溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展概況

溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展概況（一）溶瘤病毒及溶瘤病毒療法概念溶瘤病毒是一類天然的或經(jīng)基因工程改造的，可選擇性地在腫瘤組織內(nèi)復(fù)制，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，但對(duì)正常組織無殺傷作用的一類病毒。利用溶瘤病毒開發(fā)出的腫瘤治療藥物被稱為溶瘤病毒藥物。溶瘤病毒療法是基于病毒在腫瘤中的感染和復(fù)制來殺死腫瘤細(xì)胞的免疫療法，溶瘤病毒療法利用基因工程的手段對(duì)病毒進(jìn)行改造，使其失去毒性并保留病毒的復(fù)制能力，靶向性遞送到腫瘤細(xì)胞處，殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療的目的。該療法通常所使用的病毒包括皰疹病毒、腺病毒、痘苗病毒、呼腸孤病毒、細(xì)小病毒、新城疫病毒以及柯薩奇病毒，基因工程技術(shù)通常被用來修飾病毒以達(dá)到低毒性和靶向性。溶瘤病毒最為常見的應(yīng)用是在實(shí)體瘤的單藥或者多藥組合治療中，適應(yīng)癥包括黑色素瘤、乳腺癌和頭頸部腫瘤等，未來有望成為實(shí)體瘤系統(tǒng)性治療的重要一環(huán)。（二）溶瘤病毒療法治療的原理溶瘤病毒療法治療腫瘤的原理包括四個(gè)方面：（a）直接裂解腫瘤細(xì)胞。瘤內(nèi)注射或者靜脈注射的溶瘤病毒感染腫瘤細(xì)胞并在其中繁殖，通過裂解腫瘤細(xì)胞從而釋放大量損傷相關(guān)的分子模式（DAMP）和病原相關(guān)分子模式（PAMP）分子，刺激樹突狀細(xì)胞成熟相關(guān)的CD80、CD83、CD86表達(dá)；（b）T細(xì)胞致敏。成熟的樹突狀細(xì)胞提呈抗原并激活局部和遠(yuǎn)端T細(xì)胞，同時(shí)病毒感染導(dǎo)致干擾素的釋放，刺激趨化因子的生成，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤部位的浸潤；（c）先天免疫反應(yīng)。被溶瘤病毒感染激活的輔助T細(xì)胞激活B細(xì)胞，表達(dá)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的中和抗體，M1型巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞可以通過對(duì)中和抗體的識(shí)別殺滅腫瘤細(xì)胞，改善腫瘤內(nèi)免疫抑制環(huán)境；（d）適應(yīng)性免疫反應(yīng)。被激活的細(xì)胞毒性T細(xì)胞通過抗原識(shí)別，靶向殺滅腫瘤細(xì)胞。（三）溶瘤病毒技術(shù)發(fā)展歷程溶瘤病毒的發(fā)展大致可分為野生病毒株發(fā)現(xiàn)應(yīng)用階段、基因改造病毒株研發(fā)階段和基因插入及聯(lián)合治療增效階段三個(gè)階段。第一階段（1904—1990年）：野生病毒株發(fā)現(xiàn)應(yīng)用階段。溶瘤病毒應(yīng)用在臨床上的探索和嘗試始于19世紀(jì)末20世紀(jì)初，與病毒發(fā)現(xiàn)幾乎同步，期間陸續(xù)有關(guān)病毒感染的腫瘤患者的病情緩解或痊愈的零星報(bào)道，并誕生了溶瘤病毒概念及相關(guān)研究。隨后研究人員利用變異后的天然弱病毒株進(jìn)行溶瘤治療，在水痘病毒、麻疹病毒等野生型病毒或減毒毒株短期內(nèi)展現(xiàn)出一定的抗腫瘤效果。然而，天然溶瘤病毒對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷能力有限，易激活宿主免疫系統(tǒng)被清除掉，研究人員難以有效控制病毒病原性。上世紀(jì)80年代初有效的化療藥物的崛起后，溶瘤病毒研究則步入低谷。第二階段（1991—2010年）：基因改造病毒株研發(fā)階段?，F(xiàn)代溶瘤病毒研究始于20世紀(jì)90年代。