麻醉性鎮(zhèn)痛藥的臨床應用及不良反應的處理

——附毒麻藥品管理規(guī)定北京大學第三醫(yī)院麻醉科張利萍現(xiàn)在是1頁\一共有59頁\編輯于星期四定義所謂麻醉性鎮(zhèn)痛藥(narcoticanalgesics,或narcotics)，通常是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)能解除或減輕疼痛并改變對疼痛的情緒反應，劑量過大時則可產(chǎn)生昏睡的藥物。麻醉性鎮(zhèn)痛藥有時也稱為阿片類藥(opiates)。

現(xiàn)在是2頁\一共有59頁\編輯于星期四麻醉性鎮(zhèn)痛藥分類：按藥物的來源分三類1.天然的阿片生物堿如嗎啡、可待因。2.半合成的衍生物如二乙酰嗎啡(即海洛因)、雙氫可待因。

3.合成的麻醉性鎮(zhèn)痛藥,按其化學結(jié)構(gòu)不同又分為：①苯基哌啶類

，如哌替啶、苯哌利定、芬太尼族；②嗎啡南類(morphinans)，如羥甲左嗎南;③苯并嗎啡烷類(benzmorphans)，如噴他佐辛;④二苯甲烷類(diphenylmethanes)，如美沙酮?，F(xiàn)在是3頁\一共有59頁\編輯于星期四麻醉性鎮(zhèn)痛藥分類：按藥物與阿片受體的關(guān)系分類阿片受體激動藥嗎啡、哌替啶、苯哌利定、芬太尼族阿片受體激動-拮抗藥以激動為主的藥物噴他佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡以拮抗為主的藥物烯丙嗎啡阿片受體拮抗藥納洛酮、納曲酮、納美芬現(xiàn)在是4頁\一共有59頁\編輯于星期四天然阿片生物堿類：菲類：嗎啡、可待因——鎮(zhèn)痛異喹啉類：罌粟堿——松弛平滑肌、舒張血管

現(xiàn)在是5頁\一共有59頁\編輯于星期四罌粟花現(xiàn)在是6頁\一共有59頁\編輯于星期四

罌粟果

割破果實現(xiàn)在是7頁\一共有59頁\編輯于星期四

罌粟未成熟蒴果，割傷果皮滲出白漿干燥凝固而得。生阿片：汁漿經(jīng)空氣氧化成棕褐色或黑色的膏狀物熟阿片：生阿片經(jīng)加熱煎制成棕色粘稠液體（煙膏）

鴉片（阿片、大煙、煙土、阿芙蓉）現(xiàn)在是8頁\一共有59頁\編輯于星期四

罌粟殼現(xiàn)在是9頁\一共有59頁\編輯于星期四臨床應用

麻醉性鎮(zhèn)痛藥主要用于鎮(zhèn)痛，尤其適用于嚴重創(chuàng)傷、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手術(shù)后疼痛。臨床麻醉中，這類藥物以往主要作為麻醉前用藥，使病人鎮(zhèn)靜，減少麻醉藥需要量，有利于加深麻醉?，F(xiàn)在認為除非病人有急性疼痛，不必作為常規(guī)應用。近年來這類藥主要用作靜脈復合麻醉或靜吸復合麻醉的組成部分。現(xiàn)在是10頁\一共有59頁\編輯于星期四耐受性和依賴性

所有的阿片受體激動藥(嗎啡、哌替啶等)短期內(nèi)反復應用均可產(chǎn)生耐受性，需要逐漸增加劑量方可產(chǎn)生原來的效應。如長期應用，由于內(nèi)源性阿片樣肽減少，可使機體對藥物產(chǎn)生依賴性。如果突然停藥，內(nèi)源性阿片樣肽來不及釋放補充，即可出現(xiàn)戒斷綜合征(withdrawalsyndrome)，表現(xiàn)為煩躁不安、失眠、肌肉震顫、嘔吐、腹痛、散瞳、流涎、出汗等?，F(xiàn)在是11頁\一共有59頁\編輯于星期四嗎啡（morphine）現(xiàn)在是12頁\一共有59頁\編輯于星期四【藥理作用】

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 激動不同腦區(qū)的阿片受體，呈現(xiàn)多種藥理效應。現(xiàn)在是13頁\一共有59頁\編輯于星期四（1）鎮(zhèn)痛：特點： ①作用強大，迅速緩解各種疼痛； ②不影響意識及其他感覺； ③鎮(zhèn)靜； ④欣快（euphoria）。

