生物技術(shù)制藥植物表達(dá)體系發(fā)展歷程

生物技術(shù)制藥植物表達(dá)體系發(fā)展歷程1958至1959年，Reinert和Steward分別由胡蘿卜細(xì)胞誘導(dǎo)形成了胚狀體，并獲得了再生植株，證明了植物細(xì)胞的全能性，植物細(xì)胞工程技術(shù)實(shí)現(xiàn)了突破。1960年，英國(guó)科學(xué)家Cocking建立了植物原生質(zhì)體培養(yǎng)和體細(xì)胞雜交技術(shù)；1980年Davey等用Ti質(zhì)粒轉(zhuǎn)化原生質(zhì)體成功；1983年，Zambryski等用農(nóng)桿菌介導(dǎo)法獲得了世界上首例轉(zhuǎn)基因植物；1987年，Sanford等發(fā)明了基因槍法。20世紀(jì)90年代，植物遺傳轉(zhuǎn)化技術(shù)陸續(xù)取得重大突破，農(nóng)桿菌介導(dǎo)法先后在玉米、水稻、大麥、小麥上實(shí)現(xiàn)了高效轉(zhuǎn)化。以植物表達(dá)體系生產(chǎn)藥用重組蛋白在國(guó)際上又稱植物分子醫(yī)藥（MolecularPharming，MP），相對(duì)于目前現(xiàn)有的微生物表達(dá)體系和動(dòng)物表達(dá)體系，植物表達(dá)體系具有成本低、安全性好和規(guī)?；菀椎膬?yōu)勢(shì)，但早期以煙草葉片為主的葉片生物量表達(dá)系統(tǒng)存在表達(dá)量低、純化工藝復(fù)雜、規(guī)模化困難等技術(shù)門檻，阻礙了植物表達(dá)體系的進(jìn)一步發(fā)展。（一）生物技術(shù)制藥技術(shù)萌芽期與期望膨脹期，1989-2005年1989年，Hiatt等人首次報(bào)道了利用煙草生產(chǎn)重組抗體，植物分子醫(yī)藥的概念隨之誕生。此后的一段時(shí)間，該領(lǐng)域迅猛發(fā)展，針對(duì)不同的植物，包括陸生植物（煙草、水稻、小麥等）、水生植物、苔蘚等的概念驗(yàn)證研究層出不窮。繁多的植物表達(dá)系統(tǒng)意味著不同的蛋白產(chǎn)品可以選擇最適宜的表達(dá)系統(tǒng)來生產(chǎn)，植物表達(dá)體系相比于動(dòng)物表達(dá)體系而言具有諸多優(yōu)勢(shì)：如成本更低、產(chǎn)量更大；植物瞬時(shí)表達(dá)系統(tǒng)相比于基于發(fā)酵的大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)和酵母表達(dá)系統(tǒng)等而言，產(chǎn)能放大的周期更短。此外，基于尚無任何證據(jù)表明植物病毒可與人或動(dòng)物共患病，植物作為蛋白藥物的表達(dá)系統(tǒng)也具有更好的安全性。植物表達(dá)體系根據(jù)其目的蛋白的用途不同，可分為重組藥用蛋白和重組非藥用蛋白。重組藥用蛋白的研究旨在利用植物表達(dá)體系生產(chǎn)藥用蛋白，如抗體、疫苗、血液制品、酶等，而非藥用蛋白研究旨在生產(chǎn)工業(yè)用酶和實(shí)驗(yàn)試劑等。非藥用蛋白分支方面，美國(guó)ProdiGene在20世紀(jì)90年代后期因其開發(fā)和商業(yè)化水解酶方面的開創(chuàng)性工作，使得利用植物表達(dá)體系生產(chǎn)工業(yè)蛋白相比藥用蛋白率先實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。與此同時(shí)，加拿大SemBioSysGenetics、美國(guó)VentriaBioscience、冰島ORFGenetics利用紅花、水稻、大麥生產(chǎn)的化妝品原料和科研試劑也成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。另一方面，藥用分支領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，據(jù)Twyman等人報(bào)道，2005年，植物分子醫(yī)藥領(lǐng)域至少有50家企業(yè)正在推動(dòng)其相關(guān)技術(shù)的商業(yè)化進(jìn)程，其中大多數(shù)都專注于醫(yī)藥領(lǐng)域。（二）生物技術(shù)制藥泡沫破裂谷底期，約2005-2010年相較于利用動(dòng)物或微生物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)藥用重組蛋白，植物表達(dá)體系具有生產(chǎn)成本低、可生產(chǎn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白、便于貯藏和運(yùn)輸以及安全性較高等優(yōu)勢(shì)，這使得企業(yè)對(duì)植物分子醫(yī)藥產(chǎn)生了較高的預(yù)期。然而，發(fā)展產(chǎn)業(yè)化遇到了諸多技術(shù)瓶頸，例如：以葉片為生物反應(yīng)器的生物總量表達(dá)系統(tǒng)中存在規(guī)?；a(chǎn)、與下游技術(shù)GMP符合性等問題，這些技術(shù)瓶頸影響了植物分子醫(yī)藥的規(guī)?；a(chǎn)，進(jìn)一步影響了植物分子醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)化。以植物細(xì)胞作為生物反應(yīng)器生產(chǎn)藥用重組蛋白的核心優(yōu)勢(shì)在于成本低廉，但這僅指種植植物的生產(chǎn)成本。然而通常種植成本僅構(gòu)成其總成本的有限部分，植物分子醫(yī)藥的主要成本體現(xiàn)在純化工藝上。以葉片生物量表達(dá)系統(tǒng)為例，由于表達(dá)量低、葉片宿主細(xì)胞蛋白近萬種等問題，導(dǎo)致純化工藝非常復(fù)雜，故而相比于基因工程植物低成本的上游環(huán)節(jié)，下游環(huán)節(jié)中建立GMP/cGMP、提取純化表達(dá)產(chǎn)物、產(chǎn)品質(zhì)量控制等成本很大。植物分子醫(yī)藥下游環(huán)節(jié)所需要的高成本，對(duì)植物分子醫(yī)藥的商業(yè)化發(fā)展造成了一定困難。由于藥物開發(fā)周期長(zhǎng)，投資大，風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)，植物生物反應(yīng)器技術(shù)在產(chǎn)量、純化工藝和規(guī)?