惡性腫瘤的化學(xué)治療

Chemotherapy

惡性腫瘤的化學(xué)治療課程內(nèi)容腫瘤內(nèi)科、腫瘤化療發(fā)展史化療在綜合治療中的作用及水平抗腫瘤藥物分類、作用機(jī)制及毒性化療方式及臨床應(yīng)用化療方案組成原則分子靶向治療應(yīng)用及存在的問題惡性腫瘤的化學(xué)治療腫瘤治療手段外科放療化療靶向治療

惡性腫瘤的化學(xué)治療外科和放療可以作為局限性癌癥的根治性治療,一旦腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,外科和放療常難以控制。與外科、放療不同，化療為全身性的治療手段，對于全身性癌癥和臨床及亞臨床轉(zhuǎn)移性癌癥或局部晚期癌癥常為唯一可選擇的有效治療手段。隨著抗癌新藥的不斷問世，化療在癌癥治療中起到越來越大的作用。惡性腫瘤的化學(xué)治療我國癌癥發(fā)病率和死亡率不斷上升最新數(shù)據(jù)表明，我國現(xiàn)有癌癥患者310萬，每年新發(fā)現(xiàn)病例220萬，因癌癥死亡160萬。近20年，我國癌癥死亡率上升了29.42%，死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡構(gòu)成比的24%,居死因首位。惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療防、治腫瘤刻不容緩惡性腫瘤是危害人民健康的主要疾病科學(xué)有效地的防、治腫瘤是當(dāng)務(wù)之急惡性腫瘤的化學(xué)治療現(xiàn)代腫瘤化療的開端從芥子氣開始“瘤”最早文字記載在殷噓出土的甲骨文三千年前—黃帝內(nèi)經(jīng)記載，用“雄黃”“輕粉”治療“巖”類疾病1942年耶魯大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)氮芥對小鼠淋巴瘤有效并在病人身上得到證實。二戰(zhàn)其間運芥子氣的船爆炸受難船員骨髓受抑制，故有人用于白血病的治療研究。這是最早發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥，標(biāo)志現(xiàn)代腫瘤化療的開端惡性腫瘤的化學(xué)治療MTX-1949年發(fā)現(xiàn)，50年代中期發(fā)現(xiàn)對絨癌有效；接著5-FU、6-MP、CTX先后被發(fā)現(xiàn)，是化療發(fā)展的第二里程碑自50年代中期，美國（NCI）負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)大規(guī)?？鼓[瘤藥篩選工作，并與其他國家合作。歐洲腫瘤治療協(xié)作組織（EORTC）成立，自70年代開始抗腫瘤藥篩選研究，篩選出了廣譜抗腫瘤藥物DDP、ADM等等，化療發(fā)展的第三里程碑90年代紫杉類等新藥問世－極大提高實體瘤療效使化療受到極大關(guān)注，腫瘤防治日新月異分子靶向治療藥---二十一世紀(jì)治療方向惡性腫瘤的化學(xué)治療HN2治療淋巴瘤MTX治療急性淋巴細(xì)胞性白血病四十年代五六十年代七十年代八九十年代21世紀(jì)

