物與喹諾酮類抗菌藥物類似，其用于支原體、衣原體、軍團菌等在細胞內(nèi)繁殖的病原體。由于某些新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對導致社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的常見病原體-流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性，故目前多認為其可作為治療CAP的第一選擇。與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物相比，新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對導致CAP越來越常見的支原體、衣原體的抗菌活性較好，有一定的優(yōu)越性。

第8頁/共91頁2023/4/99隨著AIDS等機體免疫功能低下疾病的增多，由弓性蟲、卡氏肺囊蟲（PC）、隱孢子蟲、非結(jié)核分支桿菌等條件性病原體引起的感染越來越多，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物也可用于治療上述感染。近年來大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的一些抗感染以外的用途引人注目：如①對博萊霉素所致肺纖維化有抑制作用；②支氣管哮喘治療作用；③抑制和破壞生物被膜作用（抗綠膿桿菌、支氣管擴張）；④對DBP（彌慢性支氣管炎）的特殊治療作用。目前常用的新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物有羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素和地紅霉素等。第9頁/共91頁2023/4/910生物膜（Biofilm,BF）組成：由細菌胞外多糖復合物（主要為藻酸鹽）或/和纖毛共同作用粘附在生物材料或人體組織表面而形成作用：BF阻滯抗菌藥的滲入 BF內(nèi)細菌對抗菌藥不敏感 BF上的酶破壞抗菌藥主要致病菌：銅綠假單孢菌、克雷白菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、肺炎鏈球菌、葡萄球菌等易發(fā)生BF有效抗菌藥：紅霉素、阿奇霉素;

環(huán)丙沙星、麥迪霉素無效。第10頁/共91頁2023/4/911第一代第二代第三代第四代代表藥物萘啶酸吡哌酸氧氟沙星環(huán)丙沙星帕株沙星司帕沙星曲伐沙星莫西沙星抗菌譜G-桿菌G-桿菌為主G-桿菌G+球菌G-桿菌G+球菌厭氧菌應用范圍尿路感染腸道感染

各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染喹諾酮類藥物的新分類方法第11頁/共91頁2023/4/912（四）新喹諾酮類抗菌藥物的評價

傳統(tǒng)方法將喹諾酮類抗菌藥物分為三代，第一代為臨床已經(jīng)不再應用的萘啶酸，第二代為應用于治療尿路和胃腸道感染的吡哌酸，第三代則囊括了所有的氟喹諾酮類抗菌藥物。由于此種分類方法明顯過時且意義不大，現(xiàn)已經(jīng)被新的分類方法所代替。新的分類方法是將原來的第一代、二代合為第一代，將比較早期開發(fā)的氟喹諾酮類抗菌藥物總稱為第二代；第三代則是在第二代的基礎上增加了抗革蘭氏陽性菌的活性；第四代又在第三代基礎上增加了抗厭氧菌的活性。這種分類方法更符合喹諾酮類抗菌藥物的現(xiàn)狀，也便于臨床應用。第三、四代與第二代相比主要增加了對革蘭氏陽性菌、厭氧菌、支原體、軍團菌、結(jié)核桿菌的活性，而抗革蘭氏陰性菌活性并沒有增加；對肺炎鏈球菌具有較好的抗菌活性，可作為治療CAP的一線藥物。氟喹諾酮類抗菌藥物的優(yōu)點是口服吸收好、抗菌譜廣、組織濃度高、過敏反應少，對某些非特異性病原體有較好療效，有很好的發(fā)展前景。第12頁/共91頁2023/4/913第一代喹諾酮類抗菌藥物的特點主要抗革蘭氏陰性菌主要作用于泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染不良反應明顯已基本廢除代表藥物：萘啶酸、西諾沙星、吡哌酸第13頁/共91頁2023/4/914第二代喹諾酮類抗菌藥物的特點抗菌譜擴大：對革蘭氏陽性、或陰性菌均有效體內(nèi)分布較廣泛適用于多臟器感染的治療代表藥物：諾氟、氧氟、環(huán)丙、培氟、氟羅、依喏、洛美、左氧氟、蘆氟沙星第14頁/共91頁2023/4/915第三代喹諾酮類抗菌藥的特點抗菌譜和抗菌活性進一步提高組織滲透好具有抗細胞內(nèi)繁殖的病原體作用除一般細菌外，對結(jié)核菌、肺炎衣原體、支原體也有效對革蘭氏陽性球菌和厭氧菌作用更強代表藥物：替馬、那氟、司帕、托氟、依洛、格帕、加替、帕珠、阿拉曲沙星第15頁/共91頁2023/4/916第四代奎諾酮類抗菌藥的藥理特點超廣譜抗感染藥，對MSSA和MRSA、腸球菌作用更強對結(jié)核菌等分枝桿菌、軍團菌、HP等也有良好的作用代表藥物：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星、基米沙星第16頁/共91頁2023/4/917

