新河北天成藥業(yè)平衡鹽沖洗液核查介紹最終內容第1頁/共56頁公司概況產品研發(fā)歷程接受注冊生產現(xiàn)場檢查準備公司質量管理體系大容量注射劑S1線GMP自檢第2頁/共56頁

公司概況河北天成藥業(yè)股份有限公司始建于1970年，其前身為滄州制藥廠，1998年改制為有限公司，2010年3月改制為股份有限公司，并于2010年6月在天津股權交易所上市。是滄州市最大的綜合性制藥企業(yè)，公司現(xiàn)有職工900余人，擁有9個制劑車間，均已通過國家GMP認證?？缮a大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑、片劑、顆粒劑等近200個品種。第3頁/共56頁公司概況本公司有三個廠區(qū)，一分廠位于滄州市交通大街志強路,占地面積16666平方米，現(xiàn)有兩個生產車間（小容量注射劑、注射用無菌粉針劑）。第4頁/共56頁二分廠位于滄州經濟技術開發(fā)區(qū)金光大街18號，始建于2003年，占地面積72000平方米，該廠區(qū)已建成大容量注射劑車間（2條聚丙烯塑料瓶生產線，2條玻璃瓶生產線、1條非PVC多層共擠膜輸液生產線）、口服固體制劑車間（片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑）和中藥前處理車間。公司概況第5頁/共56頁公司概況三分廠位于滄州經濟技術開發(fā)區(qū)興業(yè)路51號，始建于2010年，占地面積67669平方米，一期工程于2012年1月完工，占地面積22666平方米，已建成小容量注射劑（玻璃安瓿）一車間、小容量注射劑(塑料安瓿)三車間。第6頁/共56頁公司現(xiàn)有片劑注冊文號76個，年生產15億片；顆粒劑注冊文號13個，年生產3億袋；小容量注射劑注冊文號57個，年生產4億支；大容量注射劑注冊文號39個，年生產4億瓶。公司概況第7頁/共56頁

公司宗旨制好藥為人民第8頁/共56頁

企業(yè)關鍵人員企業(yè)負責人：公司董事長、總經理王振剛生產負責人：副總經理田長友質量負責人：副總經理韓新峰質量管理部部長、質量受權人：尹京格第9頁/共56頁

公司人員情況公司質量保證部門共有員工44人；質量控制部門員工30人；研發(fā)人員30余人；生產技術部門管理人員18人，操作員工500余人；倉儲與發(fā)運相關人員24人。與本驗收有關的質量保證、質量控制人員33人，研發(fā)人員9人，生產技術人員6人，車間生產人員63人，儲存和發(fā)運人員4人。第10頁/共56頁公司接受藥政檢查情況歷年來公司接受了14次GMP認證檢查，對檢查中發(fā)現(xiàn)的問題均按期進行了整改。第11頁/共56頁

GMP歷程序號認證范圍

生產地址證書編號

有效期至1大容量注射劑河北省滄州市交通大街志強路B07132000.12.21-2005.12.202小容量注射劑/粉針劑河北省滄州市交通大街志強路C10562001.08.09-2006.08.093大容量注射劑河北省滄州市交通大街志強路D14422002.03.06-2007.03.064片劑、硬膠囊劑、顆粒劑滄州經濟技術開發(fā)區(qū)金光大街18號冀F00722004.07.02-2009.07.015大容量注射劑河北省滄州市交通大街志強路H38962006.06.01-2011.05.316小容量注射劑、粉針劑河北省滄州市交通大街志強路H39882006.08.29-2011.08.287大容量注射劑滄州經濟技術開發(fā)區(qū)金光大街18號J45342008.03.14-2013.03.138大容量注射劑（第二條生產線）滄州經濟技術開發(fā)區(qū)金光大街18號J46612008.08.06-2013.08.059片劑（含激素類）、顆粒劑滄州經濟技術開發(fā)區(qū)金光大街18號冀K04502009.06.17-2014.06.1610大容量注射劑（聚丙烯塑料瓶）滄州經濟技術開發(fā)區(qū)金光大街18號L52092010.02.10-2015.02.0911大容量注射劑（共擠膜輸液袋）滄州經濟技術開發(fā)區(qū)金光大街18號L54332010.09.25-2015.09.2412大容量注射劑（聚丙烯塑料瓶第二條生產線、玻璃輸液瓶第三條生產線）滄州經濟技術開發(fā)區(qū)金光大街18號M00212011.01.01-2016.01.1613小容量注射劑、粉針劑河北省滄州市交通大街志強路H3988（延續(xù)）2011.09.05-2013.12.3114小容量注射劑（玻璃安瓿，三分廠一車間）滄州經濟技術開發(fā)區(qū)興業(yè)路51號第12頁/共56頁核查范圍本次申請注冊現(xiàn)場核查為二分廠（聚丙烯輸液瓶裝）大容量注射劑1線。生產地址為：滄州經濟技術開發(fā)區(qū)金光大街18號。產品劑型：沖洗液。核查品種為：平衡鹽沖洗液。第13頁/共56頁