；确矫嫔刑幱谠缙陔A段，與產(chǎn)業(yè)化相關(guān)的技術(shù)亟待突破；此外，由于從事植物分子醫(yī)藥的企業(yè)以科學(xué)家為主，對(duì)醫(yī)藥研發(fā)周期和資金需求估計(jì)不足，疊加公眾的科學(xué)認(rèn)知和市場(chǎng)接受度等社會(huì)因素以及植物分子醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化政策發(fā)展滯后和資本市場(chǎng)當(dāng)時(shí)尚未成熟等原因，導(dǎo)致植物分子醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)容易出現(xiàn)資金鏈問題，導(dǎo)致植物分子醫(yī)藥的發(fā)展受挫。由于工業(yè)界已習(xí)慣于使用大腸桿菌、酵母及哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)體系，即使植物表達(dá)體系在安全、成本、規(guī)模化和環(huán)保等方面具有優(yōu)勢(shì)，仍然難以撼動(dòng)已有幾十年應(yīng)用歷史并廣泛使用的微生物及哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)體系。工業(yè)界不愿意嘗試這一新興的、尚無完善監(jiān)管審評(píng)制度和質(zhì)量體系的技術(shù)。綜上，植物分子醫(yī)藥領(lǐng)域在經(jīng)歷了技術(shù)萌芽期和期望膨脹期后，隨著研究和商業(yè)化的失敗，處于泡沫破裂谷底期。（三）生物技術(shù)制藥植物表達(dá)體系的商業(yè)化高等植物屬于真核生物，其表達(dá)系統(tǒng)具有翻譯后的加工修飾體系，表達(dá)的外源蛋白更接近于天然蛋白，表達(dá)產(chǎn)物具有與高等動(dòng)物細(xì)胞相近的生物活性。同時(shí)植物表達(dá)體系具有成本低、安全性好的優(yōu)勢(shì)。植物生物反應(yīng)器已經(jīng)在藥用輔料、體外診斷試劑、培養(yǎng)基、高級(jí)食品添加劑、科研試劑等多個(gè)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化應(yīng)用，植物生物反應(yīng)器表達(dá)系統(tǒng)制備的重組蛋白藥物也于近年來陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。植物分子醫(yī)藥技術(shù)研究發(fā)展近30多年，絕大多數(shù)采用以煙草葉片為主的生物總量表達(dá)體系來生產(chǎn)重組蛋白，由于其存在表達(dá)量低（mg級(jí)/kg）、純化工藝復(fù)雜（葉片蛋白種類上萬種）、規(guī)?；щy（瞬時(shí)表達(dá)和新鮮葉片需要立即加工）等問題，阻礙了植物分子醫(yī)藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化。全球采用水稻胚乳細(xì)胞生物反應(yīng)器表達(dá)系統(tǒng)商業(yè)化的企業(yè)主要有美國(guó)的VentriaBioscience。VentriaBioscience主要進(jìn)行商業(yè)化開發(fā)重組蛋白用于細(xì)胞培養(yǎng)基補(bǔ)充劑和無血清細(xì)胞培養(yǎng)基，其藥用輔料產(chǎn)品已獲美國(guó)FDA登記；VentriaBioscience研發(fā)的重組乳鐵蛋白用于口服補(bǔ)液鹽（OralRehydrationSalt，ORS）的添加劑處于III期臨床試驗(yàn)階段。（四）人血清白蛋白藥品行業(yè)發(fā)展概況人血清白蛋白（HumanSerumAlbumin，HSA）是血液或血漿中主要蛋白成分，由肝臟細(xì)胞生產(chǎn)，占血漿總蛋白的60%，對(duì)維持血漿滲透壓、保持血管內(nèi)外液體平衡具有重要的作用；正常人體內(nèi)的血清白蛋白濃度維持在一定范圍內(nèi)，低于正常水平會(huì)導(dǎo)致低白蛋白血癥，是許多常見臨床疾病的并發(fā)癥。人血清白蛋白有多重生理功能，包括：①維持血漿膠體滲透壓，保持血管內(nèi)外液體平衡；②運(yùn)輸、結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)多種離子、脂質(zhì)及代謝產(chǎn)物；③維持毛細(xì)血管通透性、抗炎、抗氧化以及調(diào)節(jié)凝血功能等。人血清白蛋白的主要用途包括：①藥品用途，主要用來改善低白蛋白血癥，應(yīng)用人血清白蛋白的部分主要場(chǎng)景包括：肝硬化腹水、嚴(yán)重膿毒癥、惡性腹水、透析內(nèi)低血壓。②藥用輔料用途，人血清白蛋白在疫苗和細(xì)胞治療藥品中作為藥物穩(wěn)定劑或保護(hù)劑以穩(wěn)定或保護(hù)其有效成分，防止其降解或失去活性；人血清白蛋白作為藥物載體，與藥物偶聯(lián)后可控制藥物釋放速度，延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)半衰期，實(shí)現(xiàn)藥物長(zhǎng)效化；還可以用作其他藥用輔料，如注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）以人血清白蛋白為輔料制備。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，人血清白蛋白作為藥用輔料需要獲得CDE關(guān)聯(lián)審評(píng)通過。③科研用途，主要包括細(xì)胞培養(yǎng)基、血漿基質(zhì)對(duì)照封閉劑和酶保護(hù)劑等。（五）人血清白蛋白藥物的制備目前，絕大多數(shù)國(guó)內(nèi)外企業(yè)從血漿中分離純化人血清白蛋白采用低溫乙醇法。低溫乙醇法是以混合血漿為原料，通過逐級(jí)降低酸度（從pH7．0降到pH4．0）、提高乙醇濃度（從0%升到40%）、降低溫度（從2°C降到-2°C）的方式，使得各種蛋白在不同分離條件下分步從溶液中析出，并通過離心或者過濾的方法獲得各目標(biāo)組分。以此方法從血漿中得到人血清白蛋白原液后，經(jīng)超濾、配制、巴氏滅活、除菌過濾分裝等處理，可得到人血清白蛋白成品。由于市場(chǎng)需求量大，單靠人血漿提取人血清白蛋白難以滿足市場(chǎng)的需求。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者正積極開發(fā)研究采用基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組人血清白蛋白替代血漿提取pHSA的技術(shù)。盡管生化提取法來源廣泛，但其普遍存在產(chǎn)量低、純化難、成本高、可能存在傳播血源性疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)等問題。