分子生物學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展使得重組病毒基因組改造技術(shù)逐漸成熟，溶瘤病毒在溶瘤效果、安全性及特異性方面都有了顯著進(jìn)步。1991年，人類首次對(duì)I型單純皰疹病毒（HSV-1）進(jìn)行胸苷激酶（Thymidinekinase，TK）敲除基因改造，針對(duì)癌癥治療的溶瘤病毒藥物開始迅猛發(fā)展。1996年，基因改造的腺病毒ONYX-015進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。2003年，重組腺病毒-p53抗癌注射液（今又生）獲得原CFDA批準(zhǔn)，成為世界上首個(gè)獲準(zhǔn)的基因治療癌癥藥物，2004年，非致病性的人腸道細(xì)胞病變孤兒病毒（entericcytopathichumanorphanvirus）Rigvir，在拉脫維亞獲批用于治療黑色素瘤。2005年，重組人5型腺病毒注射液（安柯瑞）在中國獲批。然而這些產(chǎn)品的臨床療效并未得到國際認(rèn)可。第三階段（2010年-至今）：溶瘤病毒基因插入及聯(lián)合治療增效階段。2015年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)攜帶人粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的重組單純皰疹病毒產(chǎn)品T-VEC（Talimogenelaherparepvec，Imlygic），2016年T-VEC又分別在歐洲和加拿大獲批，標(biāo)志溶瘤病毒技術(shù)的成熟和對(duì)溶瘤病毒治療癌癥的正式認(rèn)可。2017年9月，《CELL》雜志報(bào)道溶瘤病毒T-VEC與PD-1單抗Keytruda聯(lián)合用藥用于黑色素瘤，腫瘤緩解率高達(dá)62%，其中33%為完全緩解，從而掀起了溶瘤病毒免疫聯(lián)合療法研究的熱潮。2021年6月，日本第一三共株式會(huì)社宣布其溶瘤病毒產(chǎn)品Delytact已獲得日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）的有條件批準(zhǔn)，用于治療惡性膠質(zhì)瘤。時(shí)隔6年，Delytact成為繼Imlygic之后獲批的第二個(gè)溶瘤單純皰疹病毒產(chǎn)品，也是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療惡性膠質(zhì)瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品。（四）溶瘤病毒抗癌藥物的需求現(xiàn)狀腫瘤發(fā)病人數(shù)持續(xù)增長，死亡率高，已成為危害人類健康的重大疾病之一，當(dāng)前傳統(tǒng)腫瘤治療手段仍存在許多未被滿足的臨床需求，而溶瘤病毒療法提供了新的治療方式。溶瘤病毒療法作為一種新型腫瘤免疫療法，能夠直接裂解腫瘤細(xì)胞并引起抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞且不影響正常細(xì)胞的生長。根據(jù)沙利文分析數(shù)據(jù)，2020年，全球惡性腫瘤總發(fā)病人數(shù)達(dá)到1，929萬人，隨著人口老齡化，不良的生活習(xí)慣以及社會(huì)環(huán)境因素的影響，預(yù)計(jì)腫瘤發(fā)病人數(shù)將持續(xù)增長。2025年全球腫瘤發(fā)病人數(shù)將達(dá)到2，162萬人，2020至2025年復(fù)合增長率為2．3%。2020年全球惡性腫瘤死亡人數(shù)約996萬人，預(yù)計(jì)2025年達(dá)到1，138萬人。2020年，中國惡性腫瘤總發(fā)病人數(shù)約為457萬人，預(yù)計(jì)未來腫瘤發(fā)病人數(shù)將不斷增加，2025年將達(dá)到520萬人，2020至2025年復(fù)合增長率為2．6%。2020年，中國惡性腫瘤死亡人數(shù)約271萬人，預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到312萬人。