產品研發(fā)歷程復方電解質平衡溶液簡介

復方電解質平衡溶液PhysioSol?IrrigationpH7.4由HOSPIRA公司開發(fā)，于1980年經FDA批準在美國上市，其處方與1979年美國百特公司（BAXTERHLTHCARE）上市的復方電解質注射液（PLASMA-LYTEA）一致，區(qū)別在于PhysioSol?IrrigationpH7.4用于沖洗，PLASMA-LYTEA注射液用于靜脈補液。2002年，美國百特公司的PLASMA-LYTEA注射液獲準在我國上市，通用名為復方電解質注射液（商品名為：勃脈力A）。我們根據(jù)國外及國內復方電解質注射液進行了產品立項和研究，確定通用名稱為“復方電解質平衡溶液”。第14頁/共56頁

產品研發(fā)歷程復方電解質平衡溶液簡介

劑型為沖洗劑，規(guī)格為500ml。本品為復方制劑，其成份為每1000ml中含：氯化鈉5.26g；葡萄糖酸鈉5.02g；醋酸鈉（C2H3NaO2·3H2O）3.68g；氯化鉀0.37g；氯化鎂（MgCl2·6H2O）0.30g。用于允許使用電解質溶液的各種外科沖洗、灌洗、清洗等，如各種體腔、組織、傷口以及引流管等需要無菌情況下的沖洗；外科敷料、工具和實驗樣本的洗滌、漂洗或浸泡；也可作為藥物制劑的載體使用。還可作為內窺鏡手術的沖洗液以及各種骨關節(jié)腔的沖洗液。第15頁/共56頁平衡鹽沖洗液研發(fā)立項

2007年12月22日，根據(jù)科研和生產經營活動的需要，我公司與北京百旺盛合藥物技術有限公司協(xié)議：共同立項研發(fā)復方電解質平衡鹽溶液（化藥3.3類新藥）確定通用名稱為“復方電解質平衡溶液”。劑型為沖洗劑，規(guī)格為500ml。產品研發(fā)歷程第16頁/共56頁平衡鹽沖洗液工藝研究2008年2月-2008年3月我們進行了處方工藝研究，通過實驗室工藝篩選，擬定了產品生產工藝，并在二分廠符合GMP的大容量注射劑認證車間試制了三批樣品（產品批號為：08032601、08032602、08032603），同時2008年3月-2008年5月開展質量研究及穩(wěn)定性研究。通過加速試驗及長期穩(wěn)定性研究，表明產品質量穩(wěn)定，確定了產品生產工藝及質量標準。產品研發(fā)歷程第17頁/共56頁平衡鹽沖洗液注冊申報過程2009年10月12日，我公司與北京百旺盛合藥物技術有限公司共同向河北省食品藥品監(jiān)督管理局申報臨床注冊。2010年9月23日經國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，取得《藥物臨床試驗批件》，批件號：2010L03797，審批結果“同意豁免本品臨床試驗”。2010年12月10日申報生產，受理號為CXHS1000317冀。目前國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心已完成技術審評，處于待進行生產現(xiàn)場核查狀態(tài)。產品研發(fā)歷程第18頁/共56頁平衡鹽沖洗液補充變更情況根據(jù)臨床批件要求，與國家藥典委員會核對本品通用名，并于2010年11月22日獲取了《關于復方電解質平衡溶液中文通用名稱命名申請復函》（國藥典化發(fā)（2010）281號），同意我公司于2010年9月14日申報的復方電解質平衡溶液的中文通用名稱為平衡鹽沖洗液，英文名稱為：BalancedSaltIrrigatingSolution。2011年5月，“北京百旺盛合藥物技術有限公司”更名為“北京依諾泰藥物化學技術有限公司”，我們于2012年7月13日上報變更申請人的補充申請被受理，目前正在補充申請的審批中。產品研發(fā)歷程第19頁/共56頁2012年7月3日，我公司接到國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心關于“申請藥品生產現(xiàn)場檢查通知書”，編號為NO.20120199。我們根據(jù)《藥品注冊生產現(xiàn)場檢查指南》（征求意見稿）的相關要求，開展了平衡鹽沖洗液產品生產現(xiàn)場檢查的準備工作。依據(jù)《藥品生產質量管理規(guī)范》（2010年修訂）對生產車間進行了自檢，通過風險評估，于2012年9月-10月對車間影響產品質量的主要設備進行了再驗證，分別于2012年11月5日、27日進行了平衡鹽沖洗液（2000瓶/批）、（5000瓶/批）各連續(xù)三批產品驗證,于2012年12月12日至13日進行了GMP自檢，通過自檢，產品工藝穩(wěn)定，生產現(xiàn)場基本符合GMP（2010年修訂）要求。

接受注冊生產現(xiàn)場檢查準備第20頁/共56頁公司質量管理體系質量永遠第一是我們堅定的原則為人民制好藥是我們永恒的宗旨公司質量方針第21頁/共56頁

公司建有較為完善的質量管理體系，覆蓋產品的設計、開發(fā)、生產和服務。質量管理部負責全公司質量管理工作。質量管理部QA負責生產過程中的質量控制。公司質量管理體系第22頁/共56頁