5-FU、CTXMTX治療絨癌ADM、DDP蒽環(huán)類、紫杉類、吉西他濱耐藥分子靶向治療揭開序幕得到發(fā)展根治為目的進(jìn)一步提高療效蓬勃發(fā)展我國自主研發(fā)的化療藥物：放線菌素D、平陽霉素、博萊霉素、羥基喜樹堿腫瘤化療史惡性腫瘤的化學(xué)治療現(xiàn)代化學(xué)治療從二戰(zhàn)芥子氣的發(fā)現(xiàn)至今，抗腫瘤藥物的品種迅速增加，至今可供臨床使用的已經(jīng)快接近百種，同時在腫瘤細(xì)胞生物學(xué)和細(xì)胞動力學(xué)理論的指導(dǎo)下，聯(lián)合化療得到了廣泛的應(yīng)用?；熞灿稍瓉淼墓孟⑿韵蚋涡赃^度，治愈率大幅度提高，在腫瘤綜合中的作用也越來越大。惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療我國腫瘤事業(yè)發(fā)展歷程50年代—臨床起步60年代—基礎(chǔ)與臨床并進(jìn)70年代—進(jìn)行現(xiàn)場臨床基礎(chǔ)三結(jié)合的研究，開展了病因研究，在食管癌肝癌鼻咽癌研究具有中國特色。80年代之后—全方位研究并逐漸與國際接軌，包括新藥研究，生物治療研究等二十一世紀(jì)與廣泛與國際接軌，提倡循證醫(yī)學(xué)和個體化治療惡性腫瘤的化學(xué)治療我國自行研制生產(chǎn)的化療藥和輔助藥50年代：放線菌素k、氮甲、硝卡芥等幾種烷化劑60年代以后：放線菌素D、平陽霉素、博安霉素、羥基喜樹堿、喜樹堿、欖香烯乳、康萊特、豬苓多糖、黃芪多糖、人參皂甙、人參皂甙R3、內(nèi)皮抑素（恩度）、鴉膽子乳、貞芪扶正等。維A甲酸制劑和三氧化二砷治療白血病是我國創(chuàng)舉，并得到國際上承認(rèn)和廣泛應(yīng)用。惡性腫瘤的化學(xué)治療腫瘤內(nèi)科(medicaloncology)

建立和發(fā)展腫瘤內(nèi)科是從內(nèi)科中分支出來的基于抗癌藥物研究理論的發(fā)展基于抗癌新藥的不斷出現(xiàn)基于臨床試驗的不斷規(guī)范化、國際化基于化療療效的不斷提高基于化療在綜合治療中的地位得到其他學(xué)科的肯定惡性腫瘤的化學(xué)治療腫瘤內(nèi)科?？婆嘤?xùn)和準(zhǔn)入制度1972年美國首次進(jìn)行了腫瘤內(nèi)科?？瓶荚嚰鞍l(fā)給?？谱C書，是世界最早實施專科準(zhǔn)入制度的國家1977年美國內(nèi)科學(xué)會制定了腫瘤內(nèi)科培訓(xùn)指南1987年美國國家癌癥研究所出版了培訓(xùn)腫瘤內(nèi)科醫(yī)師專門手冊1989年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)首次?？谱C書考試中國香港—腫瘤?？漆t(yī)師執(zhí)照中國的腫瘤科醫(yī)師只有放療醫(yī)師是有上崗證的中國?？婆嘤?xùn)---腫瘤內(nèi)科未來也應(yīng)持證上崗惡性腫瘤的化學(xué)治療腫瘤內(nèi)科?？婆嘤?xùn)和準(zhǔn)入制度形成腫瘤?？漆t(yī)師“術(shù)有專攻”，防止包治百病，減少過度治療或治療不足。是維護(hù)腫瘤患者權(quán)益的基本保障，可以對患者病情作出正確的判斷和實施合理的、規(guī)范的綜合治療。減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生惡性腫瘤的化學(xué)治療目前內(nèi)科治療水平內(nèi)科根治腫瘤：（治愈率超過50%）淋巴瘤、睪丸腫瘤、絨癌、部分兒童腫瘤和白血病等術(shù)后輔助治療能提高治愈的腫瘤：乳腺癌、大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和骨及軟組織腫瘤等內(nèi)科治療能明顯延長生存期的腫瘤：小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌和頭頸部癌等

內(nèi)科治療有一定療效，但尚未證明能延長生存期的腫瘤：腎癌、黑色素瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療回顧腫瘤內(nèi)科治療大腸癌的歷程和進(jìn)步大腸癌是通過合理的綜合治療如（手術(shù)前后輔助治療），能提高治愈率的一種腫瘤，隨著化療新藥的發(fā)展，晚期大腸癌的生存時間已經(jīng)得到了顯著的延長。惡性腫瘤的化學(xué)治療新發(fā)病數(shù)

死亡數(shù)Lung&bronchus-1.35millionBreast-1.15millionColon&rectum-1.02millionStomach-934,000Liver-626,000Lung&bronchus-1.18millionStomach-700,000Liver-598,000Colon&rectum–529,000Breast–411,000ParkinDM,CACancerJClin.2005