相較而言，通過基因工程法獲得的重組人血清白蛋白純度高、免疫原性低、過敏反應(yīng)少且能進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)。因此，蛋白藥物的生產(chǎn)方式呈現(xiàn)出以生物技術(shù)制備取代生化提取的趨勢(shì)。自1981年以來，國(guó)際上試圖采用基因工程技術(shù)來生產(chǎn)重組人血清白蛋白替代血漿提取，但在技術(shù)上一直沒有獲得突破。主要原因是：①人血清白蛋白在臨床上使用劑量高、用量大（10g至20g級(jí)別），對(duì)重組人血清白蛋白的安全性和成本要求極高，重組人血清白蛋白技術(shù)不僅要求純度高（>99．9999%），且要求宿主細(xì)胞雜質(zhì)安全性好；②由于市場(chǎng)需求量巨大，對(duì)規(guī)?；a(chǎn)和環(huán)保要求也非常高。在形成上百噸人血清白蛋白產(chǎn)能規(guī)模的同時(shí)，在經(jīng)濟(jì)上也要求重組人血清白蛋白生產(chǎn)成本低，且對(duì)環(huán)境影響小。（六）中國(guó)人血清白蛋白的市場(chǎng)需求人血清白蛋白藥品的臨床需求量十分可觀，2016年至2021年，我國(guó)人血清白蛋白藥品的批簽發(fā)量逐年上升，但受限于原料來源、生產(chǎn)方式與監(jiān)管機(jī)制等問題，相比于臨床上的用藥需求而言，我國(guó)人血清白蛋白市場(chǎng)仍存在較大缺口。2020年，中國(guó)人血清白蛋白治療藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到258億元人民幣，2025年預(yù)計(jì)達(dá)到425億元人民幣，復(fù)合年均增長(zhǎng)率10．5%，2030年市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)570億元人民幣，2025年至2030年復(fù)合年均增長(zhǎng)率6．0%。截至2022年11月30日，我國(guó)乃至全球市場(chǎng)尚未有重組人血清白蛋白藥品在售，市場(chǎng)上只有通過血漿提取得到的人血清白蛋白藥品。目前，在國(guó)內(nèi)有三款重組人血清白蛋白藥品處于臨床試驗(yàn)階段。重組人血清白蛋白藥品憑借其產(chǎn)量大、療效好、安全性佳、成本低的優(yōu)勢(shì)，我國(guó)人血清白蛋白治療藥物市場(chǎng)的臨床需求缺口將得到填補(bǔ)，進(jìn)口依賴的現(xiàn)象也將得到改善，故人血清白蛋白治療藥物市場(chǎng)的規(guī)模將相應(yīng)快速增長(zhǎng)。非藥用白蛋白產(chǎn)品包括藥用輔料、培養(yǎng)基級(jí)別等的人血清白蛋白產(chǎn)品。其中，人血清白蛋白作為藥用輔料是理想的藥物載體、保護(hù)劑，且可以作為藥物長(zhǎng)效化的有效手段，預(yù)計(jì)將隨著蛋白藥物、疫苗、細(xì)胞和基因治療以及長(zhǎng)效化藥物產(chǎn)品等市場(chǎng)的快速發(fā)展而需求量上升，由此驅(qū)動(dòng)，藥用輔料的人血清白蛋白市場(chǎng)將穩(wěn)步增長(zhǎng)。在培養(yǎng)基應(yīng)用方面，人血清白蛋白是許多無血清細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)的重要成分之一，由于其不含有動(dòng)物源成分，可減少動(dòng)物源病毒傳播和污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)，加之良好的產(chǎn)品均一性、批間一致性和規(guī)模效應(yīng)帶來的成本優(yōu)勢(shì)，預(yù)計(jì)培養(yǎng)基級(jí)別的人血清白蛋白需求量將穩(wěn)步提升。2020年，中國(guó)非藥用人血清白蛋白市場(chǎng)規(guī)模達(dá)25億元人民幣，預(yù)計(jì)2025年達(dá)到56億元人民幣，復(fù)合年均增長(zhǎng)率為17．8%，2030年市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)90億元人民幣，2025年至2030年復(fù)合年均增長(zhǎng)率為10．0%。（七）中國(guó)人血清白蛋白的供給及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)2016年至2021年，我國(guó)人血清白蛋白批簽發(fā)量穩(wěn)步增長(zhǎng)，從2016年的400．0噸增長(zhǎng)至2021年的645．2噸。按產(chǎn)地拆分，進(jìn)口產(chǎn)品批簽發(fā)量占比約60%，呈現(xiàn)出嚴(yán)重依賴進(jìn)口的情況。2020年受新冠疫情的影響，我國(guó)國(guó)產(chǎn)人血清白蛋白的批簽發(fā)量與2019年基本持平，國(guó)產(chǎn)占比略有下降。2021年我國(guó)國(guó)產(chǎn)人血清白蛋白批簽發(fā)量較2019年及2020年得到大幅提升，國(guó)產(chǎn)占比也有所增加。中國(guó)人血清白蛋白藥品市場(chǎng)中，排名前四的均為境外企業(yè)。2021年，這四家境外企業(yè)生產(chǎn)的人血清白蛋白批簽發(fā)量占整體市場(chǎng)的60．8%，進(jìn)口依賴較為嚴(yán)重。國(guó)產(chǎn)企業(yè)中，天壇生物為最大的人血清白蛋白藥品生產(chǎn)企業(yè)，但僅占據(jù)了7．3%的市場(chǎng)份額。國(guó)內(nèi)人血清白蛋白藥品平均中標(biāo)價(jià)多年來一直維持在380元（50ml:10g規(guī)格）左右，主要原因：①中國(guó)人血清白蛋白市場(chǎng)長(zhǎng)期處于供不應(yīng)求的狀態(tài)，2001年后國(guó)家無新批血制品生產(chǎn)企業(yè)，目前國(guó)內(nèi)僅有約30家企業(yè)具有血制品生產(chǎn)資質(zhì)，且新建單采血漿站門檻較高，血漿供給端的短缺導(dǎo)致人血清白蛋白藥品存在較大的市場(chǎng)缺口。②國(guó)產(chǎn)血液制品主要采用院外銷售模式，院外市場(chǎng)銷售占比在一半左右，價(jià)格受帶量采購(gòu)政策的影響較小。2022年1月19日，廣東11省聯(lián)盟公布了276個(gè)帶量采購(gòu)品種。日本田邊三菱制藥株式會(huì)社通過畢赤酵母表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的重組人血清白蛋白藥物，但是由于該藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌造假，已于2009年撤市。