氟喹諾酮類抗菌藥物有以下問題值得注意：①雖然對多數(shù)細菌的MIC比較理想，但血藥峰濃度不夠高，有時臨床結(jié)果與實驗室報告不一致；②某些藥物毒副作用比較嚴重，可表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、心臟傳導系統(tǒng)等，近年來已投入臨床應用的曲伐沙星、格帕沙星分別被發(fā)現(xiàn)偶有較嚴重的肝臟和心臟毒性作用發(fā)生而需進行重新評價；③動物實驗發(fā)現(xiàn)，此類藥物可能有潛在的促畸作用及影響幼年動物關節(jié)發(fā)育，故孕婦和18歲以下的青少年、兒童不宜應用；④某些細菌對氟喹諾酮類抗菌藥物的耐藥發(fā)展很快，且有交叉耐藥性；⑤氟喹諾酮類抗菌藥物直接影響細菌的DNA合成，但其大多數(shù)又以原形從尿中排出，生態(tài)學家擔心會對生態(tài)環(huán)境造成潛在的不良影響。

第17頁/共91頁2023/4/918（五）值得關注的研究動向

1抗生素增強劑原來的磺胺增效劑-TMP，大家都已經(jīng)熟知。目前人民開始探索β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的增效劑，如MC270252、MC200616，與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物合用可使β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物對綠膿桿菌的MIC下降500倍，對其他抗生素如萬古霉素與喹諾酮類則無增效作用。2抗生素滅活酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦可以保護與其結(jié)合的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物不被β-內(nèi)酰胺酶水解破壞而繼續(xù)發(fā)揮抗菌作用；西司他丁可保護亞胺培南免受腎脫氫肽酶的破壞。第18頁/共91頁2023/4/9193滲透促進劑

磷霉素分子小，可通過主動轉(zhuǎn)運在菌體內(nèi)形成高濃度，對MRSA的PBP2等青霉素結(jié)合蛋白親和力強，并能作用于多重耐藥性銅綠假單孢菌（MDRP）使其外膜出現(xiàn)破裂。近年來報道了多種磷霉素的協(xié)同療法，如合用磷霉素與諾氟沙星（或氧氟沙星、頭孢他啶等）治療MRSA或銅綠假單孢菌感染；靜脈注射磷霉素后再點滴頭孢哌酮/舒巴坦（或阿貝卡星＋頭孢哌酮/舒巴坦、萬古霉素＋頭孢哌酮/舒巴坦）治療晚期癌癥患者重癥MRSA或混合感染，都獲得了良好的療效。第19頁/共91頁2023/4/9204外排泵抑制劑細菌主動外排進入菌體內(nèi)的藥物是其獲得耐藥性的重要機制之一，近年來外排泵抑制劑的研究頗受藥理學界和醫(yī)學界的重視。在6位上連有親脂性烷硫甲基的四環(huán)素類衍生物具有抑制外排作用，與多西環(huán)素等合用對耐四環(huán)素的大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌有明顯協(xié)同作用；外排泵抑制劑MC04124可增強大環(huán)內(nèi)酯類對革蘭氏陰性菌的活性；喹諾酮類抗菌藥物外排泵抑制劑MC207110是由苯丙氨酸、精氨酸與3氨基喹啉組成的二肽酰胺，能使左氧氟沙星抗綠膿桿菌的活性增加8倍；MC510027為真菌外排泵抑制劑。第20頁/共91頁2023/4/9215生物體防御機能調(diào)節(jié)劑免疫增強劑可增強機體生體防御機能，多種與免疫相關的細胞因子與抗菌藥物有協(xié)同作用。磷霉素亦有免疫增強作用。6細菌生物被膜抑制劑

克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類可抑制細菌生物被膜的形成。第21頁/共91頁2023/4/922抗菌肽及其臨床應用前景

抗菌肽是生物體內(nèi)天然免疫防御系統(tǒng)中的重要組成部分,可組成性表達,如人的β防御素1(Humanbetadefensins,HBD);亦可在創(chuàng)傷或感染后誘導表達,如LL237,HBD22,HBD23,HBD24等。目前不同類型的抗菌肽已從各種生物包括細菌、真菌、植物、昆蟲、兩棲類動物、魚類、鳥類、哺乳類動物和人體中分離出來,并得到鑒定?？咕耐ǔＳ?2～45個氨基酸組成,因其富含精氨酸和賴氨酸殘基,主要以陽離子形式存在。大部分抗菌肽是由相應基因編碼,經(jīng)糖基化、羧基末端酰胺化等修飾而成。少部分則是蛋白質(zhì)經(jīng)蛋白酶作用后形成,如來自組蛋白2A的buforinⅡ以及來自乳鐵蛋白的lactoferricin〔1〕。鑒于抗菌肽能廣譜殺傷包括耐藥菌株在內(nèi)的細菌、某些真菌、寄生蟲、部分病毒以及腫瘤細胞等,并且有結(jié)合脂多糖、中和內(nèi)毒素等作用,因此引起了科學家和醫(yī)務工作者的廣泛關注。第22頁/共91頁2023/4/9232抗菌機制目前認為可將抗菌肽對菌細胞的破壞過程分為兩個階段,即二階段模式：第一階段是指抗菌肽與菌細胞膜脂質(zhì)成分含量比值較低時,抗菌肽通過靜電引力和疏水作用與細菌胞膜富含脂類區(qū)域結(jié)合的階段;第二個階段是指募集結(jié)合的抗菌肽與菌細胞膜脂成分的含量達到一定比值時,在菌細胞膜上形成“孔道”使菌細胞裂解破壞的階段抗菌肽除具上述抗菌作用機制外,還可通過如下作用機制發(fā)揮抗菌作用:①抑制細胞呼吸作用;②抑制細胞外膜蛋白的合成;③抑制細胞壁的形成;④干擾細胞內(nèi)DNA和.或蛋白質(zhì)合成;⑤誘導細胞凋亡等。第23頁/共91頁2023/4/9243協(xié)同抗菌作用和其它生物學功能研究發(fā)現(xiàn),抗菌肽與抗生素聯(lián)合應用或多種抗菌肽聯(lián)合應用可產(chǎn)生協(xié)同作用。,Minahk〔6〕等發(fā)現(xiàn)enterocinCRL35與四環(huán)素、紅霉素、氯霉素聯(lián)合應用時,可使上述抗生素最低抑菌濃度顯著下降,其原因可能與菌細胞膜“孔道”形成有助于抗生素進入菌細胞內(nèi)有關。第24頁/共91頁2023/4/9254臨床應用抗菌肽具有廣闊的臨床應用前景。目前已經(jīng)有近十余種抗菌肽進入了臨床試驗階段第25頁/共91頁2023/4/926二抗菌藥物使用方法的研究進展