全球(2002):大腸癌發(fā)病率位居第3位,死亡率第4位

男女性都包括在內(nèi)惡性腫瘤的化學(xué)治療中國,總體上大腸癌發(fā)病率和死亡均位居第5位女性發(fā)病率和死亡率均位居第6位男性發(fā)病率和死亡率均位居第5位中國大腸癌的流行病學(xué)概況惡性腫瘤的化學(xué)治療全國城市居民惡性腫瘤前5位死因順序為：肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌。

Epidemiology-China衛(wèi)生部信息統(tǒng)計中心2001年資料:惡性腫瘤的化學(xué)治療大腸癌內(nèi)科治療的演變

以5-FU

為主單藥

RR10~15%MST

10M聯(lián)合化療，療效并未提高

5-FU由推注改為持續(xù)點滴與CF聯(lián)合(生化調(diào)節(jié))RR20~30%,QOL

新藥不斷出現(xiàn)

5-FU衍生物

L-OHPCPT-11

靶向治療50~60年代70~80年代90年代

90年代后惡性腫瘤的化學(xué)治療與最佳支持治療(BSC)相比延長生存(至少6個月)提高生活質(zhì)量(QOL)早期治療對患者有利延緩腫瘤相關(guān)癥狀的發(fā)生癥狀改善:PR的病人可改善90%;

SD的病人可改善65%似乎有利于老年病人(適合化療的老年病人)提高局部治療的可能性(手術(shù),射頻...)晚期大腸癌化療的作用惡性腫瘤的化學(xué)治療大腸癌有效的藥物和常用方案氟尿嘧啶類5FUFDUR希羅達(dá)Ｓ１新的化療藥物奧沙利鉑伊立替康培美曲塞(alimta)Tomudex分子靶向藥物cetuximab,C225bevacizumab,avastinPanitumumab

Erlotinib傳統(tǒng)的聯(lián)合方案5FU+LV(MayoClinic,DeGramont,AIO,RosewellPark)DDP+5FU/LV含新藥的方案CPT-11+5FU/LV(IFL,FOLFIRI)L-OHP+5FU/LV(FOLFOX系列)CPT-11或L-OHP+希羅達(dá)引入分子靶向藥物CPT-11/FOLFOX4+C225IFL/FOLFOX4+avastin惡性腫瘤的化學(xué)治療大腸癌單藥化療療效藥物例數(shù)CR+PR（%）5-FUbolus339

115-FUCI147

22希羅達(dá)96

18CPT-11178

18L-OHP37

27Tomudex176

26培美曲塞(alimta)46

15.4%C225(二線)111

11Panitumumab463

8惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的靶向藥物

藥物作用靶點特點

地位批準(zhǔn)時間Cetuximab(C225)

單藥或聯(lián)合IrinotecanEGFR單克隆抗體二線2004.2.13Bevacizumab(avastin)(聯(lián)合IFL,FOLFIRI,FOLFOX,FU/LV)VEGF單克隆抗體一線2004.2.26Panitumumab

單藥EGFR單克隆抗體(完全人原化)二線或以上2006.9.27惡性腫瘤的化學(xué)治療

總結(jié)：晚期大腸癌治療進(jìn)展

(OSfrom6to24months)21.5VanCutsem/HoffJCO2000DoulliardLancet200014.817.425.119.520.3SaltzNEJM2000DouillardLancet2000SaltzNEJM2000GoldbergJCO2004HurwitzNEJM2004HurwitzNEJM2004DouillardLancet2000TournigandJCO2004Months1234567891011141512131617181920222123242526Medianoverallsurvival(months)12.614.1SupportiveCare5-FUbolus5-FUinfusionIrinotecan/5-FUbolusIrinotecan/5-FUinfusionOxaliplatin+5-FUinfusionIrinotecan/5-FUinf.followedbyoxaliplatin/inf.5-FUIrinotecan/5-FUbolus/bevacizumabfollowedbyoxaliplatinIrinotecan/5-FUbolus/bevacizumabNextStep:FOLFIRIBevorCetux6惡性腫瘤的化學(xué)治療肺癌惡性腫瘤的化學(xué)治療NSCLCstagingandprognosisstagingPercentage（%）5-yearsurvival（%）MountainWuYilongⅠⅡⅢAⅢBⅣ1020151540＞6030-5015-303-6＜155.933.514.75.51.7惡性腫瘤的化學(xué)治療NSCLC治療模式惡性腫瘤的化學(xué)治療晚期NSCLC化療惡性腫瘤的化學(xué)治療NSCLC有效的藥物惡性腫瘤的化學(xué)治療NSCLC一線方案的改變歷程惡性腫瘤的化學(xué)治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC目前治療水平

