免疫系統(tǒng)三大功能

免疫監(jiān)視(immunesurveillance)清除癌變、衰老、凋亡細(xì)胞免疫防御(immunedefense)抗感染

免疫自穩(wěn)(immunehomeostasis)免疫耐受、免疫調(diào)節(jié)免疫耐受

ImmunologicalTolerance

李麗Ly_li@2013.5主要內(nèi)容免疫耐受的形成及表現(xiàn)免疫耐受機(jī)制中樞耐受外周耐受免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)建立免疫耐受終止免疫耐受免疫耐受指抗原特異性T、B細(xì)胞在抗原刺激下不能被激活，不能產(chǎn)生特異性免疫效應(yīng)，從而不能執(zhí)行正免疫應(yīng)答的現(xiàn)象誘導(dǎo)免疫耐受形成的抗原稱為耐受原免疫耐受的形成及表現(xiàn)胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受

Owen觀察到的異卵雙生牛的RBC形成嵌合體天然免疫耐受Medawar觀察到的小鼠皮膚移植人工誘導(dǎo)的免疫耐受皮膚嵌合小鼠Burnet&MedawarwonNobelPrizein1960后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受抗原因素劑量類型免疫途徑持續(xù)存在表位特點(diǎn)抗原變異機(jī)體因素低帶耐受劑量過低，不足以誘導(dǎo)T、B細(xì)胞應(yīng)答高帶耐受劑量過高，引起細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)Treg活化抗原因素抗原劑量

1964年Mitchison觀察抗BSA抗體的產(chǎn)生情況T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，需抗原劑量低，持續(xù)時間長B細(xì)胞耐受難誘導(dǎo)，需大劑量抗原，持時續(xù)間短T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受小分子、可溶性、非聚合單體物質(zhì)

——耐受原大分子、顆粒性、蛋白聚合物

——免疫原抗原性狀

抗原免疫途徑靜脈注射、口服易導(dǎo)致免疫耐受；口服抗原可導(dǎo)致耐受分離(splittolerance)抗原持續(xù)存在抗原表位特點(diǎn)雞卵溶菌酶(HEL)具有耐受原表位，激活Treg抗原變異

產(chǎn)生模擬抗原，多見于感染性疾病機(jī)體因素遺傳因素

種屬品系的影響：大小鼠較易，兔、靈長類較難；不同品系也有不同發(fā)育年齡因素胚胎期>新生期>成年期

中樞耐受(centraltolerance)外周耐受(peripheraltolerance)

免疫耐受機(jī)制

中樞耐受(centraltolerance)胚胎期及出生后T、B淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中（T、B細(xì)胞未成熟）時，遇到自身抗原而形成的耐受

陰性選擇胸腺髓質(zhì)上皮（mTEC）表達(dá)自身免疫調(diào)節(jié)基因（AIRE）編碼蛋白參與T細(xì)胞的陰性選擇B細(xì)胞中樞耐受

在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細(xì)胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受

多種機(jī)制

外周耐受（peripheraltolerance）克隆清除及免疫忽視克隆無能及不活化免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用細(xì)胞因子的作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受免疫隔離部位的抗原外周耐受機(jī)制克隆清除及免疫忽視高濃度高親和力組織特異性自身抗原經(jīng)APC提呈，導(dǎo)致克隆清除（deletion）低濃度或低親和力組織特異性自身抗原經(jīng)APC提呈，不能活化T細(xì)胞，自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)抗原同時存在，即免疫忽視

（immunologicalignorance）實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎EAE

TCR轉(zhuǎn)基因鼠

堿性髓鞘蛋白MBP

活化信號缺乏

T細(xì)胞不活化APC等表達(dá)協(xié)同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)異常提供第二信號不足(iDC)克隆無能及不活化

自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞：CD25＋CD4＋Foxp3＋適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞

Th3分泌TGF-β；Tr1分泌IL-10免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞所致的耐受細(xì)胞因子的作用抑制性細(xì)胞因子：TGF-β，IL-10活化性細(xì)胞因子：IL-7，BAFF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受

負(fù)調(diào)控分子表達(dá)不足或缺陷會打破免疫耐受，如CTLA-4、PD-1等-腦、眼、胎盤-具有生理屏障-抑制性細(xì)胞因子免疫隔離部位的抗原（immunologicalprivilegedsite）交感性眼炎免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)建立免疫耐受防