（一）抗菌藥物的后效應（Postantibioticeffect,PAE）PAE是指與抗生素短暫接觸，當藥物濃度下降低于MIC或消除后，細菌的生長仍受持續(xù)抑制的效應。根據(jù)PAE理論，確定抗生素的給藥間隔應根據(jù)藥物濃度超過MIC或最低殺菌濃度的時間加上PAE的持續(xù)時間，從而可延長給藥時間，減少藥物劑量，起到既不影響藥物療效又可降低藥物不良反應的作用。目前PAE已經(jīng)成為評價新的抗菌藥物、設計合理給藥方案的重要參考指標。第26頁/共91頁2023/4/927抗生素后效應（post-antibioticeffect，PAE）第27頁/共91頁2023/4/928PAE的作用機制可能包括：①細菌與抗菌藥物接觸后，產(chǎn)生了非致死性損傷或抗菌藥物與細菌靶位結(jié)合，導致細菌恢復再生長時間延長；②抗菌藥物后促白細胞效應是指細菌與高濃度抗菌藥物接觸后，菌體發(fā)生變形，易被吞噬細胞識別和殺傷，產(chǎn)生了抗菌藥物與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應，使細菌恢復再生長的時間延長；③適應性耐藥細菌與抗菌藥物接觸后，可出現(xiàn)短暫的對第二次接觸藥物殺菌作用減弱的效應。影響PAE的因素有病原體種類、細菌量、抗菌藥物的種類、藥物濃度與暴露時間等。第28頁/共91頁2023/4/929各種抗菌藥物對革蘭氏陽性球菌都有不同程度的PAE，而只有氨基甙類、喹諾酮類對革蘭氏陰性菌有滿意的PAE。碳青霉烯類抗菌藥物和第四代頭孢菌素對革蘭氏陰性桿菌有中等強度的PAE，而青霉素類藥物及第一、二、三代頭孢菌素則幾乎沒有PAE。

第29頁/共91頁2023/4/930

抗菌藥物的投藥時間間隔取決于藥物的半衰期、有無PAE及時間長短，以及殺菌作用是否有濃度依賴。根據(jù)抗菌藥物的后兩個特性，近年來國外學者提出將抗菌藥物分為濃度依賴性抗菌藥物和時間依賴性抗菌藥物兩大類的觀點，現(xiàn)已逐漸被我國醫(yī)生接受并開始實踐于臨床。原則上濃度依賴性抗菌藥物，應將一日量集中使用，適當延長投藥間隔時間，提高血藥峰濃度；而時間依賴性抗菌藥物的殺菌效果，主要取決于血藥濃度超過MIC的時間，與血藥峰濃度關系不大，此類藥物的投藥原則應縮短間隔時間，使24小時內(nèi)血藥濃度高于致病菌的MIC時間至少達40～60%（10個小時以上）。（二）抗菌藥物在藥效學上的分類及應用

第30頁/共91頁2023/4/9311時間依賴性抗菌藥物（非濃度依賴，無PAE或很短）：青霉素類、第一、二、三代頭孢菌素及氨曲南等，建議投藥時縮短間隔，盡量延長血藥濃度超過MIC的時間。頭孢曲松的半衰期可達8小時，一般每日給藥一次即可。2濃度依賴性抗菌藥物（有較好的PAE）：氨基甙類、喹諾酮類，建議提高血藥濃度，適當延長投藥間隔時間。3介于時間、濃度依賴之間的抗菌藥物（非濃度依賴，有一定的PAE）：碳青霉烯類抗菌藥物、第四代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、萬古霉素等，投藥時間介于兩者之間。第31頁/共91頁2023/4/932除藥效學以外，投藥間隔還要考慮藥物的副作用與血藥濃度之間的關系。雖然氨基甙類抗生素的殺菌作用屬濃度依賴，但卻與血藥濃度并不直接相關，國外研究表明：此類藥物相同劑量每日一次應用與分成2～3次應用相比，其藥效不變或更好，而其腎毒性和高頻耳毒性反而降低；而同樣屬于濃度依賴性抗菌藥物的喹諾酮類，因其毒性與血藥濃度有關，除T1/2很長的藥物外一般不建議每日一次給藥，最近研究表明：左氧氟沙星每日一次給藥也收到較好效果。盡管理論如此，但臨床情況比較復雜，如典型的青霉素在低劑量時無效，再增大劑量也可收到良好效果，其機理可能是在大劑量情況下，一部分劑量用于消耗β-內(nèi)酰胺酶，剩余劑量足以發(fā)揮殺菌作用。第32頁/共91頁2023/4/933時間與濃度依賴抗菌藥物的區(qū)分分類特點代表藥物建議投藥方法時間依賴抗菌藥物殺菌作用非濃度依賴、無PAE或很短青霉素類第一、二、三代頭孢及氨曲南等縮短間隔、盡量延長血藥濃度超過MIC時間濃度依賴抗菌藥物殺菌作用濃度依賴、有較好的PAE氨基糖甙類喹諾酮類提高血藥峰濃度、適當延長投藥間隔時間介于濃度、時間依賴之間的藥物殺菌作用非濃度依賴、有一定的PAE碳青酶烯類、第四代頭孢大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素萬古霉素介于兩者之間第33頁/共91頁2023/4/934三抗菌藥物臨床合理應用原則及使用注意事項