安全性、有效性、成本與適應(yīng)癥是腫瘤治療藥物的主要考量維度，溶瘤病毒藥物具有靶向性好、安全性高和副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是未來最具有潛力和應(yīng)用前景的腫瘤治療手段之一。溶瘤病毒療法利用基因工程修飾或減毒過程對(duì)病毒進(jìn)行改造，可選擇性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，對(duì)正常組織影響小，不良反應(yīng)小，安全可靠。同時(shí)，溶瘤病毒是抗腫瘤免疫藥物，可用于廣譜抗癌。在患者增加以及腫瘤領(lǐng)域大量未被滿足的臨床需求推動(dòng)下，抗癌藥物市場(chǎng)規(guī)模及其增長速度不斷攀升，為溶瘤病毒抗癌藥物提供了巨大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)?；蛑委熜袠I(yè)技術(shù)路徑與機(jī)制基因編輯技術(shù)主要經(jīng)歷了三代發(fā)展，從重組核酸酶介導(dǎo)的技術(shù)向以RNA引導(dǎo)的基因編輯技術(shù)發(fā)展，成本逐步降低，周期縮短，靶向修飾效率不斷提高。ZFNs技術(shù)是第一代基因組編輯技術(shù)，是由天然DNA轉(zhuǎn)錄因子衍生而來，其功能實(shí)現(xiàn)基于特異性識(shí)別DNA的鋅指蛋白（ZFP）和FokI內(nèi)切酶的核酸酶結(jié)構(gòu)域組成。每個(gè)鋅指蛋白可識(shí)別3個(gè)堿基序列，研究者可通過鋅指蛋白的排列組合進(jìn)行不同靶向指定編輯。通常使用的鋅指蛋白篩選手段是噬菌體展示，以達(dá)到高通量篩選的目的。從2001年開始，ZFN開始被陸續(xù)用于不同物種的基因編輯。但是由于技術(shù)研發(fā)成本較高、專利壟斷嚴(yán)重，造成以技術(shù)平臺(tái)發(fā)展緩慢，直接導(dǎo)致應(yīng)用和普及的滯后。特別是在第二、第三代基因編輯技術(shù)被開發(fā)出來之后，鋅指蛋白的研究和臨床使用頻率大為減少。TALENs是與ZFNs結(jié)構(gòu)類似但更加靈活和高效的第二代靶向編輯技術(shù)，核心蛋白由AvrBs3蛋白衍生而來。與ZFNs不同的是，該技術(shù)使用兩個(gè)氨基酸組合來識(shí)別單個(gè)堿基序列，從而大大減少ZFNs容易脫靶的問題。得益于其低脫靶率，TALEN技術(shù)常被細(xì)胞治療平臺(tái)用于體外細(xì)胞堿基的編輯，特別是在嵌合抗原受體T細(xì)胞治療平臺(tái)開發(fā)中?？墒且廊桓甙旱难邪l(fā)費(fèi)用限制該技術(shù)的大規(guī)模應(yīng)用。CRISPR/Cas技術(shù)是基于原核生物抵御外來病毒及質(zhì)粒DNA的一種適應(yīng)性免疫系統(tǒng)開發(fā)而來的第三代基因編輯技術(shù)。通過人工設(shè)計(jì)的sgRNA（guideRNA）來識(shí)別目的基因組序列，并引導(dǎo)Cas蛋白酶進(jìn)行有效切割DNA雙鏈，最終達(dá)到對(duì)基因組DNA進(jìn)行修飾的目的。其中Cas9蛋白和Cpf1蛋白是最為常用的蛋白酶。作為當(dāng)今最為廣泛使用的基因編輯技術(shù)，CRISPR/Cas平臺(tái)有著ZFNs和TALENs無法匹敵的低價(jià)格、高靈活性、多靶向等優(yōu)勢(shì)。這些優(yōu)勢(shì)促使該產(chǎn)品從科研到臨床的快速轉(zhuǎn)化。當(dāng)今，CRISPR/Cas技術(shù)廣泛應(yīng)用于體外分子診斷、基因標(biāo)記、單堿基編輯等領(lǐng)域。以CrisprTherapeutics和EditasMedicine為代表的一大批新型醫(yī)藥公司正在傳染病、罕見病癌癥等領(lǐng)域進(jìn)行大量基于此技術(shù)的臨床試驗(yàn)。