目前，全球市場(chǎng)上只有通過血漿提取得到的人血清白蛋白藥品。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的重組人血清白蛋白作為藥用輔料進(jìn)入臨床階段的為華北制藥通過酵母表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的重組人血白蛋白。華北制藥于2011年啟動(dòng)重組人血白蛋白在中國(guó)健康受試者中的耐受性和安全性研究的臨床試驗(yàn)。臨床總結(jié)顯示其生產(chǎn)的重組人血白蛋白對(duì)中國(guó)健康受試者安全性和耐受性達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。進(jìn)一步其重組人血白蛋白產(chǎn)品作為藥用輔料與遼寧成大生物股份的狂犬疫苗組合開展了III期臨床試驗(yàn)，根據(jù)CDE公開信息，試驗(yàn)?zāi)壳叭栽谶M(jìn)行中。除了作為藥品或者藥用輔料，用于科研試劑及其他方面的植物源重組人血清白蛋白商業(yè)化市場(chǎng)中，全球較為成熟且有一定市場(chǎng)認(rèn)可度的主要生產(chǎn)方包括禾元生物、VentriaBioscience、賽多利斯集團(tuán)（Albumedix）等企業(yè)。我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向鑒于我國(guó)生物醫(yī)藥目前發(fā)展的現(xiàn)狀和國(guó)情，我國(guó)必須緊密跟蹤國(guó)外生物醫(yī)藥開發(fā)研制的最新動(dòng)向，緊密圍繞生物技術(shù)新興產(chǎn)業(yè)的建立和傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的改造來發(fā)展我國(guó)的生物技術(shù)藥品，特別是要加強(qiáng)那些我國(guó)具有科技優(yōu)勢(shì)和資源優(yōu)勢(shì)項(xiàng)目的研究，增強(qiáng)技術(shù)革新創(chuàng)新和產(chǎn)品創(chuàng)新的能力，逐步形成我國(guó)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)技術(shù)和優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品。具體來說，今后我國(guó)生物醫(yī)藥的發(fā)展應(yīng)圍繞以下幾個(gè)方面重點(diǎn)展開：中草藥及其有效生物活性成份的發(fā)酵生產(chǎn)。中草藥經(jīng)發(fā)酵、酶化后，其有效成分能被充分分離、提取，使其更具有生物活性，并含有大量的活性酶，服用后能被人體組織細(xì)胞迅速吸收，達(dá)到祛病、健體、雙向免疫調(diào)節(jié)的功能，更好地發(fā)揮中草藥這一天然藥物的藥效作用。因此，應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)大規(guī)模工業(yè)化提取中草藥的有效生物活性成份，發(fā)展具有中國(guó)特色的生物技術(shù)醫(yī)藥工業(yè)凈t景廣闊。改造抗生素工藝技術(shù)。在目前各類藥物中，抗生素用量最大，應(yīng)研究采用基因工程與細(xì)胞工程技術(shù)和傳統(tǒng)生產(chǎn)技術(shù)相結(jié)合的方法，選育優(yōu)良菌種，研究并盡快使用大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)表霉素?；腹潭夹g(shù)工藝生產(chǎn)半合成表霉素。加快應(yīng)用現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)高效低毒的廣譜抗生素。大力開發(fā)疫苗與酶診斷試劑。這方面我國(guó)已有一定基礎(chǔ)，開發(fā)重點(diǎn)是乙肝基因疫苗與單克隆抗體診斷試劑。開發(fā)活性蛋白與多肽類藥物。這方面的開發(fā)重點(diǎn)是干擾素、生活激素與T—PA等。開發(fā)靶向藥物，以開發(fā)腫瘤藥物為重點(diǎn)。目前治療腫瘤藥物確實(shí)存在一個(gè)所謂敵我不分的問題。在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也殺死正常細(xì)胞。導(dǎo)向治療就是針對(duì)這個(gè)問題提出來。所謂導(dǎo)向治療就是利用抗體尋找靶標(biāo)，如導(dǎo)彈的導(dǎo)航器，把藥物準(zhǔn)確引入病灶，而不傷及其他組織和細(xì)胞。輕騎海藥開發(fā)研制的抗腫瘤藥物紫杉醇注射液就屬于該類藥物。它已于1998年7月正式投放市場(chǎng)。發(fā)展氨基酸工業(yè)和開發(fā)甾體激素。應(yīng)用微生物轉(zhuǎn)化法與酶固定化技術(shù)發(fā)展氨基酸工業(yè)和開發(fā)甾體激素，并對(duì)現(xiàn)在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝進(jìn)行改造。人源化的單克隆抗體的研究開發(fā)?？贵w可以對(duì)抗各種病原體，亦可作為導(dǎo)向器，但目前的單克隆抗體，多為鼠源抗體，注入人體后會(huì)產(chǎn)生抗體（抗抗體）或激發(fā)免疫反應(yīng)。目前國(guó)外已研究噬菌體抗體技術(shù)，嵌合抗體技術(shù)，基因工程抗體技術(shù)以解決人源化抗體問題。血液替代品的研究與開發(fā)。血液制品是采用大批混合的人體血漿制成的，由于人血難免被各種病原體所污染，如愛滋病病毒及乙肝病毒等，通過輸血而使患者感染愛滋病或乙型肝炎的案例時(shí)有發(fā)生，因此利用基因工程開發(fā)血液替代品引人注目。上海海濟(jì)生物工程日前開發(fā)研3制成功的基因工程血清白蛋白，給患者帶來福音。人體基因組的研究。人體疾病的發(fā)生不外是兩方面的原因，一是外界病原體的侵入，二是生理功能的失調(diào)。能否抵抗病原體，人體是否具有個(gè)穩(wěn)定的良好的生理狀態(tài)都與基因調(diào)節(jié)有關(guān)，對(duì)人體基因的研究，必將發(fā)現(xiàn)新的致病或抗病基因，基因的密碼是可以人工建成的，某些基因產(chǎn)物就可以開發(fā)為一種藥物。人體約有10萬個(gè)基因，由30億個(gè)核苷酸組成，美國(guó)從1991年起準(zhǔn)備用15年時(shí)間，耗資30億美元完成人體基因組測(cè)序計(jì)劃。