1抗菌藥物的過敏反應及其應用注意事項抗菌藥物的過敏反應包括過敏性休克、藥物熱、藥物性皮疹、血清病樣反應、血管神經(jīng)性水腫、嗜酸粒細胞增多癥、接觸性皮炎、感光反應、再生障礙性貧血、溶血性貧血、白細胞減少及血小板減少等。所有抗菌藥物在應用前都應詳細詢問有無該類藥物的既往過敏史，若能夠確定則應禁用；若難以確定，或有其他藥物過敏史，或有過敏性疾病史，則應謹慎應用，并需嚴格觀察。

第34頁/共91頁2023/4/9352青霉素類藥物的應用注意事項青霉素是最早應用于臨床的抗生素，有“抗生素之父”之稱。青霉素的常見不良反應是過敏反應，與青霉素制劑中的青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等青霉素降解產(chǎn)物和6-青霉烷酸高分子聚合物有關。青霉素水溶液不穩(wěn)定，臨床應用需新鮮配制，溫度升高、遇酸堿、氧化劑、還原劑、重金屬離子均可出現(xiàn)藥物降解、滅活或出現(xiàn)沉淀，因此臨床上青霉素的溶解用水應為注射用水和生理鹽水更為適宜。青霉素不宜口服和鞘內(nèi)注射，大劑量靜脈應用可導致青霉素腦病。青霉素為時間依賴性抗菌藥物，每天用藥2～4次，當大于MIC的維持時間超過總時間的40%時，療效較高。除新生兒外，應用青霉素前必須皮試，皮試方法應正確。青霉素可通過乳汁導致小兒過敏。第35頁/共91頁2023/4/9363頭孢菌素類抗菌藥物臨床應用注意事項

禁用于對任何一種頭孢菌素抗菌藥物有過敏史及有青霉素過敏性休克史的患者；本類藥物多數(shù)主要經(jīng)腎臟排泄，中度以上腎功能不全患者應根據(jù)腎功能調(diào)整劑量；氨基甙類與第一代頭孢菌素合用是可能加重前者的腎臟毒性，應避免合用或注意監(jiān)測腎功能；頭孢哌酮可導致低凝血酶原血癥和出血，合用維生素K可預防出血；頭孢哌酮也可引起戒酒硫樣反應，用藥期間及治療結(jié)束后72小時內(nèi)應避免攝入含酒精的飲料。第36頁/共91頁2023/4/937戒酒硫樣反應——臨床表現(xiàn)反應一般在用藥與飲酒后15～30分鐘發(fā)生表現(xiàn)為面部發(fā)熱、潮紅、眼結(jié)膜充血、頭頸部血管劇烈搏動或搏動性頭痛、頭暈嚴重者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、出汗、口干、胸痛、心跳加快、血壓下降、視覺模糊、呼吸困難等劇烈者可致呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、急性充血性心力衰竭、意識喪失、驚厥、休克，甚至死亡其嚴重程度與用藥劑量和飲酒量成正比關系，用藥量加飲酒量大者情況更嚴重老年人、兒童、心腦血管病及對乙醇敏感者反應更為嚴重，第37頁/共91頁2023/4/938發(fā)生機制雙硫侖（又稱戒酒硫、雙硫醒），可阻止乙醇在體內(nèi)代謝，服用該藥的人即使喝少量酒，也會出現(xiàn)嚴重不適，使好酒者對酒產(chǎn)生厭惡而達到戒酒目的。其作用機制是抑制肝臟中的乙醛脫氫酶，導致乙醇的中間代謝產(chǎn)物乙醛的代謝受阻，乙醛在體內(nèi)蓄積引起一系列中毒反應，雙硫侖樣反應便由此得名。許多抗菌藥具有與雙硫侖相似的作用，與乙醇犯沖，用藥后若飲酒，同樣會導致雙硫侖樣反應第38頁/共91頁2023/4/939能引起雙硫侖樣反應的藥物頭孢菌素類藥物：頭孢哌酮、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多、頭孢曲松、頭孢氨芐（先鋒Ⅳ號）、頭孢唑林（先鋒Ⅴ號）、頭孢拉定（先鋒Ⅵ號）、頭孢克洛等，其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反應的報告最多、最敏感，。硝咪唑類藥物如甲硝唑（滅滴靈）、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑其他抗菌藥如呋喃唑酮（痢特靈）、氯霉素、酮康唑、灰黃霉素白酒、黃酒、啤酒、各種果酒、酒芯巧克力、藿香正氣水、氫化可的松注射液、75％外用消毒酒精第39頁/共91頁2023/4/9405頭孢菌素的皮試問題：頭孢菌素與青霉素有一定的交叉過敏性，2000年版藥典規(guī)定：對青霉素過敏病人應根據(jù)病情權(quán)衡利弊使用頭孢菌素類藥物；有青霉素過敏性休克或即刻反應者，不宜再選用頭孢菌素。即青霉素過敏者原則上仍可以使用頭孢菌素，對此時所用頭孢菌素也無皮試要求。上海華山醫(yī)院抗生素研究所李光輝、汪復等專家曾撰文指出：臨床應用頭孢菌素不需要進行皮膚過敏試驗，因為目前尚無任何資料顯示皮膚試驗可準確預測是否發(fā)生過敏反應。亦無國際公認的皮膚試驗操作方法及判斷標準。無需皮試的其他佐證資料：頭孢菌素類引起的過敏反應經(jīng)臨床統(tǒng)計并不高于喹諾酮類抗菌藥和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；皮試假陽性和假陰性結(jié)果多；我院在既往做過的皮試中未見有過敏表現(xiàn)者。第40頁/共91頁2023/4/9416碳青霉烯類抗生素臨床應用注意事項