CRISPR/Cas作為革命性的基因編輯技術(shù)，優(yōu)勢(shì)明顯；相較于ZFNs和TALENs，CRISPR/Cas的開發(fā)周期更短，成本較低，靶向效率更高：①低廉的開發(fā)價(jià)格、較短的開發(fā)周期、簡(jiǎn)便的開發(fā)過程加速了基因編輯技術(shù)的迭代，促成CRIPSR/Cas技術(shù)的廣泛使用。②簡(jiǎn)易的多重編輯、高靶向效率使CRIPSR/Cas成為基因工程研究的加速器，為臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。自2012首次應(yīng)用以來，CRIPSR/Cas已然成為基因編輯在科研和臨床應(yīng)用上的不二選擇。除常見的遺傳疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，CRISPR/Cas也在其他疾病領(lǐng)域有豐富的在研臨床試驗(yàn)。CRISPR/Cas可編輯線粒體DNA、胚胎和RNA，在表觀遺傳標(biāo)記和基因阻截中也有廣泛應(yīng)用。基因增補(bǔ)目前的技術(shù)路徑主要通過各類載體的遞送。基因增補(bǔ)過程主要為將正常功能的基因片段插入到異常的細(xì)胞中。目前基因增補(bǔ)手段主要依賴核酸藥物，核酸藥物按照種類又可劃分為DNA藥物（裸質(zhì)粒等）、RNA藥物[干擾RNA（RNAi）等]及反義寡核苷酸藥物以及重組病毒類藥物，其作用原理是借助一定載體將核酸藥物傳送進(jìn)細(xì)胞內(nèi)并進(jìn)行復(fù)制轉(zhuǎn)錄繼而從基因?qū)用嫫鸬街委熜Ч?；基因增補(bǔ)的技術(shù)難題體現(xiàn)在遞送方式，當(dāng)然這也是整個(gè)基因治療的技術(shù)難題?；蛑委煹难邪l(fā)優(yōu)勢(shì)，體現(xiàn)在一旦解決遞送方式，研發(fā)難度反而較傳統(tǒng)藥物更低。無論是在體外還是體內(nèi)進(jìn)行基因改造，基因治療的三大共性步驟包括：核酸序列的設(shè)計(jì)與合成、將目標(biāo)序列遞送至細(xì)胞中（體內(nèi)或體外）和工業(yè)化生產(chǎn)。其中，核酸序列的設(shè)計(jì)與合成難度較小分子靶向藥和單抗藥物更低，因此一旦研發(fā)出一個(gè)安全高效的遞送系統(tǒng)，基因治療產(chǎn)品的研發(fā)難度反而更低、研發(fā)成功率更高。遞送方式包括病毒載體和非病毒載體兩大類，非病毒載體的工業(yè)化級(jí)別放大相對(duì)容易，病毒載體的規(guī)?；a(chǎn)仍面臨一定的瓶頸?；蛑委熜袠I(yè)上游上游是病毒載體的生產(chǎn)廠商。病毒載體的生產(chǎn)步驟包括：目的基因制備，病毒載體構(gòu)建，重組病毒培養(yǎng)，重組病毒純化（層析&過濾等），質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)涉及多種設(shè)備及試劑耗材。海外企業(yè)例如賽默飛，思拓凡等基本覆蓋了病毒載體生產(chǎn)的全流程，我國基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展時(shí)間較短，但發(fā)展速度快，企業(yè)創(chuàng)新活躍度不斷加強(qiáng)，整體產(chǎn)業(yè)鏈完整度不高，目前產(chǎn)品多集中在中游藥物研發(fā)領(lǐng)域創(chuàng)新，對(duì)產(chǎn)業(yè)鏈上游的核心把控不強(qiáng)。國內(nèi)企業(yè)在各環(huán)節(jié)上有所側(cè)重，例如主營病毒載體構(gòu)建的企業(yè)包括和元生物，藥明生基，金斯瑞，諾唯贊等，重組病毒培養(yǎng)與純化的企業(yè)包括宜明細(xì)胞等。上游的難點(diǎn)不僅僅在于基因開發(fā)，病毒載體的生產(chǎn)面臨諸多工藝壁壘及人才壁壘。病毒載體生產(chǎn)的上游（USP）難點(diǎn)包括：質(zhì)粒是AAV的主要成本來源，如何減少瞬時(shí)轉(zhuǎn)染所需的質(zhì)粒數(shù)量以及提高轉(zhuǎn)染效率；如何提高細(xì)胞培養(yǎng)密度，擴(kuò)大產(chǎn)能。