到目前人類已克隆的基因還不到4000個(gè)，只占人體基因組的3—4%。對(duì)人體基因組的研究將導(dǎo)致許多新藥的開發(fā)。可以預(yù)計(jì)，21世紀(jì)從人體基因組中尋找開發(fā)各種新藥物將是一個(gè)非常激動(dòng)人心的壯舉。隨著我國(guó)人口老齡化預(yù)計(jì)未來中國(guó)新發(fā)癌癥病例數(shù)和自身免疫性疾病患病人數(shù)將繼續(xù)增加，疊加近兩年新冠疫情帶動(dòng)生物疫苗和血液制品用量增加，未來幾年我國(guó)生物制藥將呈現(xiàn)快速上升態(tài)勢(shì)，預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到7784億元。生物制藥行業(yè)的發(fā)展與生物技術(shù)的革新息息相關(guān)。20世紀(jì)以來，隨著人們對(duì)遺傳、生命進(jìn)化及生物學(xué)的了解逐漸深入，生物技術(shù)不斷突破，生物制藥行業(yè)也在快速發(fā)展。生物制藥，是利用生物技術(shù)生產(chǎn)在生物體內(nèi)存在的天然活性物質(zhì)。它的有效成分通常是一些具備生物活性的蛋白質(zhì)、DNA、病毒、細(xì)胞或組織等，給藥方式是直接進(jìn)行組織注射。藥物的制備非常依賴在生物組織/細(xì)胞直接培養(yǎng)，通常不能精確復(fù)制。生物藥的治療原理主要是通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫物質(zhì)發(fā)揮功效，在人體內(nèi)產(chǎn)生體液免疫、細(xì)胞免疫或細(xì)胞介導(dǎo)免疫，從而達(dá)到治療的效果?？梢杂糜谥委熌[瘤、艾滋病、心腦血管病、肝炎、自身免疫性疾病、代謝相關(guān)疾病等。在全球范圍內(nèi)，由于人口老齡化的加劇，預(yù)計(jì)2040年全球新發(fā)癌癥病例數(shù)將達(dá)到近3000萬。全球大約有5%~8%的人口受到自身免疫性疾病的威脅，該病的病例每年增長(zhǎng)約為3%～9%，并且致殘率與死亡率也在逐年上升。預(yù)計(jì)未來幾年全球生物制藥市場(chǎng)規(guī)模將保持穩(wěn)定增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2025年將達(dá)到4817億美元。依據(jù)生物制藥市場(chǎng)報(bào)告給出的統(tǒng)計(jì)與預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，2021年，全球與中國(guó)生物制藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到15346．25億元（人民幣）與4214．08億元。在2021-2027預(yù)測(cè)期間內(nèi)，預(yù)計(jì)全球生物制藥市場(chǎng)將以9．3%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，并預(yù)測(cè)至2027年全球生物制藥市場(chǎng)總規(guī)模將會(huì)達(dá)到25731．03億元。隨著全球患者基數(shù)的不斷增長(zhǎng)、新型單抗藥物的推出，全球單抗藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將持續(xù)增長(zhǎng)。根據(jù)弗若斯特沙利文分析報(bào)告，受發(fā)達(dá)國(guó)家較好的支付能力、不斷擴(kuò)大的患者基數(shù)以及較強(qiáng)的藥物可及性的推動(dòng)，2020年全球單抗市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到1，744億美元，2016年至2020年的復(fù)合增長(zhǎng)率為11．7%。未來，隨著全球患者基數(shù)的不斷增長(zhǎng)、新型單抗藥物的推出，全球單抗市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將以10．9%的復(fù)合年增長(zhǎng)率于2025年增至2，921億美元，并以5．5%的復(fù)合年增長(zhǎng)率于2030年增至3，817億美元。隨著我國(guó)人口老齡化預(yù)計(jì)未來中國(guó)新發(fā)癌癥病例數(shù)和自身免疫性疾病患病人數(shù)將繼續(xù)增加，疊加近兩年新冠疫情帶動(dòng)生物疫苗和血液制品用量增加，未來幾年我國(guó)生物制藥將呈現(xiàn)快速上升態(tài)勢(shì)，預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到7784億元。生物醫(yī)藥在國(guó)外的發(fā)展美國(guó)是現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)源地，又是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)研制新型藥物的第一個(gè)國(guó)家。多數(shù)基因工程藥物都首創(chuàng)于美國(guó)。自1971年第一家生物制藥公司Cetus公司在美國(guó)成立開始試生產(chǎn)生物藥品至今，已有1300多家生物技術(shù)公司（占全世界生物技術(shù)公司的三分之二），生物技術(shù)市場(chǎng)資本總額超過400億美元，年研究經(jīng)費(fèi)達(dá)50億美元以上；正式投放市場(chǎng)的生物工程藥物40多個(gè)，已成功地創(chuàng)造出35個(gè)重要的治療藥物，并廣泛應(yīng)用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纖維變性及一些罕見的遺傳性疾病。另外有300多個(gè)品種進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)或待批階段；1995年生物藥品市場(chǎng)銷售額約為48億美元，1997年超過60億美元，年增長(zhǎng)率達(dá)20%以上。歐洲在發(fā)展生物藥品方面也進(jìn)展較快，英、法、德、俄羅斯等國(guó)在開發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面也成績(jī)斐然，在生物技術(shù)的某些領(lǐng)域甚至趕上并超過美國(guó)。