※總緩解率：20%－50%

※中位生存：8－10個月

※1年生存：30－35%

※2年生存：10－15%(21%)※癥狀改善：66-78%林英城2005.5.25惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療

NON-SMALLCELLLUNGCANCER

-Survival:SupportiveCareandChemotherapy1991-2001(N=10,995/9361)-Reference:ProcASCO2002:Raftopoulos,Bria,Gralla,Eid惡性腫瘤的化學(xué)治療腫瘤化療在綜合治療中的優(yōu)勢全身性治療手段可有效控制亞臨床病灶術(shù)前化療降低分期提高手術(shù)切除率術(shù)后化療減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)會晚期病人可改善生活質(zhì)量延長生存惡性腫瘤的化學(xué)治療腫瘤化療

用化學(xué)藥物治療腫瘤，以達(dá)到治愈、好轉(zhuǎn)或延長生存和提高生存質(zhì)量的方法。

惡性腫瘤的化學(xué)治療細(xì)胞增殖周期4個時相S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍G2期：以S期合成的DNA為模板轉(zhuǎn)錄合成

RNA，再翻譯合成蛋白質(zhì)M期：有絲分裂期，生成兩個含有全部遺傳信息的子細(xì)胞G1期：子細(xì)胞合成RNA和蛋白質(zhì)，繼續(xù)長大為S期合成DNA作準(zhǔn)備惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療腫瘤細(xì)胞周期動力學(xué)腫瘤的生長取決于細(xì)胞增殖周期中細(xì)胞的不斷分裂。其余為靜止期（Go期）不增殖細(xì)胞和分化衰老、無增殖能力的細(xì)胞。反應(yīng)細(xì)胞增殖能力主要有二個指標(biāo)：倍增時間增殖比率惡性腫瘤的化學(xué)治療腫瘤細(xì)胞倍增過程1個體細(xì)胞惡變30次倍增形成1CM腫瘤(含10的9次方細(xì)胞數(shù)),再經(jīng)10次倍增形成1KG重腫瘤（含10的12次方細(xì)胞數(shù)）惡性腫瘤的化學(xué)治療倍增時間(DoublingTime，DT)即腫瘤體積增大1倍所需要的時間腫瘤細(xì)胞增殖周期與倍增時間在腫瘤早期幾乎相等，隨著腫瘤增大,兩者均有延長，以后者為著，甚至倍增時間超過細(xì)胞增殖周期數(shù)十倍。惡性腫瘤的化學(xué)治療增殖細(xì)胞群和非增殖細(xì)胞群增殖細(xì)胞群：連續(xù)分裂的細(xì)胞--既處于分裂增殖狀態(tài)的細(xì)胞如：胚胎早期細(xì)胞、消化道粘膜上皮細(xì)胞、生殖細(xì)胞等等非增殖細(xì)胞群：休眠細(xì)胞（G0）暫時脫離細(xì)胞周期不分裂增殖；終端分化細(xì)胞（又稱不分裂細(xì)胞）喪失了增殖能力停留在G1直到衰老死亡。增殖比率（活躍增殖細(xì)胞/總體細(xì)胞數(shù)）=增殖細(xì)胞/增殖細(xì)胞+G0+C

(>0.5,0.7~1)