本類藥物不宜應用于輕癥感染，更不可作為預防用藥；本類藥物所致的嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應多發(fā)生在原有癲癇史等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者應避免應用本類藥物；腎功能減退者和老年人應用本藥時要根據(jù)腎功能減退情況減量應用。

第41頁/共91頁2023/4/9427氨基甙類抗生素臨床應用注意事項

任何一種氨基甙類抗生素均具有腎毒性、耳毒性（耳蝸、前庭）和神經(jīng)肌肉阻滯作用，因此用藥期間應注意監(jiān)測腎功能、聽力及前庭功能和觀察神經(jīng)肌肉阻滯癥狀，一旦出現(xiàn)先兆癥狀（呼吸肌抑制），應及時停藥；氨基甙類抗生素對CAP的主要病原菌（肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌）作用差，又有明顯的耳腎毒性，因此門急診中長久的社區(qū)獲得性上、下呼吸道感染不宜選用此類藥物治療；腎功能減退者應用本藥要減量，并注意個體化給藥；新生兒、嬰幼兒、老年患者應避免使用本藥；妊娠期應避免使用，哺乳期應避免使用或用藥期間停止哺乳；本類藥物不宜與其他腎毒性藥物、耳毒性藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑或強利尿劑合用，與注射用第一代頭孢菌素合用時可能增加腎毒性。

第42頁/共91頁2023/4/9438大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床應用注意事項

禁用于對紅霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類過敏的患者；肝功能損害患者如有指征應用時，需適當減量并定期復查肝功能；肝病患者和妊娠患者不宜應用紅霉素酯化物；妊娠患者有明確指征用克拉霉素時，應充分權(quán)衡利弊，決定是否采用。哺乳者用藥期間應暫停哺乳；乳糖紅霉素粉針使用時必須首先以注射用水完全溶解，加入生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，藥物濃度不宜超過0.1～0.5%，緩慢靜脈滴注。第43頁/共91頁2023/4/9449林可霉素類抗生素應用注意事項使用本類藥物時，應注意偽膜性腸炎的發(fā)生，如有可疑應及時停藥；本類藥物有神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用，應避免與其他神經(jīng)肌肉阻滯劑合用；有前列腺增生的老年男性患者應用大劑量時，偶可出現(xiàn)尿潴留；妊娠期患者確有指征時方可慎用，哺乳期患者用藥期間應暫停哺乳；肝功能減退者宜減量應用；靜脈制劑應緩慢滴注，不可靜脈推注。第44頁/共91頁2023/4/94510林克霉素與偽膜性腸炎林克霉素類抗生素包括林克霉素和克林霉素，該類藥物的主要特征為能有效殺滅厭氧菌和骨髓藥物濃度高。但在臨床上長期應用本類藥物則可發(fā)生由一種厭氧菌-難辯梭菌引起的偽膜性腸炎，表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹脹、黏液膿血便。鏡檢可見紅細胞和白細胞，直腸鏡檢查見結(jié)腸黏膜有蝕斑和潰瘍，口服者較靜脈應用者高出3～4倍。其發(fā)生機制為盡管該類藥物對絕大多數(shù)厭氧菌有良好的抗菌活性，但卻對難辯梭菌耐藥，用藥后導致了難辯梭菌的大量繁殖產(chǎn)生外毒素所致。治療可用萬古霉素或甲硝唑。第45頁/共91頁2023/4/94611利福霉素類抗生素應用注意事項

妊娠3個月內(nèi)患者應避免應用利福平，妊娠3個月以上的患者有明確應用利福平的指征時，應充分權(quán)衡利弊后決定是否采用；肝功能不全、膽管梗阻、慢性酒精中毒的患者應用利福平應適當減量；用藥期間，應定期復查肝功能、血常規(guī)；服藥期間應避免飲酒；結(jié)核病患者應避免用大劑量間歇用藥方案。