如德國(guó)赫斯特集團(tuán)公司把經(jīng)營(yíng)重點(diǎn)改為生命科學(xué)，俄羅斯科學(xué)院分子生物學(xué)研究所、莫斯科大學(xué)生物系、莫斯科婦產(chǎn)科研究所及俄羅斯醫(yī)學(xué)遺傳研究中心等多個(gè)科研機(jī)構(gòu)近年來在研究和應(yīng)用基因治療方面都取得了重大進(jìn)展。日本在生命科學(xué)領(lǐng)域亦有一定建樹，目前已有65%的生物技術(shù)公司從事于生物醫(yī)藥研究，日本麒麟公司生物醫(yī)藥方面的實(shí)踐亦列世界前列，新加坡政府最近宣布劃出一塊科技園區(qū)并耗巨資建設(shè)用于吸引世界幾家大的生物醫(yī)藥公司落戶其中，韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣在該方面也雄心勃勃。國(guó)際制藥集團(tuán)與相關(guān)大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)建立了密切的研究開發(fā)模式，有利于新的生物技術(shù)和生物藥品的研制開發(fā)和進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，有利于科學(xué)技術(shù)迅速轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力。新的技術(shù)工具箱（toolbox）涌出如基因內(nèi)學(xué)（genomics）、生物信息學(xué)（bioinformatics）、基因圖象（transcriptimaging）、信息傳遞（signaltransduction）、重組化學(xué)（combinatorialchemistly）等，給產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)和發(fā)展帶來了大躍進(jìn)；國(guó)際風(fēng)險(xiǎn)資本為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供巨額融資；生物技術(shù)工業(yè)對(duì)醫(yī)藥業(yè)的影響明顯，前景看好，生物技術(shù)公司被確認(rèn)；FDA本身的改革使得新藥的批準(zhǔn)時(shí)間減少，尤其是治療癌癥、艾滋病的新藥批準(zhǔn)時(shí)間加快。生物醫(yī)藥市場(chǎng)現(xiàn)狀及前景有關(guān)統(tǒng)計(jì)資料表明，全球生物技術(shù)藥品市場(chǎng)96年為127億美元，1997年約為146億美元（+15%）。如果保持目前的增長(zhǎng)速度，2000年市場(chǎng)總銷售額可能超過200億美元，并將出現(xiàn)100種現(xiàn)代生物技術(shù)藥品。雖然生物技術(shù)藥品目前在全球1500億美元的藥品市場(chǎng)中僅占8%，但由于其能彌補(bǔ)化學(xué)藥品的根本缺陷（成本低、成功率高、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)），使之具有極強(qiáng)的生命力和成長(zhǎng)性。據(jù)1995年及1996年美洲藥品研究及制造商協(xié)會(huì)的調(diào)查報(bào)告，生物技術(shù)藥品開發(fā)經(jīng)美國(guó)FDA及歐盟批準(zhǔn)和審核進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的藥品1994年為143件，1995年為234件，1996年為250件。在主要產(chǎn)品種類中，國(guó)際市場(chǎng)銷售最好的基因工程藥物有促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素（EPO）、G－CSF、白介素、干擾素（α、β、γ）、胰島素、T－PA等，還有細(xì)胞因子、受體類藥物、凝血Ⅷ因子等，疫苗以乙肝病毒疫苗為主，此外還有用于檢測(cè)診斷的PCR技術(shù)的試劑、克隆用的探針等實(shí)驗(yàn)用品。在歐洲生物技術(shù)藥物市場(chǎng)上，1995年市場(chǎng)份額最大的是人胰島素，為38%，但其達(dá)到了增長(zhǎng)峰值，從增長(zhǎng)角度而言，干擾素增長(zhǎng)率將由95年的2．3%增加到2002年的9．5%，品種由過去的a-干擾素、g-干擾素增加到四個(gè)品種，重組DNAb-干擾素在歐洲獲得用于多發(fā)性硬化癥將會(huì)提高干擾素總市場(chǎng)份額。集落刺激因子亦保持上述增長(zhǎng)率，但該市場(chǎng)主要被粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子所統(tǒng)治，而該產(chǎn)品因其副作用遇到了促銷問題，其營(yíng)業(yè)額預(yù)計(jì)會(huì)從1995年的4．5%下降到2002年的13%。EPO將從1995年的0．6%上升到22．5%，生長(zhǎng)激素新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)和提出申請(qǐng)可能會(huì)加快這一市場(chǎng)的發(fā)展，95年其占?xì)W洲生物技術(shù)藥物市場(chǎng)的16．3%，但政府的降價(jià)措施可能會(huì)使增長(zhǎng)幅度減少到2002年的14%。據(jù)歐洲Frost&Sullivan公司的最新市場(chǎng)研究報(bào)告估計(jì)，歐洲EPO、集落刺激因子、干擾素、人胰島素和人生長(zhǎng)素等領(lǐng)域的生物技術(shù)派生市場(chǎng)規(guī)模將由1995年的23．4億美元增加到2002年的41．5億美元，這主要是由于新產(chǎn)品的不斷上市和適應(yīng)癥的增加。生物醫(yī)藥行業(yè)基本情況分析以基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程為代表的現(xiàn)代生物技術(shù)近20年來發(fā)展迅猛，并日益影響和改變著人們的生產(chǎn)和生活方式。所謂生物技術(shù)（Biotechnology）是指用活的生物體（或生物體的物質(zhì)）來改進(jìn)產(chǎn)品、改良植物和動(dòng)物，或?yàn)樘厥庥猛径囵B(yǎng)微生物的技術(shù)。生物工程則是生物技術(shù)的統(tǒng)稱，是指運(yùn)用生物化學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)、遺傳學(xué)等原理與生化工程相結(jié)合來改造或重新創(chuàng)造設(shè)計(jì)細(xì)胞的遺傳物質(zhì)、培育出新品種，以工業(yè)規(guī)模利用現(xiàn)有生物體系，以生物化學(xué)過程來制造工業(yè)產(chǎn)品。