Chapter1

IntroductionE-mail:教學(xué)目的

掌握藥理學(xué)和藥物的基本概念。熟悉藥理學(xué)的性質(zhì)、任務(wù)、研究對象，在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)中的地位，藥理學(xué)的學(xué)習(xí)方法。了解藥理學(xué)的發(fā)展史。2Chapter1Introduction內(nèi)容藥理學(xué)和藥物的概念，藥物與毒物的界限。國內(nèi)、外藥理學(xué)的發(fā)展簡史與未來遠(yuǎn)景。藥理學(xué)是一門理論性與實(shí)驗(yàn)性非常強(qiáng)的綜合基礎(chǔ)學(xué)科。也是一門重要的橋梁學(xué)科。新藥研發(fā)的基本概念與過程。在學(xué)習(xí)過程中應(yīng)著重藥理學(xué)基本理論、基本知識和基本技能（三基）的訓(xùn)練，注意理論聯(lián)系實(shí)際。3Chapter1Introduction藥理學(xué)(pharmacology)是研究藥物與機(jī)體（包括病原體）相互作用的規(guī)律及其原理的一門學(xué)科?！皃harmacology”一詞，在語源學(xué)上由希臘文pharmakon（藥物、毒物）和logos（道理）縮合演變而成。

Pharmacologycanbedefinedasthestudyoftheeffectsofdrugsonthefunctionoflivingsystems.

MedicalPharmacologyisoftendefinedasthescienceofsubstancesusedtoprevent,diagnose,andtreatdisease.5Chapter1Introduction機(jī)體

治療作用

致病力

抵抗力

不良反應(yīng)

體內(nèi)過程病原體

藥物

6Chapter1Introduction耐藥性治療作用藥物(medicine,

drug)是指可查明或改善機(jī)體的生理功能或病理狀態(tài)，可用于預(yù)防、診斷、治療疾病及計(jì)劃生育的物質(zhì)。Whatisamedicine?

Medicinesusuallycontainothersubstances(excipients,stabilizers,solventsetc.)besidestheactivedrug,tomakethemmoreconvenienttouse.7Chapter1Introduction藥理學(xué)研究的內(nèi)容：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics)

藥效學(xué)是研究藥物對機(jī)體的作用及作用原理的一門學(xué)科。藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)

藥動(dòng)學(xué)是研究藥物的體內(nèi)過程及血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律的一門學(xué)科。9Chapter1Introduction藥理學(xué)的任務(wù)闡明藥物作用機(jī)制、改善藥物質(zhì)量、提高藥物療效、指導(dǎo)臨床合理用藥——基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁；為闡明生命活動(dòng)的基本規(guī)律提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法——探索生命科學(xué)規(guī)律的橋梁。

（生命科學(xué)）開發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物的新用途，為研制高效低毒的新藥提供依據(jù)——發(fā)現(xiàn)和研究新藥的橋梁；

（藥學(xué)）10Chapter1Introduction（生理、生化、病理等）（生藥、藥化、藥劑、制藥等）

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)藥劑學(xué)醫(yī)學(xué)

藥理學(xué)

藥學(xué)臨床醫(yī)學(xué)治療學(xué)（內(nèi)、外、婦、兒科等）（藥物療效及不良反應(yīng)等）11Chapter1Introduction藥理學(xué)發(fā)展簡史：經(jīng)驗(yàn)藥理學(xué)：從遠(yuǎn)古到17世紀(jì);實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)：從17世紀(jì)到19世紀(jì)初；現(xiàn)代藥理學(xué)：從19世紀(jì)初到如今；13Chapter1Introduction14經(jīng)驗(yàn)藥理學(xué)時(shí)代早期醫(yī)藥學(xué)知識起始于遠(yuǎn)古時(shí)代。公元一世紀(jì)，中國?神農(nóng)本草經(jīng)?。唐代《新修本草》是我國第一部由政府頒發(fā)的藥典。明代李時(shí)珍著《本草綱目》。15Chapter1IntroductionTheoriginsofpharmacology:

religion,animalsandplants(Sheep,mandrakeflowersandopiumpoppyhead).