第46頁/共91頁2023/4/94712萬古霉素類臨床應用注意事項該類藥物不宜用于預防用藥、MRSA帶菌者、粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的常規(guī)經(jīng)驗用藥、局部用藥；具有一定耳腎毒性，用藥期間應定期復查尿常規(guī)和腎功能，監(jiān)測血藥濃度，注意聽力變化，必要時監(jiān)測聽力；有用藥指征的腎功能不全、老年人、新生兒、早產(chǎn)兒或原有腎、耳疾患者應根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整劑量，同時監(jiān)測血藥濃度，療程一般不超過14天；妊娠期間應避免應用本類藥物，哺乳期間應暫停哺乳；避免與腎毒性藥物合用。主要用于球菌的治療第47頁/共91頁2023/4/94813磷霉素臨床應用注意事項

磷霉素與β-內(nèi)酰胺類、氨基甙類抗生素聯(lián)合時多發(fā)揮協(xié)同作用；由于磷霉素主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能減退患者和老年患者應根據(jù)腎功能減退程度減量應用；每克磷霉素鈉鹽含0.32克鈉，心功能不全、高血壓病及需要控制鈉鹽攝入量的患者應用本藥時需慎重；靜脈滴注應注意靜脈炎的發(fā)生。

第48頁/共91頁2023/4/94914甲硝唑和替硝唑的應用注意事項妊娠早期（3個月內(nèi)）患者應避免應用，哺乳期應停乳；本類藥物可能引起粒細胞減少及周圍神經(jīng)炎等，神經(jīng)系統(tǒng)疾患者或血液病患者慎用；用藥期間禁止飲酒及含酒精飲料；肝功能減退可使本類藥物在肝臟代謝減慢而致藥物體內(nèi)蓄積，因此肝病患者應減量應用。第49頁/共91頁2023/4/95015喹諾酮類抗菌藥的臨床注意事項制酸劑和含鈣、鋁、鎂等金屬離子的藥物可減少本類藥物的吸收，應避免同用；妊娠期和哺乳期避免應用本類藥物；本類藥物偶可引起抽搐、癲癇、神志改變、視力損害等嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，在腎功能減退者和原有CNS疾患者更易發(fā)生；本類藥物可能引起皮膚光敏反應、關節(jié)病變，并偶可引起心電圖QT間期延長等，用藥期間應注意觀察。第50頁/共91頁2023/4/95116磺胺類抗菌藥應用注意事項本類藥物引起過敏反應多見，有過敏史者慎用；可致粒細胞減少、血小板減少及再障，用藥期間應定期檢查血象變化；可致肝臟損害，引起黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴重者可發(fā)生肝壞死；本類藥物可致腎損害，用藥期間應監(jiān)測腎功能。腎功能減退、失水、休克及老年患者應用本類藥物易加重或出現(xiàn)腎損害，應避免使用；新生兒及2月齡以下嬰兒應用本類藥物可引起腦性核黃疸；妊娠期、哺乳期患者應避免應用本類藥物；用藥期間應飲水，保持充分尿量，以防結(jié)晶尿的發(fā)生，必要時可服用堿化尿液的藥物。第51頁/共91頁2023/4/95217異煙肼臨床應用注意事項

本類藥物與乙硫異煙胺、吡嗪酰胺、利福平等其他抗結(jié)核藥物合用時，可增加本藥的肝臟毒性，用藥期間應注意監(jiān)測肝功能，避免飲用含酒精飲料；本類藥物可引起周圍神經(jīng)炎，服藥期間出現(xiàn)輕度手腳發(fā)麻頭暈者可服用維生素B1或B6，嚴重者需停藥；可引起抽搐和癲癇發(fā)作；妊娠期謹慎應用，哺乳期停乳。

第52頁/共91頁2023/4/95318乙胺丁醇臨床應用注意事項本類藥物可引起球后視神經(jīng)炎，一旦出現(xiàn)視力障礙或下降，應立即停藥；用藥期間應定期監(jiān)測血清尿酸，痛風患者慎用；妊娠期慎用，哺乳期停乳。19吡嗪酰胺臨床應用注意事項肝功能減退者不宜應用，原有肝臟病、明顯營養(yǎng)不良和痛風患者慎用；服藥期間應避免曝曬陽光，因可引起光敏反應或日光皮炎，一旦發(fā)生光敏反應，應立即停藥；糖尿病患者服用本類藥物血糖較難控制。第53頁/共91頁2023/4/95420對氨水楊酸臨床應用注意事項禁止用于咯血的患者；注意靜脈炎的發(fā)生；靜脈滴注需新鮮配制，應用時需避光；用藥期間應注意肝、腎功能監(jiān)測；本類藥物大劑量可能抑制肝臟凝血酶原的生成，可用維生素K預防出血；本藥可引起結(jié)晶尿、蛋白尿、管型尿及血尿等，堿化尿液可減少對腎臟的刺激和毒性反應。第54頁/共91頁2023/4/95531部分抗菌藥物臨床應用的年齡分水嶺

①氟喹諾酮類抗菌藥避免用于18歲以下的未成年人；

②四環(huán)素類抗菌藥不可用于8歲以下的兒童；

③β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不推薦應用于新生兒和早產(chǎn)兒；哌拉西林/三唑巴坦也不推薦在兒童中應用；