質量保證體系圖

質量管理部尹京格偏差管理總經理助理協(xié)助質量管理劉玉珍副總經理質量負責人負責質量管理、新產品開發(fā)韓新峰不良反應報告、質量投訴產品放行產品質量回顧供應商審計質量監(jiān)督、現(xiàn)場核查委托生產和委托驗證審批產品召回第23頁/共56頁質量控制體系圖

中心化驗室于崇麗實驗室管理總經理助理協(xié)助質量管理劉玉珍副總經理質量負責人負責質量管理、新產品開發(fā)韓新峰動物室管理潔凈環(huán)境監(jiān)測持續(xù)穩(wěn)定性考察第24頁/共56頁質量控制公司中心化驗室負責物料和產品的檢驗工作。中心化驗室配備高效液相色譜儀、紫外檢測儀、紅外檢測儀、自動旋光儀、滲透壓測定儀，原子吸收分光光度計、氣相色譜儀、旋光儀、效價檢測儀、總有機碳（TOC）檢測儀、微粒檢測儀、集菌儀等分析儀器。質量管理部負責車間中間產品檢測工作。第25頁/共56頁主要儀器

高效液相色譜儀第26頁/共56頁主要儀器

氣相色譜儀第27頁/共56頁主要儀器

原子吸收分光光度計第28頁/共56頁主要儀器總有機碳（TOC）檢測儀第29頁/共56頁主要儀器

滲透壓測定儀第30頁/共56頁主要儀器

微粒檢測儀第31頁/共56頁主要儀器紫外檢測儀第32頁/共56頁主要儀器集菌儀第33頁/共56頁車間中間產品控制室（IPC）配備了旋光儀、電導率儀、酸度儀、燈檢儀、計量玻璃儀器等分析儀器、能夠滿足中間產品的控制檢測。質量控制第34頁/共56頁文件管理質量手冊質量管理體系文件標準操作規(guī)程（SOP）·第一層第二層第三層

涵蓋了對產品過程控制、設備和設施的運行控制、成品質量標準、糾正和預防措施、年度產品質量回顧以及對偏差、變更等的主要管理辦法和操作規(guī)程

第35頁/共56頁文件管理公司結合ISO9001體系建設特點和新版GMP對藥品生產質量管理要求，重新修訂了質量管理體系文件，并于2011年11月開始逐漸發(fā)布實施。質量管理體系文件包括：供應商控制、產品放行、偏差調查處理、OOS調查、變更控制、驗證管理、穩(wěn)定性評價、生產過程質量監(jiān)督、投訴與召回、產品質量年度回顧、質量風險、質量受權人等內容。第36頁/共56頁二分廠按總公司的文件管理程序執(zhí)行，依照分廠的組織機構以及產品特點、工藝流程等制定具體的操作規(guī)范和相應記錄。文件管理第37頁/共56頁風險管理公司應用FMEA等風險管理工具，對關鍵系統(tǒng)、關鍵部件、關鍵參數(shù)及產品的生產全過程進行了風險評估，形成了風險評估報告。風險評估報告評估關鍵系統(tǒng)評估關鍵部件評估關鍵參數(shù)生產過程風險評估第38頁/共56頁放行控制二分廠的產品放行人由公司質量管理部部長擔任，為股份公司質量受權人。第39頁/共56頁

大容量注射劑S1線二分廠生產區(qū)和儲存區(qū)具有與生產規(guī)模相適應的面積和空間。大容量注射劑S1線：二分廠大容量注射劑S1線按照生產工藝要求，生產車間分為潔凈區(qū)（C級區(qū)592m2；D級區(qū)23m2）一般生產區(qū)665m2和輔助生產區(qū)857m2。

第40頁/共56頁大容量注射劑S1線生產工藝檢測聚丙烯顆粒脫包注塑吹瓶氣洗※檢測檢測水洗※檢測原輔料脫包稱量濃配粗濾稀配精濾滅菌檢漏燈檢貼簽裝箱入庫打號大箱灌裝※組合蓋焊蓋※脫包多介質過濾器5μm保安過濾器二級RO純化水一級RO檢測多效蒸餾注射用水深井水EDI

一般生產區(qū)

C級區(qū)A/C級區(qū)※第41頁/共56頁

大容量注射劑S1線HVAC

系統(tǒng)生產區(qū)配備三套獨立的空調凈化系統(tǒng)（S-045、S-046、S-047

）S-045空調機組用于吹瓶室、稀配室、濃配室、中控室等房間S-046空調機組用于更衣系統(tǒng)、注塑室、模具室、瓶胚暫存室等房間S-047空調機組用于洗灌封間、緩沖間。第42頁/共56頁大容量注射劑S1線HVAC

系統(tǒng)第43頁/共56頁純化水系統(tǒng)采用了反滲透+ED