下游（DSP）主要難點(diǎn)在層析純化環(huán)節(jié)，目前病毒載體DSP整體收率僅20-30%，難點(diǎn)在于USP中存在的空殼病毒（不含有治療基因但會(huì)引起免疫反應(yīng)），如何降低空殼率。正是由于病毒載體的工藝開發(fā)難度大，國內(nèi)具備良好病毒經(jīng)驗(yàn)、工藝背景和豐富生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)的復(fù)合型人才極度稀缺。病毒載體的生產(chǎn)有很高的資金壁壘。CGTCDMO需重資產(chǎn)投入（數(shù)億美元），才能建立符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的廠房及設(shè)備。病毒載體生產(chǎn)的各環(huán)節(jié)需要的各類設(shè)備及試劑耗材，設(shè)備包括生物反應(yīng)器，離心機(jī)，層析柱等，試劑耗材包括質(zhì)粒、培養(yǎng)基、HEK293細(xì)胞等。我國基因治療上游產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)創(chuàng)新較弱，雖有上海和元、北京五加和等基因治療載體研發(fā)企業(yè)實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新突破。然而，病毒載體生產(chǎn)所需的設(shè)備和試劑耗材基本依靠進(jìn)口（這和其他IVD領(lǐng)域以及細(xì)胞治療領(lǐng)域面臨著同樣的難題），成本更為高昂。基因治療行業(yè)下游下游是各類罕見病/遺傳病患者。包括2型先天性黑蒙癥（LCA），脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），β-地中海貧血（TDT），A/B型血友病，遺傳性視網(wǎng)膜病變等。近年來隨著覆蓋藥品研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)的CDMO模式逐漸興起，基因治療領(lǐng)域的CRO/CDMO企業(yè)也逐漸興起，成為協(xié)助基因治療藥物研發(fā)的中堅(jiān)力量?；蛑委熜袠I(yè)中游中游是基因治療的制藥企業(yè)，包括基因增補(bǔ)，基因編輯兩類藥企?；蛟鲅a(bǔ)的國外企業(yè)包括已有產(chǎn)品上市的羅氏（Spark），諾華（AveXis），Orchard（GSK），Bluebird，uniQure等，基因增補(bǔ)的國內(nèi)企業(yè)包括紐福斯生物，天澤云泰，朗信生物，北京中因，至善唯新，本導(dǎo)基因，輝大基因等?；蚓庉嫷膰馄髽I(yè)包括CRISPR發(fā)明者創(chuàng)立的CRISPR，Intellia，Editas。我國基因治療產(chǎn)業(yè)鏈中游并駕齊驅(qū)，產(chǎn)品審批流程相對(duì)滯后。我國目前基因治療領(lǐng)域累計(jì)企業(yè)500+家，絕大部分集中在藥物研發(fā)領(lǐng)域。我國基因治療領(lǐng)域中游藥物研發(fā)企業(yè)近年來不斷實(shí)現(xiàn)突破，如siRNA領(lǐng)域的瑞博生物；基因編輯領(lǐng)域的博雅輯因；溶瘤病毒領(lǐng)域的上海希元、澳元和力等企業(yè)均實(shí)現(xiàn)臨床及產(chǎn)品研究的突破。同時(shí)對(duì)于藥物研發(fā)的規(guī)?；a(chǎn)能力，目前企業(yè)雖加速布局，但整體市場(chǎng)空間尚需時(shí)日才能完全釋放?；蛑委熜袠I(yè)市場(chǎng)情況前述提及基因治療，基因治療包括基因增補(bǔ)和基因編輯兩大技術(shù)路徑。目前，基因增補(bǔ)技術(shù)相對(duì)成熟，已有數(shù)款產(chǎn)品獲FDA/EMA批準(zhǔn)上市，為罕見病患者的治療提供希望，在研管線也非常豐富，海外不少產(chǎn)品已進(jìn)入擬上市/上市申請(qǐng)或臨床后期階段?；蚓庉?