④氯霉素不可應用于新生兒和早產(chǎn)兒；

⑤林可霉素不推薦應用于新生兒；

⑥妊娠早期應避免應用利福平、甲硝唑和替硝唑；

⑦磺胺類藥物禁用于新生兒及2月齡以下的兒童；

⑧呋喃類抗菌藥不宜應用于新生兒；

⑨乙胺丁醇不推薦應用于13歲以下的兒童。

第55頁/共91頁2023/4/956適宜空腹服用的抗菌類藥物頭孢氨芐（先鋒4號）、頭孢羥氨芐、頭孢拉定（先鋒6號）。諾氟沙星（氟哌酸）、環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸四環(huán)素、林可霉素（潔霉素，副作用較多，現(xiàn)已較少應用異煙肼（雷米封）、利福平。第56頁/共91頁2023/4/95732抗菌藥物的降階梯療法

Kollef等的研究發(fā)現(xiàn)，如果起初治療不當，再換用對致病菌敏感的抗菌藥物，并不能提高生存率。這些研究表明，在經(jīng)驗性治療的開始即選用覆蓋面廣的廣譜抗生素，具有極其重要的意義，降階梯療法是降低死亡率的主要辦法。一旦明確了致病菌且有了藥敏結(jié)果，即可有針對性地換用窄譜抗生素，即降階梯療法。

適用降階梯療法的患者主要有①ICU中疑是耐藥菌感染者；②具有死亡危險者，如：老年人、合并多臟器功能衰竭及有休克表現(xiàn)者。降階梯療法的依據(jù)：一本地區(qū)細菌流行病學及藥敏試驗結(jié)果為基礎，還要充分考慮到具體情況，即當前狀況、危險因素來選擇適當?shù)膹V譜抗生素作為起始治療。抗生素選擇原則：一般應選擇的抗生素具備：①對病原體有高度活性；②在感染部位可達有效治療濃度；③對細胞微生物有作用。

第57頁/共91頁2023/4/95833抗菌藥物的序貫療法

序貫療法目前尚無明確的定義，通常是選用半衰期長且生物利用度接近注射劑的抗菌藥物口服制劑替代注射劑繼續(xù)進行治療的方法，它是同一藥物不同劑型間的轉(zhuǎn)換。序貫療法的轉(zhuǎn)換時機：臨床治療嚴重感染性疾病通常分三個階段，第一階段為治療最初的2～3天，這時感染尚不明確，憑臨床經(jīng)驗選擇抗菌藥物并予靜脈內(nèi)給藥，以求感染部位達到有效濃度。第二階段始于治療的4天左右，此時致病菌的藥敏結(jié)果已明確，可選擇針對性強的藥物，若能口服即可開始口服藥物。第三階段一般從治療的第7天開始，此時患者病情已經(jīng)穩(wěn)定，可出院，在家中服藥即可。序貫療法主要用于治療CAP、泌尿系感染、骨髓炎、盆腔炎、皮膚和軟組織感染等病征，多選用頭孢菌素類和氟喹諾酮類藥物。

第58頁/共91頁2023/4/95934抗菌藥物的時間攻擊差療法

有研究表明，聯(lián)合用藥的給藥順序和間隔時間對抗菌作用有重要影響。如對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）合用磷霉素（FOM）與氟氧頭孢時，先給磷霉素，1小時后在給氟氧頭孢，出現(xiàn)的殺菌效果最強，PAE持續(xù)時間也最長。

第59頁/共91頁2023/4/960后抗生素時代的抗菌治療

——優(yōu)化抗生素治療策略Optimalantibiotictherapystrategies

第60頁/共91頁2023/4/9611928年弗萊明發(fā)明青霉素，1935年錢恩和弗羅里對之進行分離、提純和強化，1941年青霉素藥物上市，標志著人類進入抗生素時代第61頁/共91頁2023/4/9621944年發(fā)現(xiàn)金葡菌對青霉素耐藥，懷疑在青霉素前時代就存在，但未證明抗生素（包括抗菌藥物磺胺類）上市以來的耐藥：△1920’-60’G+

葡萄球菌耐藥△1960’-70’G-

銅綠假單胞菌耐藥△1970’末-今天G+G-

MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌

VRE（SA）耐萬古霉素腸球菌（金葡菌）

PRSP耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLsAMPC

金屬酶耐碳青酶烯類部分G-桿菌其他MDR-TB-多重耐藥G-

桿菌

--第62頁/共91頁2023/4/963信號和警示△“抗生素時代”（1941-1975）已經(jīng)結(jié)束！我們將回到“抗生素前時代”！△多重耐藥預示我們進入了“后抗生素時代”?。≒ost-antibioticera）△我們將經(jīng)歷一段“脆弱期”，面臨著開創(chuàng)征服細菌感染的“第二個新時代”第63頁/共91頁2023/4/964現(xiàn)實“第二個新時代”尚未到來，可能尚需20-30年；感染性疾病面臨新局面：新出現(xiàn)的感染；已經(jīng)控制的感染“死灰復燃”；醫(yī)院感染；細菌耐藥；宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加

第64頁/共91頁2023/4/965歷史和現(xiàn)實的啟示

抗生素耐藥嚴重，并呈發(fā)展趨勢；感染性病并未控制，并顯示新的特點；面對感染（細菌），人們?nèi)孕枰蕾嚳股?；克服耐藥需要“綜合治理”就抗生素應用與防止耐藥而言，目前需要的是:

優(yōu)化抗生素治療第65頁/共91頁2023/4/966控制耐藥的兩大目標預防耐藥菌的發(fā)生減少已經(jīng)存在的耐藥第66頁/共91頁2023/4/967抗生素控制（監(jiān)管）兩大環(huán)節(jié)限制不合理用藥優(yōu)化抗生素治療第67頁/共91頁2023/4/968優(yōu)化抗生素治療策略目標