現(xiàn)在是14頁\一共有59頁\編輯于星期四鎮(zhèn)痛機制的研究1803年嗎啡被分離1962年鄒岡證明鎮(zhèn)痛部位在第三腦室周圍灰質(zhì)1973年Snyder等提出腦內(nèi)存在阿片受體1975年Hughes等成功分離出腦啡肽1992~1993年克隆出μδκ

阿片受體現(xiàn)在是15頁\一共有59頁\編輯于星期四現(xiàn)在是16頁\一共有59頁\編輯于星期四效應阿片受體亞型μδκ鎮(zhèn)痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平鎮(zhèn)靜強強弱呼吸抑制強強弱縮瞳強弱無影響胃腸活動減少減少無影響欣快強強煩躁不安依賴性強強弱現(xiàn)在是17頁\一共有59頁\編輯于星期四現(xiàn)在是18頁\一共有59頁\編輯于星期四鎮(zhèn)痛機制：

激動脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，使感覺神經(jīng)末梢細胞膜超極化，減少P物質(zhì)釋放，阻斷神經(jīng)沖動傳遞而鎮(zhèn)痛。欣快：激動藍斑核的阿片受體。

現(xiàn)在是19頁\一共有59頁\編輯于星期四（2）抑制呼吸

激動呼吸中樞的阿片受體，降低呼吸中樞對CO2張力的敏感性，并抑制呼吸調(diào)整中樞，減慢呼吸頻率，降低潮氣量?，F(xiàn)在是20頁\一共有59頁\編輯于星期四（3）鎮(zhèn)咳

激動孤束核的阿片受體，抑制咳嗽（4）其他縮瞳：激動中腦蓋前核的阿片受體催吐：激動腦干極后區(qū)的阿片受體現(xiàn)在是21頁\一共有59頁\編輯于星期四2．興奮平滑肌

提高胃腸平滑肌張力，產(chǎn)生止瀉及致便秘作用；興奮膽道奧狄括約肌，提高膽囊內(nèi)壓而致上腹不適甚至膽絞痛。興奮支氣管平滑肌，誘發(fā)哮喘；提高膀胱括約肌張力，致尿潴留?，F(xiàn)在是22頁\一共有59頁\編輯于星期四3．心血管系統(tǒng)

擴張外周血管—降壓 ①激動孤束核的阿片受體，降低中樞交感張力。 ②促進組胺釋放。擴張腦血管—增高顱內(nèi)壓

抑制呼吸，致CO2蓄積?，F(xiàn)在是23頁\一共有59頁\編輯于星期四體內(nèi)過程

嗎啡肌內(nèi)注射后吸收良好，經(jīng)15-30分鐘起效，45-90分鐘產(chǎn)生最大效應，持續(xù)約4小時。靜脈注射后約20分鐘產(chǎn)生最大效應。嗎啡主要在肝臟經(jīng)受生物轉(zhuǎn)化，60%-70%與葡萄糖醛酸結(jié)合，5%-10%脫去甲基后形成去甲嗎啡。嗎啡的代謝物主要從尿排出，約7%-10%隨膽汁排出?，F(xiàn)在是24頁\一共有59頁\編輯于星期四【臨床應用】