對化療敏感

(<0.5)化療效果差

惡性腫瘤的化學(xué)治療根治性化療的理論基礎(chǔ)完全殺滅（totalkill）概念：指治療必須達(dá)到殺滅體內(nèi)全部惡性細(xì)胞（人體正常細(xì)胞能夠耐受的最大劑量）。如有殘留，即使單個細(xì)胞，也將經(jīng)若干次增殖而使腫瘤復(fù)發(fā)。根治性化療：第一步誘導(dǎo)緩解，使腫瘤細(xì)胞降到109以下既達(dá)臨床緩解（CR）。第二部鞏固強(qiáng)化治療繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞達(dá)到真正治愈。惡性腫瘤的化學(xué)治療殺滅癌細(xì)胞的限度一級動力學(xué)（FristOrderKinetics）一定量的抗癌藥物殺滅一定比率，而非固定數(shù)量的惡性細(xì)胞，(按恒定對數(shù)值殺傷)。即每次化療只能殺傷一定比例而不是相同數(shù)量的腫瘤細(xì)胞，需多個療程才能盡可能殺滅腫瘤。臨床緩解表示腫瘤細(xì)胞降到109以下，并不等于治愈。殘留的腫瘤和靜止期（G0）進(jìn)入增殖引起腫瘤復(fù)發(fā)不論CCNSA或CCSA對癌細(xì)胞的殺滅都服從一級動力學(xué)原理。惡性腫瘤的化學(xué)治療劑量強(qiáng)度DI—doseintensity：不論給藥途徑、用藥方案如何，療程中單位時間內(nèi)所給藥物的劑量以mg/m2周表示相對劑量強(qiáng)度（RDI）是指實際給藥劑量與“標(biāo)準(zhǔn)”化療方案中劑量強(qiáng)度的比率.保證或提高DI是提高化療療效的一個重要方面惡性腫瘤的化學(xué)治療DI、RDI計算方法惡性腫瘤的化學(xué)治療RDI計算方法惡性腫瘤的化學(xué)治療劑量強(qiáng)度與療效的關(guān)系由于劑量強(qiáng)度系整個療程中平均每周所接受的劑量，故在臨床化療中，不論減低每次給藥劑量或延長間隔時間，劑量強(qiáng)度均有降低惡性腫瘤的化學(xué)治療劑量強(qiáng)度與療效的關(guān)系動物實驗治療中可見，減低治療藥物的劑量強(qiáng)度，常明顯減低完全緩解率（CR）及治愈率（CR+PR）惡性腫瘤的化學(xué)治療劑量強(qiáng)度與療效的關(guān)系（表）惡性腫瘤的化學(xué)治療表中可見劑量強(qiáng)度減低時，CR率及治愈率下降。尤以L-PAM的劑量強(qiáng)度對療效的影響最明顯，L-PAM的RDI低于0.55時,即不能治愈,即使提高6-MP的RDI作為補償也不能改善療效.惡性腫瘤的化學(xué)治療提高化療DI臨床研究也有許多數(shù)據(jù)證明劑量強(qiáng)度與療效明顯相關(guān)根據(jù)DI的定義，增加DI可以通過劑量升級和提高劑量密度兩種方法惡性腫瘤的化學(xué)治療

提高化療DI

1999年(癌癥)林桐榆等報道

CHOP/3WCR66.0%2年DFS40.4%CHOP/2W80.4%52.2%徐瑞華等報道傳統(tǒng)劑量CHOPCR62.9%

加大劑量CHOPCR84.6%惡性腫瘤的化學(xué)治療2周CHOP方案治療高危進(jìn)展型NHL

（SWOG9349）JClinOncol.2003Jul惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療2周或3周CHOP±etoposide治療老年進(jìn)展型NHLCHOP21CHOP14CHEOP21CHEOP14CR（%）60.111976.170.071.65年DFS32.543.841.140.25年OS40.653.345.849.8Blood104（3），2004惡性腫瘤的化學(xué)治療劑量密度是指每次用藥劑量不變情況下，縮短每次用藥之間的時間間隔。由于縮短化療間隔時間，在化療間歇期，可使更少腫瘤細(xì)胞重新進(jìn)入再生長，也可減少耐藥細(xì)胞的出現(xiàn)惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療Fig2.(A)Disease-freesurvivalbydosedensity；

(B)overallsurvivalbydosedensity。

惡性腫瘤的化學(xué)治療抗癌藥物分類一、傳統(tǒng)分類（按藥物來源及有關(guān)機(jī)制分類）分為烷化劑、抗代謝、抗生素類、植物類、雜類、激素類二、按細(xì)胞周期動力學(xué)分類分為細(xì)胞周期特異性藥物及細(xì)胞周期非特異性藥物惡性腫瘤的化學(xué)治療三、按作用機(jī)制分類