提高療效減少和預防耐藥節(jié)藥醫(yī)療費

第68頁/共91頁2023/4/969已經(jīng)提出或正在推廣的策略

Tarragona策略（“降階梯”治療策略）抗生素干預策略（循環(huán)或輪換用藥）轉(zhuǎn)換治療策略：

同類藥物——降級治療策略不同藥物——序貫治療短程治療（尚待研究）減量治療（尚待研究）第69頁/共91頁2023/4/970一、Tarragona策略亦稱“猛擊”原則或“降階梯”治療（de-escalation）策略

NP最初經(jīng)驗治療與病死率研究者診斷治療足夠組治療不足組PLuna.et.al.VAP37.5%(16)91.2%(34)<0.01AlvarezVAP/NP16.2%(284)24.7%(146)0.04

Lerma.taL

Rello.et.alVAP41.4%(58)63.0%(27)0.06Kollef.et.alVAP26.7%(79)60.8%(51)<0.01Kollef.et.alCAP/NP23.5%(486)52.1%(169)<0.01

第70頁/共91頁2023/4/971歐洲的研究（西班牙，Alvarez.Lerma等）

（IntensiveCareMed.1996）

ICU內(nèi)530例565次NP（91.9%接受MV）根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果評價抗生素治療足夠與否。標本包括經(jīng)氣管吸引或咳痰，血或胸水、BAL或PSB，定量培養(yǎng)可供評價430例次，其中214例次更改抗生素治療，更改指征；未覆蓋分離菌（62.1%）、臨床療效提示治療失?。?6.0%）、治療中出現(xiàn)細菌耐藥（6.5%）、其他11.7%。病死率：足夠組16.2%Vs

不足組24.7%(p=0.04)

第71頁/共91頁2023/4/972南美的研究(阿根廷,Luna)(Cuest.1997)

內(nèi)外科ICU132例VAP;全部病例行BAL，49.2%細菌陽性。細菌培養(yǎng)陽性和陰性患者的病死率無差別，盡管陽性組大多數(shù)病人隨后根據(jù)BAL培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療，給予了足夠抗菌藥物；病死率(71.4%Vs69.6%,p=0.899);治療不足的原因大多與耐廣譜頭孢菌素GNB（ESBLetc.）MRSA的存在有關；BAL陽性者其病原體與先期接受抗生素治療與否無關（Ｐ>0.05）;病死率：足夠組37.5%Vs不足組91.2%(P<0.01)

第72頁/共91頁2023/4/973美國的研究（Kollef等）（Chest.1998）

130例內(nèi)科ICU內(nèi)VAP，mini-BAL陽性46.2%;細菌陽性60例中73.3%(44/60)為抗生素治療不足(病原體對經(jīng)驗性使用的抗生素顯示耐藥),7例未予經(jīng)驗性治療。70例細菌培養(yǎng)陰性者經(jīng)驗性治療足夠（N=9）；病死率：足夠組26.7%Vs不足組60.8%。多變量回歸分析顯示最初抗生素治療不足是影響病死率的最重要決定因素。

第73頁/共91頁2023/4/974最初經(jīng)驗性抗菌治療不足VAP/NP的病原體

金黃色葡萄球菌（MRSA10%-63%）不動桿菌（50%-？）綠膿桿菌（55%-？）

第74頁/共91頁2023/4/975“猛擊”

首先，在獲得培養(yǎng)結(jié)果之前早期使用足夠的抗菌治療最有可能改善NP/VAP患者的預后。延遲使用足夠的抗生素治療對于細菌學證實的VAP將增加其死亡危險。廣譜抗生素治療應在臨床診斷一旦建立后立即開始。細菌培養(yǎng)目的主要是為了確認臨床診斷和其后改用窄譜抗生素提供依據(jù)。

KollefMH第75頁/共91頁2023/4/976“猛擊”其次，最初經(jīng)驗治療選用的抗生素應能覆蓋所有可能的病原體；最初治療的基本原則：猛擊（HittingHard）；最初治療應針對G-和G+包括MRSA，Gram涂片發(fā)現(xiàn)G+球菌與培養(yǎng)金葡萄陽性率之間高度一致。故涂片見G+菌應加用萬古霉素。KollefMH第76頁/共91頁2023/4/977“猛擊”參考過去的抗生素治療史以評估可能的耐藥情況。選擇針對G-桿菌（碳青霉烯類或抗假單胞菌頭孢類、合用喹諾酮類或氨基苷類）和針對MRSA的萬古霉素聯(lián)合作為最初經(jīng)驗治療是合理的，一旦獲得細菌學診斷后即改用窄譜抗生素

KollefMH第77頁/共91頁2023/4/9782001年在歐洲危重病會議和ICC上“猛擊策略”

改為“降階梯策略”

開始即使用廣譜抗生素以覆蓋所有可能的致病菌隨后（48-72小時）根據(jù)微生物學檢查結(jié)果調(diào)整抗生素的使用，使之更有針對性。

KollefMH第78頁/共91頁2023/4/979實施降階梯治療策略的時機？

（De-EscalationTherapy）

使用降階梯治療策略，強調(diào)最快速地使用盡可能好的經(jīng)驗性治