簡(jiǎn)言之，就是將活的生物體、生命體系或生命過程產(chǎn)業(yè)化過程。包括基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、微生物發(fā)酵工程、生物電子工程、生物反應(yīng)器、滅菌技術(shù)及新興的蛋白質(zhì)工程等，其中，基因工程是現(xiàn)代生物工程的核心?；蚬こ蹋ɑ蛟贿z傳工程、基因重組技術(shù)）就是將不同生物的基因在體外剪切組合，并和載體（質(zhì)粒、噬菌體、病毒）DNA連接，然后轉(zhuǎn)入微生物或細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)行克隆，并使轉(zhuǎn)入的基因在細(xì)胞/微生物內(nèi)表達(dá)產(chǎn)生所需要的蛋白質(zhì)。根據(jù)技術(shù)方法的不同，生物工程還可具體分為：給藥方法（DrugDelivery）、基因治療（GeneTherapy）、基因?qū)W（Genetics）、基因工程（FunctionalGenetics）、重組化學(xué)（CombinatorialChemistry）、檢測(cè)技術(shù)（Diagnostics）、試劑（Reagents）、單克隆體/多克隆體（Monoclonal/PoliclonalAntibody）、光激活制癌（Light-activated，cancer-therpy）、癌苗（CancerVaccine）、發(fā)酵（Fermention）等。目前，人類６０％以上的生物技術(shù)成果集中應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè)，用以開發(fā)特色新藥或?qū)鹘y(tǒng)醫(yī)藥進(jìn)行改良，由此引起了醫(yī)藥工業(yè)的重大變革，生物技術(shù)制藥得以迅速發(fā)展。生物制藥就是把生物工程技術(shù)應(yīng)用到藥物制造領(lǐng)域的過程，其中最為主要的是基因工程方法。即利用克隆技術(shù)和組織培養(yǎng)技術(shù)，對(duì)ＤＮＡ進(jìn)行切割、插入、連接和重組，從而獲得生物醫(yī)藥制品。生物藥品是以微生物、寄生蟲、動(dòng)物毒素、生物組織為起始材料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活化制劑，包括菌苗、疫苗、毒素、類毒素、血清、血液制品、免役制劑、細(xì)胞因子、抗原、單克隆抗體及基因工程產(chǎn)品（DNA重組產(chǎn)品、體外診斷試劑）等。目前，生物制藥產(chǎn)品主要包括三大類：基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。其在診斷、預(yù)防、控制乃至消滅傳染病，保護(hù)人類健康延長(zhǎng)壽命中發(fā)揮著越來越重要的作用。生物技術(shù)引入醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，使得生物醫(yī)藥業(yè)成為最活躍、進(jìn)展最快的產(chǎn)業(yè)之一。目前，人類已研制開發(fā)并進(jìn)入臨床應(yīng)用階段的生物藥品，根據(jù)其用途不同可分為三大類，即基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。生物醫(yī)藥行業(yè)概述根據(jù)業(yè)內(nèi)界定，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是指將基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程及蛋白質(zhì)工程等生物技術(shù)的研究成果應(yīng)用于制藥行業(yè)，制造市場(chǎng)可流通藥品并規(guī)?；a(chǎn)的經(jīng)濟(jì)實(shí)體的總和。我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展方向主要包括四類：生物治療藥物（如腫瘤治療）、生物預(yù)防藥物（如疫苗）、生物診斷藥物（如基因診斷試劑）、其他生物制劑（血液制品等），同時(shí)界定生物藥不包括小分子化學(xué)藥和傳統(tǒng)中藥。生物醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)?？焖偬岣呓辏锼帒{借其藥理活性高、特異性強(qiáng)、治療效果好的特點(diǎn)，在全球醫(yī)藥市場(chǎng)大放異彩。2019年全球銷售額前五的藥品中，單抗和融合蛋白類的產(chǎn)品占據(jù)了3席。其中，修美樂（阿達(dá)木單抗）實(shí)現(xiàn)銷售額191．69億美元，連續(xù)多年蟬聯(lián)全球最暢銷藥物。中國(guó)的生物醫(yī)藥企業(yè)起步晚于發(fā)達(dá)國(guó)家，與發(fā)達(dá)國(guó)家在全球市場(chǎng)占有率、產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力等方面的差距依然很大。但是，我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛。2014-2019年，我國(guó)生物藥市場(chǎng)規(guī)模從1167億元增至3172億元，復(fù)合增長(zhǎng)率超過20%，增速遠(yuǎn)高于全球水平。生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展分析中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展可以分為3個(gè)階段：其1．0版本是做仿制藥。這個(gè)當(dāng)然也很重要，它保證了中國(guó)老百姓最基本的醫(yī)療需求。自2015年中國(guó)藥監(jiān)局實(shí)行一系列重大改革舉措以來，中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)迅速進(jìn)入所謂2．0版本。加上2018年港股生物醫(yī)藥公司上市制度的改革和中國(guó)科創(chuàng)板的建立，帶來了一波生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展。2021年將是中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的又一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。