1、直接與DNA結(jié)合阻止其復(fù)制：烷化劑、鉑類類2、阻止核酸生物合成：抗代謝類

3、影響轉(zhuǎn)錄的化學(xué)藥物：抗癌抗生素

4、影響微管蛋白和有絲分裂的藥物：長春堿類、鬼臼毒素類、紫杉類

5、影響核糖體功能阻止蛋白質(zhì)合成的藥物：三尖杉堿類植物為代表6、影響細(xì)胞膜的藥物：外源凝聚素中的刀豆素。

7、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的藥物：如三氧化二砷

8、激素：抗雌激素類，抗雄激素類（氟他胺）等。四、其他新藥：TKI、單抗、細(xì)胞因子、免疫活性細(xì)胞等等。惡性腫瘤的化學(xué)治療細(xì)胞周期動力學(xué)與抗腫瘤藥物細(xì)胞周期特異性藥物(CCNS)指抗癌藥物對某一時相的腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用，可以緩慢給藥，延長藥物的作用時間。主要干擾生物大分子DNA的合成對增殖活躍、GF高的腫瘤療效較好惡性腫瘤的化學(xué)治療常用的細(xì)胞周期特異性藥物S期特異性藥物

Ara-C5-FUFT-207UFTMTX6-MP6-TGGEMXelodaHUPDMHTPTTPTCPT-11VP-16VM26M期特異性藥物

VCRVLBVDSNVBTaxolTaxotereHHCOLMG1期特異性藥物

L-ASP腎上腺皮質(zhì)類固醇G2期特異性藥物

BLMPYM惡性腫瘤的化學(xué)治療細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA)

細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA)：指不論腫瘤細(xì)胞處于哪一個時相，均可起殺傷作用的藥物。一般來說，細(xì)胞周期非特異性藥物殺傷力較強(qiáng)，對G0期細(xì)胞也有殺傷作用?？梢詻_擊一次大劑量給藥達(dá)到藥物峰濃度，起到最好的效果。如大劑量化療CTX的使用作用靶點是DNA分子本身惡性腫瘤的化學(xué)治療常用的細(xì)胞周期非特異性藥物烷化劑