，作為定向精準(zhǔn)且功能更為強(qiáng)大的技術(shù)，目前向臨床的轉(zhuǎn)化大多處于早期階段，尚無產(chǎn)品上市，但多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，且臨床效果良好。Gendicine被認(rèn)為是第一款商品化的基因治療藥物，由深圳市賽百諾公司研發(fā)，主要用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，是全球首個(gè)抗腫瘤基因治療產(chǎn)品。通過攜帶有野生型p53基因的重組復(fù)制缺陷型人5型腺病毒，可通過表達(dá)抑癌基因p53，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，上調(diào)多種抗癌基因和下調(diào)多種癌基因活性，從而增強(qiáng)抑癌作用，特異地引起腫瘤細(xì)胞程序性死亡，從而實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤的目的。目前，全球獲批的基因治療產(chǎn)品達(dá)到20余種，市場(chǎng)價(jià)格高昂，藍(lán)鳥公司的基因療法Zynteglo（定價(jià)210萬美元），諾華公司的Zolgensma更是開出高達(dá)280萬美元的價(jià)格，我國已上市的CAR-T產(chǎn)品定價(jià)分別是120萬（益基利侖賽注射液）與129萬人民幣（基奧侖賽注射液），但為罕見和遺傳性疾病以及無法治愈疾病帶來巨大的希望。從2012年至2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)2款產(chǎn)品，EMA批準(zhǔn)6款產(chǎn)品（2款是FDA先批準(zhǔn)）。FDA批準(zhǔn)的2款產(chǎn)品，均基于腺相關(guān)病毒AAV載體。2017年批準(zhǔn)的Spark公司的Luxturna產(chǎn)品，用于治療雙等位RPE65基因突變導(dǎo)致的2型先天性黑蒙癥LCA，以及2019年批準(zhǔn)的諾華的Zolgensma產(chǎn)品，用于治療2歲以下的脊髓性肌肉萎縮癥SMA。EMA批準(zhǔn)了6款產(chǎn)品。除FDA率先批準(zhǔn)的上述兩款產(chǎn)品，還有2012批準(zhǔn)的uniQure公司的Glybera產(chǎn)品，也是基于AAV載體，是EMA批準(zhǔn)的首款基因治療產(chǎn)品，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥LPLD。目前海外基因增補(bǔ)產(chǎn)品的在研管線豐富。2022年即將有3款擬上市產(chǎn)品，以及6款擬提交上市申請(qǐng)BLA的產(chǎn)品，以及十幾款已經(jīng)進(jìn)入臨床3期的在研管線?？v觀海外基因增補(bǔ)技術(shù)的在研管線，產(chǎn)品以體內(nèi)基因治療為主，且基于AAV載體；體外治療大多基于LV載體。國內(nèi)基因增補(bǔ)管線整體進(jìn)展較慢，多處于臨床1期，適應(yīng)癥集中于眼科遺傳病和血友病?？v觀國內(nèi)基因增補(bǔ)技術(shù)的在研管線，產(chǎn)品基本為體內(nèi)途徑，且基于AAV載體，僅本導(dǎo)基因基于LV平臺(tái)有相關(guān)管線。數(shù)家國內(nèi)研發(fā)藥企的管線獲得FDA的孤兒藥認(rèn)定（ODD），包括紐福斯生物的NR082用于治療Leber遺傳性視神經(jīng)病變，天澤云泰的VGB-R04用于治療先天性凝血因子IX缺乏引起的血友病B，北京中因的ZVS101e用于治療結(jié)晶樣視網(wǎng)膜色素變性?；蛑委熜袠I(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分析基因治療產(chǎn)業(yè)鏈可分為上游，中游和下游。上游是病毒載體的生產(chǎn)廠商。病毒載體的生產(chǎn)步驟包括：目的基因制備，病毒載體構(gòu)建，重組病毒培養(yǎng)，重組病毒純化，質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)涉及多種設(shè)備及試劑耗材。