1）各種急性銳痛、癌癥劇痛、心肌梗死引起的劇痛，血壓正常者可用。 2）心源性哮喘機制：①擴張血管；②鎮(zhèn)靜；③抑制呼吸。3）急、慢性消耗性腹瀉

現(xiàn)在是25頁\一共有59頁\編輯于星期四現(xiàn)在是26頁\一共有59頁\編輯于星期四【不良反應】1.副作用2.耐受性和依賴性：替代療法

3.急性中毒：三大癥狀：昏迷呼吸深度抑制針尖樣瞳孔現(xiàn)在是27頁\一共有59頁\編輯于星期四禁忌癥

①疼痛原因未明；②支氣管哮喘、肺心??；③產(chǎn)婦、哺乳婦止痛；④顱內(nèi)壓增高；⑤肝功能嚴重減退；⑥失血致血循環(huán)不良

現(xiàn)在是28頁\一共有59頁\編輯于星期四急性中毒及其處理

應用過量嗎啡可造成急性中毒，其突出表現(xiàn)是，昏迷、嚴重呼吸抑制和瞳孔針尖樣縮小。此外，還可有血壓下降、體溫下降，以及缺氧所致的抽搐。最后因呼吸麻痹而致死。對嗎啡急性中毒的解救，首要的是氣管插管后進行人工通氣，補充血容量以維持循環(huán)，并給予特異性拮抗藥納洛酮現(xiàn)在是29頁\一共有59頁\編輯于星期四可待因（codeine）特點：1.鎮(zhèn)咳作用較強（1/4）鎮(zhèn)痛作用弱（1/12）2.成癮性弱于嗎啡用途：緩解中等程度疼痛；干咳、劇咳現(xiàn)在是30頁\一共有59頁\編輯于星期四人工合成鎮(zhèn)痛藥

現(xiàn)在是31頁\一共有59頁\編輯于星期四哌替啶（pethidine、度冷丁、dolantin）作用特點：1.鎮(zhèn)痛作用弱，維持時間短。2.鎮(zhèn)咳作用弱。3.不引起便秘，也無止瀉作用。4.不延緩產(chǎn)程。5.解救中毒需合用抗驚厥藥現(xiàn)在是32頁\一共有59頁\編輯于星期四體內(nèi)過程哌替啶的鎮(zhèn)痛強度約為嗎啡的1/10。肌內(nèi)注射哌替啶50mg，可使痛閾提高50%；肌內(nèi)注射125mg，使痛閾提高75%，相當于嗎啡15mg的效應。其作用持續(xù)時間約為嗎啡的1/2-3/4?，F(xiàn)在是33頁\一共有59頁\編輯于星期四臨床用途：1.各種劇痛：治療膽絞痛需合用阿托品2.麻醉前給藥3.人工冬眠4.心源性哮喘?，F(xiàn)在是34頁\一共有59頁\編輯于星期四不良反應

特大劑量哌替啶常先引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮現(xiàn)象，表現(xiàn)為譫妄、瞳孔散大、抽搐等，可能是由于其代謝物去甲哌替啶大量蓄積所致。

接受單胺氧化酶抑制藥(如異丙煙肼等)的病人應用哌替啶，可產(chǎn)生嚴重反應，表現(xiàn)為嚴重的高血壓、抽搐、呼吸抑制、大汗和長時間昏迷，甚或致死。其原因可能是單胺氧化酶抑制藥抑制體內(nèi)單胺氧化酶活力，使哌替啶及其代謝物去甲哌替啶的降解受到抑制，從而引起毒性反應?，F(xiàn)在是35頁\一共有59頁\編輯于星期四美沙酮（methadone）主要特點：1)口服與注射同樣有效。2)耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕。3)適用于各種劇痛，也可作為戒除嗎啡成癮的替代藥物。

現(xiàn)在是36頁\一共有59頁\編輯于星期四芬太尼家族現(xiàn)在是37頁\一共有59頁\編輯于星期四芬太尼家族的發(fā)展芬太尼

1960年

舒芬太尼

1974年阿芬太尼

1976年瑞芬太尼1990年1996年德國

2003年

中國現(xiàn)在是38頁\一共有59頁\編輯于星期四芬太尼

鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強100倍，用量小，作用迅速，維持時間短，約30分鐘

。用于各種劇痛。與全麻藥或局麻藥合用，可減少麻醉藥量。由于此藥對心血管系統(tǒng)的影響很小，常用于心血管手術(shù)麻醉。

與氟哌啶醇合用有安定鎮(zhèn)痛作用。

現(xiàn)在是39頁\一共有59頁\編輯于星期四體內(nèi)過程

芬太尼的脂溶性很強，故易于透過血-腦脊液屏障而進入腦，也易于從腦重新分布到體內(nèi)其他組織，尤其是肌肉和脂肪組織。單次注射的作用時間短暫，與其再分布有關(guān)。如反復多次注射，則可產(chǎn)生蓄積作用，其作用持續(xù)時間延長?，F(xiàn)在是40頁\一共有59頁\編輯于星期四不良反應

快速靜脈注射芬太尼可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬而致影響通氣，可用肌松藥處理。由于其藥代動力學特點，芬太尼反復注射或大劑量注射后，可在用藥后3～4小時出現(xiàn)延遲性呼吸抑制，臨床上極應引起警惕。芬太尼也可產(chǎn)生依賴性，但較嗎啡和哌替啶輕?，F(xiàn)在是41頁\一共有59頁\編輯于星期四舒芬太尼