CTXIFOHN2MELCLBBUSM25抗腫瘤抗生素

ADME-ADMTHP-ADMMMCACD亞硝脲類

BCNUCCNUMe-CCNUACNU雜類

DTICPCBDDPCarboOxali-P

惡性腫瘤的化學(xué)治療

烷化劑和鉑類主要副作用

大劑量CTX、IFO可引起出血性膀胱炎，同時使用巰乙磺酸鈉可以阻止其活性產(chǎn)物丙烯酸的生成，預(yù)防出血性膀胱炎的發(fā)生。骨髓抑制，烷化劑為大劑量化療的常用藥亞硝脲類為脂溶性，可以通過血腦屏障，常用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療，延遲性骨髓抑制順鉑為第一代金屬類抗腫瘤藥，主要毒性為腎毒性，嘔吐明顯，大劑量治療要求水化，預(yù)防性使用止嘔和保護(hù)胃腸粘膜的治療?？ㄣK為第二代鉑類，腎毒性和胃腸道反應(yīng)輕。骨髓抑制特別是紅系降低明顯。奧沙利鉑是第三代鉑類，神經(jīng)毒性明顯為劑量限制性。另外還有奈達(dá)鉑、洛鉑等。惡性腫瘤的化學(xué)治療抗代謝類和抗癌抗生素通過干擾核酸代謝而影響DNA、RNA和蛋白質(zhì)大分子的合成?？勾x類代表藥物甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷雙氟脫氧胞苷（健擇）等?？拱┛股仡惔硭幬锇⒚顾?、博來霉素等。惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療抗代謝類副作用HDMTX主要毒性是肝腎功能損害，大劑量使用要求嚴(yán)格的水化和使用低劑量的CF解救療法，必要時或有條件的醫(yī)院要求進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。用于骨肉瘤和淋巴瘤、白血病等的治療。個別可出現(xiàn)剝脫性皮炎等其他毒性。氟脲嘧啶類主要毒性是胃腸道粘膜炎和手足綜合癥、皮膚色素沉著。骨髓抑制、肝腎損害惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療抗癌抗生素的主要毒性阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素等蒽環(huán)類可引起心臟毒性，具有累積性，主要可造成心肌細(xì)胞不可逆性的損傷，阿霉素單獨使用的累積劑量應(yīng)低于550mg，聯(lián)合化療時總劑量應(yīng)低于450mg。表阿霉素心毒性比阿霉素輕，在乳腺癌可以使用較大劑量。靶向藥物赫賽丁也有心臟毒性，應(yīng)避免與阿霉素類同時使用。用藥過程中密切監(jiān)測心功能、左室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)。博來霉素具有肺毒性，可引起間質(zhì)性肺炎、肺纖維化。也可引起過敏反應(yīng)，畏寒高熱較常見，可以預(yù)防性用藥。惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療植物類抗腫瘤藥物的毒性紫杉類：超敏反應(yīng)，可引起急性喉頭水腫，用藥前要給予預(yù)處理。也有骨髓抑制和神經(jīng)毒性，鈉水儲留等。長春堿類主要是神經(jīng)毒性、靜脈炎等。鬼臼類和喜樹堿類主要骨髓抑制胃腸道反應(yīng)較輕，肝腎損害相對較少惡性腫瘤的化學(xué)治療非細(xì)胞毒性藥物激素類：治療乳腺癌、前列腺癌的抗激素類藥物，可以代替手術(shù)去勢的藥物（諾雷德）。副反應(yīng)如骨痛、潮紅、多汗等。分子靶向治療：TKI等。惡性腫瘤的化學(xué)治療細(xì)胞毒性藥物作用部位（圖）惡性腫瘤的化學(xué)治療化療藥的毒副作用化療藥大部分是細(xì)胞毒性藥物，對人體增殖活躍的細(xì)胞有一定的損傷，因此毒副作用不可避免。毒副作用與療效一樣通常是劑量依賴性的，增加劑量強(qiáng)度可提高療效，毒副反應(yīng)也隨之增加。解決好療效與毒副反應(yīng)間的關(guān)系，關(guān)系到化療的成敗。對于不同的病人要確定不同的劑量、療程、療程間隔時間，即采取個體化的給藥原則。惡性腫瘤的化學(xué)治療天平惡性腫瘤的化學(xué)治療毒副作用（圖）惡性腫瘤的化學(xué)治療毒副反應(yīng)處理惡性腫瘤的化學(xué)治療處理惡性腫瘤的化學(xué)治療血液毒性分級惡性腫瘤的化學(xué)治療舉例說明腹瀉發(fā)生率惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療細(xì)胞毒藥物毒副反應(yīng)近期毒性：骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎損害、脫發(fā)、心臟毒性（近期或遠(yuǎn)期）、肺毒性、過敏反應(yīng)、化學(xué)性粘膜炎等等……遠(yuǎn)期毒性：不育（HD常見）、致癌（第二癌發(fā)生，如長期服用他莫昔芬可以引起子宮內(nèi)膜癌）惡性腫瘤的化學(xué)治療減輕毒性的措施給予適當(dāng)?shù)慕舛舅帲喝鏗D-MTX用CF解救；IFO、HDCTX用美斯鈉解救、HDDDP用硫代硫酸鈉解救。各種細(xì)胞保護(hù)劑，適當(dāng)水化，可減輕肝、腎功能等損害。造血細(xì)胞因子的使用：G-CSF，EPO，GM-CSF成分輸血：壓積紅細(xì)胞、血小板無菌層流病房骨髓移植、干細(xì)胞移植、臍血移植劑量調(diào)整惡性腫瘤的化學(xué)治療化療方式根治性化療：以治愈為目的，并對敏感腫瘤而言。根治性化療：使用作用機(jī)制不同、毒性反應(yīng)各異而且單用有效的藥物組成的聯(lián)合化療方案多個療程，方案中每種藥物盡量用至人體能耐受的最大劑量（MTD），間歇期盡量縮短以求完全殺滅體內(nèi)所有癌細(xì)胞。比如急淋白血病、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌等等。近期觀察目標(biāo)是完全緩解，遠(yuǎn)期目標(biāo)是無病生存期時間。惡性腫瘤的化學(xué)治療化療方式輔助性化療：清除殘留病灶（或微轉(zhuǎn)移）指根治性手術(shù)后實施的化療，是全身根治性治療的一部分。原則上術(shù)后一個月內(nèi)開始，聯(lián)合化療方式進(jìn)行。原理：原發(fā)腫瘤切除后殘余腫瘤生長加速，對藥物敏感性增加；況且腫瘤體積越小生長比率越高，對化療越敏感；腫瘤開始治療越早，抗藥細(xì)胞出現(xiàn)越少。因此，對微小轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行早期治療，藥物的療效提高，抗藥機(jī)會減少，治愈可能增加。治療的目的是清除亞臨床病灶，防止腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，主要觀察目標(biāo)是無病生存期。惡性腫瘤的化學(xué)治療化療方式新輔助性化療：是指手術(shù)或放療前使用的化療。有些局部晚期的腫瘤，先化療可使腫瘤縮小，局部血液循環(huán)改善，有利于手術(shù)的進(jìn)行，或減少手術(shù)或放療造成的損傷。因此，術(shù)前化療可以降期，提高手術(shù)切除率，同時也可預(yù)測患者對于化療藥物的敏感性。新輔助化療可以清除或抑制潛在的微轉(zhuǎn)移病灶，從而改善患者的預(yù)后，提高治愈率。主要觀察指標(biāo)是近期有效率。惡性腫瘤的化學(xué)治療化療方式姑息性化療：對于不能治愈的晚期惡性腫瘤的一種減輕癥狀，改善QOL，延長生存的化療方法，是一種比較個體化的化療方法。主要觀察目標(biāo)是緩解率和至腫瘤進(jìn)展時間。研究性化療：尋求新抗癌藥或探索新的化療方案的化療研究，要求GCP的原則，在患者充分知情同意的前提下，遵循倫理、科學(xué)的原則進(jìn)行的新藥研究及安全性、有效性研究的治療。