(FriezefromthePalaceofKingSargonIIinKharasabad,Mesopotamia,800BC)實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)階段（十七世紀(jì)至十九世紀(jì)）：1803年，德國藥劑師塞拓納(F.W.Sertürner)從罌粟中提純出嗎啡，先以貓做實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，然后親自服用證明其鎮(zhèn)痛的藥理作用。1817年法國藥劑師佩利蒂爾(P.J.Pelletier)和馬堅(jiān)第(Magendie)從吐根中提取出吐根堿（可治療急性阿米巴痢疾）。1818～1821年，法國藥劑師佩利蒂爾(P.J.Pelletier)和毒物學(xué)家卡文頓(J.Caventou)分離出番木鱉堿、馬錢子堿、奎寧、辛可寧、水仙堿、黎蘆堿、咖啡因。18Chapter1IntroductionNightshade（龍葵）isthesourceofatropineChapter1Introduction德國生理學(xué)家布漢哈伊默(R.Buchheim)(1820～1879)，最早提倡建立藥理學(xué)科。在自己家里建立了第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室，成為世界上第一位藥理學(xué)教授，寫出第一本藥理學(xué)教科書，為開創(chuàng)實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)做出貢獻(xiàn)。22Chapter1Introduction德國藥理學(xué)家施米臺伯格(O.Schmiedeberg)(1838～1921)，布漢哈伊默的學(xué)生，將整體實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)發(fā)展到器官實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)。出版了《藥物學(xué)的基礎(chǔ)》一書，指導(dǎo)了全世界20個(gè)國家的120名留學(xué)生，藥理研究內(nèi)容非常廣泛。為此他被稱為“世界藥理學(xué)之父”。23現(xiàn)代藥理學(xué)時(shí)代1932年梅希(Mietzsch)和克拉拉(Klarar)由于研究偶氮染料的抗菌效力而合成了“百浪多息”，由他們的同事、德國藥理學(xué)家杜馬克(G.Domagk)進(jìn)行藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)“百浪多息”（神藥）對多種細(xì)菌感染均有效。榮獲1939年的NobelPrize。從此開創(chuàng)了化學(xué)治療學(xué)的新紀(jì)元。25Chapter1Introduction1928年弗萊明(A.Fleming)發(fā)現(xiàn)了青霉素的殺菌作用，寫出論文。1930～1932年羅斯特里克堅(jiān)持試驗(yàn)，但最終分離青霉素失敗，寫下研究報(bào)告。1938～1940年澳裔美籍病理學(xué)家弗洛里(HowardFlorey)和德裔英籍生化學(xué)家錢恩(Chain)