中游是基因治療的制藥企業(yè)，包括基因增補(bǔ)，基因編輯兩類藥企。下游則是各類罕見病/遺傳病患者。包括2型先天性黑蒙癥（LCA），脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），β-地中海貧血（TDT），A/B型血友病，遺傳性視網(wǎng)膜病變等?；蛑委熜袠I(yè)中國市場(chǎng)未來發(fā)展方向目前，基因治療主要針對(duì)罕見病與腫瘤治療。此后，基因治療也將逐漸向其他疾病擴(kuò)展適應(yīng)癥。例如，2020年2月，基因治療公司Genprex宣布與匹茲堡大學(xué)達(dá)成一項(xiàng)糖尿病基因治療技術(shù)的獨(dú)家許可協(xié)議，將對(duì)胰腺細(xì)胞進(jìn)行重新編程，以恢復(fù)其補(bǔ)充胰島素的功能，從而治療1型和2型糖尿病。目前糖尿病尚無根治的治療手段，主要干預(yù)方式依然是注射胰島素以控制血糖水平。如果這一細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品能夠研發(fā)成功，將對(duì)糖尿病的治療及慢性病領(lǐng)域產(chǎn)生重大影響。隨著基因治療研究的深入，未來的療法將不再局限于處理人類基因組中的單個(gè)基因缺陷，構(gòu)建合適的載體獲得多個(gè)外源基因的高效轉(zhuǎn)移與表達(dá)將對(duì)存在多個(gè)基因缺陷的疾病有重大意義。目前，應(yīng)用最為廣泛的載體當(dāng)屬腺相關(guān)病毒載體、慢病毒載體等。近年來，溶瘤病毒作為免疫療法的新生力量，引起廣泛關(guān)注，其相關(guān)研究也取得巨大進(jìn)展，皰疹病毒、痘病毒、腺病毒成為目前研究較多的溶瘤病毒毒株。隨著基因治療研發(fā)的深入，病毒載體將更為多樣化，不斷提高導(dǎo)入效率以及安全穩(wěn)定性。此外，非病毒載體例如裸露DNA、脂質(zhì)體、納米載體等因具有成本低、制備簡(jiǎn)單、便于大規(guī)模生產(chǎn)、安全性高、外源基因長度不受限制等優(yōu)點(diǎn)也將成為重要研發(fā)領(lǐng)域。CDMO企業(yè)多樣化的服務(wù)內(nèi)容和積累的基因治療基礎(chǔ)研究與開發(fā)改造經(jīng)驗(yàn)可以為基因治療企業(yè)提供包括細(xì)胞與載體選擇與優(yōu)化服務(wù)、細(xì)胞系與載體構(gòu)建和病毒包裝服務(wù)、質(zhì)量檢測(cè)服務(wù)、臨床階段小規(guī)模生產(chǎn)服務(wù)以及后期商業(yè)化生產(chǎn)服務(wù)，節(jié)省研發(fā)成本和時(shí)間，提高成功率。相關(guān)研發(fā)生產(chǎn)平臺(tái)齊全，可提供多樣化的選擇，并減少藥企試錯(cuò)成本；專業(yè)的QA/QC人員和全過程的嚴(yán)格監(jiān)管，可確保滿足載體生產(chǎn)符合國家GMP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。此外，一些CGTCDMO公司還可提供一站式新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）和新藥上市申請(qǐng)（NDA）等法規(guī)相關(guān)服務(wù)，進(jìn)一步幫助藥企加快研發(fā)進(jìn)度。因此，基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展將帶動(dòng)CDMO的市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)張?；蛑委煂?duì)于罕見病和惡性腫瘤的治療效果以及近年來醫(yī)保對(duì)于基因治療支付的積極探索，促進(jìn)基因治療商業(yè)化進(jìn)展。以治療SMA的Zolgensma為例，盡管其價(jià)格高昂，但在2019年獲批后成為SMA的重磅療法，美國商業(yè)保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)Cigna對(duì)其全額藥價(jià)覆