舒芬太尼的作用與芬太尼基本相同，只是舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用更強，約為芬太尼的5～10倍，作用持續(xù)時間約為其2倍舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用最強，心血管狀態(tài)更穩(wěn)定，更適用于心血管手術(shù)麻醉?，F(xiàn)在是42頁\一共有59頁\編輯于星期四瑞芬太尼新型μ阿片受體激動劑可控性強起效快，作用時間短，作用消失快，無阿片蓄積,隨時調(diào)節(jié)所需麻醉深度。術(shù)后恢復迅速，可預期安全有效現(xiàn)在是43頁\一共有59頁\編輯于星期四藥代動力學特征起效迅速代謝方式獨特作用持續(xù)時間短（3-10min）體內(nèi)無蓄積，消除快且不必依賴于器官消除持續(xù)輸注后半衰期恒定（9-20min）現(xiàn)在是44頁\一共有59頁\編輯于星期四代謝特點與器官功能無關(guān)與擬膽堿酯酶、碳酸酐酶活性無關(guān)與患者性別、年齡、體重無關(guān)現(xiàn)在是45頁\一共有59頁\編輯于星期四REMIFENTANILPHARMACOKINETICS

AgeandGender

*Initialdoseintheelderlyshouldbereducedby1/2. Dataonfile,GlaxoWellcomeInc.TargetBloodConcentration(%)ElderlyFemale*ElderlyMale*Middle-AgedFemaleMiddle-AgedMaleYoungFemaleYoungMale10090807060504030201000 20 406080 100 120 140Time(min)現(xiàn)在是46頁\一共有59頁\編輯于星期四持續(xù)輸注后半衰期T1/2cs比較現(xiàn)在是47頁\一共有59頁\編輯于星期四臨床應用

由于其獨特的藥代動力學特點，瑞芬太尼更適用于靜脈輸注?？刂扑俾瘦斪r，可達到預定的血藥濃度。由于甘氨酸對脊髓有一定的毒性，不能用于椎管內(nèi)注射現(xiàn)在是48頁\一共有59頁\編輯于星期四其他鎮(zhèn)痛藥現(xiàn)在是49頁\一共有59頁\編輯于星期四曲馬多激動阿片受體適用于中、重度急慢性疼痛久用也可成癮。

現(xiàn)在是50頁\一共有59頁\編輯于星期四阿片受體拮抗劑現(xiàn)在是51頁\一共有59頁\編輯于星期四納洛酮

競爭性拮抗阿片受體，μ>κ>δ用途:1.解救嗎啡急性中毒2.阿片類成癮者的鑒別診斷3.休克4.研究阿片受體的重要工具藥。

現(xiàn)在是52頁\一共有59頁\編輯于星期四附錄

麻醉藥品、精神藥品處方管理規(guī)定

現(xiàn)在是53頁\一共有59頁\編輯于星期四一、為加強麻醉藥品、精神藥品處方開具、使用、保存管理，保證正常醫(yī)療需要，防止流入非法渠道，根據(jù)《麻醉藥品和精神藥品管理條例》和《處方管理辦法（試行）》，制定本規(guī)定。二、開具麻醉藥品、精神藥品使用專用處方。三、具有處方權(quán)的醫(yī)師在為患者首次開具麻醉藥品、第一類精神藥品處方時，應當親自診查患者，為其建立相應的病歷，留存患者身份證明復印件，要求其簽署《知情同意書》。病歷由醫(yī)療機構(gòu)保管?，F(xiàn)在是54頁\一共有59頁\編輯于星期四四、麻醉藥品注射劑僅限于醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)使用，或者由醫(yī)療機構(gòu)派醫(yī)務(wù)人員出診至患者家中使用。五、醫(yī)療機構(gòu)應當要求使用麻醉藥品非注射劑型和第一類精神藥品的患者每4個月復診或者隨診一次。六、麻醉藥品非注射劑型和第一類精神藥品需要帶出醫(yī)療機構(gòu)外使用時，具有處方權(quán)的醫(yī)師在患者或者其代辦人出示下列材料后方可開具麻醉藥品、第一類精神藥品處方：（一）二級以上醫(yī)院開具的診斷證明；（二）患者戶籍簿、身份證或者其他相關(guān)身份證明；（三）代辦人員身份證明。醫(yī)療機構(gòu)應當在患者門診病歷中留存代辦