成功分離提取出了青霉素，并證實(shí)其療效顯著。榮獲1945年的NobelPrize。26Chapter1Introduction分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展將藥理學(xué)研究帶入了新的發(fā)展階段。1972年DNA重組技術(shù)誕生后，基因工程技術(shù)推動(dòng)了生物制藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。1982年美國禮來公司的產(chǎn)品--重組胰島素的上市，標(biāo)志著世界第一個(gè)基因工程藥物的誕生。21世紀(jì)初人類基因組計(jì)劃(humangenomeproject)的完成為基因治療奠定了基礎(chǔ)?；蚨鄳B(tài)性與藥物作用的個(gè)體差異的關(guān)系的研究，已形成一門新的藥理學(xué)分支學(xué)科，即基因組藥理學(xué)(genomicpharmacology)。29Chapter1Introduction近年小干涉RNA（siRNA）生物技術(shù)的應(yīng)用，將對疾病治療模式和制藥業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響?；蚬こ趟幬铮╣eneticallyengineereddrugs）基因治療（genetherapy）基因藥物（genemedicine）DNA藥物反義藥物30Chapter1Introduction基因工程藥物制備過程示意圖①從細(xì)胞中分離出DNA①③④⑥②限制酶截取DNA片斷③分離大腸桿菌中的質(zhì)粒④DNA重組⑤用重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)化大腸桿菌⑥培養(yǎng)大腸桿菌克隆大量基因藥理學(xué)分支我國藥理學(xué)的發(fā)展我國藥理學(xué)科出現(xiàn)在二十世紀(jì)初期,已經(jīng)歷了近一個(gè)世紀(jì)的發(fā)展過程。大致可分為5個(gè)階段:開創(chuàng)期：1920年～1949年，陳克輝教授，麻黃堿。起步期：1950年～1966年，藥理教學(xué)與科研隊(duì)伍形成，學(xué)科建設(shè)初見成效。探索期：1967年～1977年，十年動(dòng)亂，在動(dòng)亂中堅(jiān)持科研，獲得重大成果。屠呦呦研究員，青蒿素的誕生。調(diào)整期：1978年～1998年，撥亂反正，重建學(xué)科與隊(duì)伍。發(fā)展期：1999年～至今，海歸回潮，加入國際藥理學(xué)行列，2006年在北京成功舉辦第15屆世界藥理學(xué)大會(huì)。33Chapter1Introduction陳克恢，藥理學(xué)家。長期致力于中藥藥理研究，是20世紀(jì)國際藥理學(xué)的一代宗師，也是現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究的創(chuàng)始人。他的突出貢獻(xiàn)是，首先發(fā)現(xiàn)麻黃素的藥理作用，為推動(dòng)交感胺類化合物的化學(xué)合成奠定了基礎(chǔ)，并為從天然產(chǎn)物中尋找開發(fā)新藥起了典范作用。他還發(fā)現(xiàn)解救急性氰化合物中毒的方法，并被沿用至今。1924年與其協(xié)和同事CarlF.施密特共同從中藥麻黃中分離出左旋麻黃堿，并發(fā)現(xiàn)其多方面的生理活性，很快用于治療支氣管哮喘、干草熱和其他過敏性疾患。他們又合成一系列結(jié)構(gòu)與麻黃堿相似的化合物，發(fā)現(xiàn)許多新藥。這是以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物，開發(fā)新藥的范例。麻黃堿----陳克恢342011年9月12日，2011年度拉斯克獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)名單揭曉，中國中醫(yī)研究院的屠呦呦獲得臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命?！边@也是至今為止，中國生物醫(yī)學(xué)界獲得的世界級最高大獎(jiǎng)。《青蒿素：源自中草藥園的發(fā)現(xiàn)》35我國藥理學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀研究水平整體提高，基礎(chǔ)理論研究和藥物作用機(jī)制研究逐漸接近國際先進(jìn)水平。中藥藥理研究多種思想、多種模式共存的研究現(xiàn)狀。臨床用藥相關(guān)研究尚有不足。新藥研究受到重視,發(fā)展方向急需探索。尋找和研制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物已成當(dāng)務(wù)之急！Chapter1Introduction36藥理學(xué)會(huì)、期刊、參考書籍國際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)(theInternationalUnionofPharmacologicalSciences,IUPHAR)。1979年成立全國藥理學(xué)會(huì)，1985年成為一級學(xué)會(huì)。1980年創(chuàng)辦《中國藥理學(xué)報(bào)》。此后相繼創(chuàng)刊的有《中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志》、《中國臨床藥理學(xué)雜志》、《中國藥理學(xué)通報(bào)》、《中藥藥理與臨床》等。37Chapter1Introduction參考書籍、期刊《Thepharmacologicalbasisoftherapeutics》12thedition,Goodman&Gilman’s,2010;《Basicandclinicalpharmacology》12thedition,BertramG.Katzung,2012;《Pharmacology》7thedition,Rang&Dale,2012;《JournalofPharmacology&ExperimentalTherapeutics》

1909—Now,U.S.A.38Chapter1Introduction藥理學(xué)相關(guān)網(wǎng)址：；中國藥理學(xué)會(huì)；協(xié)和藥物所；藥物分析網(wǎng)；生物引擎；中國藥理學(xué)報(bào)39Chapter1Introduction藥理學(xué)的未來

21世紀(jì)的藥理學(xué)是分子藥理學(xué)時(shí)代，基因藥物的研制和應(yīng)用，中藥藥理的研究等均是熱點(diǎn)課題。目前世界范圍內(nèi)亟待解決的疾病防治中的突出問題有：40Chapter1Introduction抗藥性病原體感染和癌癥的化學(xué)治療;艾滋病的治療;毒品成癮的治療;自身免疫性疾病如紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的治療;老年的心血管病、代謝病和神經(jīng)精神病的治療等;41Chapter1Introduction藥理學(xué)與新藥的研究開發(fā)何謂新藥？指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。

已上市藥品，改變劑型、改變給藥途徑的，也為新藥。42Chapter1Introduction新藥的研發(fā)過程43Chapter1Introduction先導(dǎo)化合物藥物制劑藥物新藥藥學(xué)研究過程臨床Ⅳ期研究毒理學(xué)研究藥效學(xué)研究藥動(dòng)學(xué)研究臨床