新冠疫情和中美脫鉤會(huì)加速使它步入3．0版本，即基于原創(chuàng)研發(fā)、擁有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的First-in-class新藥研發(fā)企業(yè)，將成為我國(guó)產(chǎn)業(yè)的領(lǐng)航者。世界發(fā)達(dá)國(guó)家的生物高科技產(chǎn)業(yè)發(fā)展，都具備一些基本要素：有大學(xué)，研究所，企業(yè)共同參與的最前沿的生物醫(yī)學(xué)研究；大量具有世界先進(jìn)水平的科研產(chǎn)出；最富創(chuàng)新力的基礎(chǔ)-轉(zhuǎn)化-應(yīng)用全鏈條人才團(tuán)隊(duì)；政府的資金與政策支持和扶持，包括專門做基礎(chǔ)研究的國(guó)家級(jí)實(shí)驗(yàn)室；良好的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)和法治環(huán)境；縱貫研發(fā)、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)、銷售、服務(wù)、醫(yī)療保險(xiǎn)等環(huán)節(jié)的完整產(chǎn)業(yè)鏈；大量專業(yè)且富有經(jīng)驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)投資；一大批既有企業(yè)家精神又有相當(dāng)高原創(chuàng)能力的創(chuàng)業(yè)者。最后，監(jiān)管部門的專業(yè)性和效率也是非常重要的。生物醫(yī)藥發(fā)展前景良好目前中國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)已初步形成以長(zhǎng)三角、環(huán)渤海為核心，珠三角、東北等地區(qū)快速發(fā)展的產(chǎn)業(yè)空間格局。長(zhǎng)三角地區(qū)擁有最多的跨國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)，在研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化、外包服務(wù)、國(guó)際交流等方面具有較大優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)逐步形成以上海為中心的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群。生物藥市場(chǎng)中，單抗是占比最高的細(xì)分類別。2018年，全球生物藥銷售額的55．3%由單抗貢獻(xiàn)。而中國(guó)生物藥市場(chǎng)中單抗僅占比6．1%，低于全球水平，未來發(fā)展空間巨大。未來，我國(guó)生物醫(yī)藥制造行業(yè)仍將保持快速增長(zhǎng)，前景良好。技術(shù)是生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展最基本的推動(dòng)力，是行業(yè)增長(zhǎng)的必要條件，持續(xù)研發(fā)創(chuàng)新能力是生物醫(yī)藥企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)自主創(chuàng)新能力不足，制約技術(shù)產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，提高中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，加強(qiáng)技術(shù)研發(fā)，提升行業(yè)自主創(chuàng)新能力是行業(yè)未來發(fā)展的關(guān)鍵。近年來，許多藥企在創(chuàng)新藥上加大投入，研發(fā)占比不斷提高，在單抗、雙抗和PD-1等領(lǐng)域均有所突破。隨著國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)數(shù)量的持續(xù)增長(zhǎng)，行業(yè)整體競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)加劇?？鐕?guó)企業(yè)在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)的強(qiáng)勢(shì)布局，也加劇了國(guó)內(nèi)生物藥企之間的競(jìng)爭(zhēng)。2018年由于港交所上市新規(guī)出臺(tái)，更多生物醫(yī)藥企業(yè)赴港上市。未來，隨著醫(yī)藥生物頭部陣營(yíng)企業(yè)數(shù)量越來越多，頭部企業(yè)在技術(shù)、市場(chǎng)及人才方面的競(jìng)爭(zhēng)也將更趨激烈。頭部藥企廠商在發(fā)展過程中，其研發(fā)實(shí)力、產(chǎn)品性能也不斷提升，逐步建立了參與全球競(jìng)爭(zhēng)的實(shí)力。近10年以來，國(guó)內(nèi)仿制藥、改良新藥、創(chuàng)新藥三類藥品生產(chǎn)商紛紛向海外市場(chǎng)拓展。未來，在歐美等海外醫(yī)藥醫(yī)療市場(chǎng)發(fā)展前景的吸引下，以頭部藥企為引領(lǐng)的國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)將加速向海外市場(chǎng)拓展，并通過多元競(jìng)爭(zhēng)模式加入到全球藥企競(jìng)爭(zhēng)的陣營(yíng)。從2007年到2019年以來，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥投資事件次數(shù)和投資金額持續(xù)增長(zhǎng)，其中2007年到2013年小幅增長(zhǎng)，2013年以后加速增長(zhǎng)。截止2019年，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)累計(jì)投資事件723筆，涉及總投資金額1416．31億元，平均單筆交易規(guī)模約為1．96億元。2015年開始，國(guó)家級(jí)部門發(fā)布一系列的醫(yī)藥研發(fā)相關(guān)政策，政策紅利背景下，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)不論是投資筆數(shù)還是投資金額都開始大幅增加，2015-2019年，生物醫(yī)藥行