根據(jù)不同的研究目的確定不同的觀察終點。特殊途徑化療：提高局部藥物濃度，控制局部腫瘤進(jìn)展。惡性腫瘤的化學(xué)治療特殊途徑化療

胸腔化療腹腔化療心包腔注藥鞘內(nèi)注藥瘤體內(nèi)注藥介入療法惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療女55歲，右肺癌治療后，右側(cè)中等量胸腔積液。心包積液，軸位MRP冠狀MPR矢狀惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療引流及腔內(nèi)注藥的優(yōu)勢和必要性局部引流減輕局部癥狀局部腫瘤細(xì)胞與藥物接觸的密度高（約靜注的十幾或幾十倍）胸腔注藥后胸腔內(nèi)產(chǎn)生化學(xué)性胸膜炎導(dǎo)致胸膜粘連控制病情進(jìn)展可以單獨注入細(xì)胞毒化療藥，也可以注入生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑化療藥加生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑同時用于腔內(nèi)注藥可以提高療效全身不良反應(yīng)較少，基本可以耐受惡性腫瘤的化學(xué)治療腹腔化療的特點腹腔給藥的藥物動力學(xué)研究表明:藥物注入腹腔后,由淋巴管或腹膜吸收。大部分經(jīng)臟層腹膜吸收的藥物進(jìn)入門靜脈,因此腹腔內(nèi)化療有以下特點:腹腔內(nèi)藥物濃度較靜脈給藥后能達(dá)到腹腔的藥物濃度高幾十到幾百倍,提高了局部細(xì)胞毒作用;門靜脈內(nèi)藥物濃度高,有利于控制門靜脈內(nèi)癌細(xì)胞和肝臟內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶;血漿藥物濃度較低,全身的毒副反應(yīng)較小。惡性腫瘤的化學(xué)治療腹腔化療為了使藥物能均勻分布在整個腹腔,與各個部分充分接觸,在大量腹水引流后,注入化療藥物后輸入1500～2000ml等滲溶液。抗癌藥物的選擇依據(jù)以下幾點:(1)藥物必須能通過自身或其代謝產(chǎn)物殺死腫瘤細(xì)胞;(2)藥物必須有較高的腹腔滲透能力;(3)藥物必須很快從血漿中清除;(4)藥物必須有較強(qiáng)的穿透腫瘤組織的能力常選擇的藥物為腹腔/血漿AUC比值高的藥物?；熕幬锟蓡为毷褂?也可以2～3種聯(lián)合用,有效率為30%～60%。惡性腫瘤的化學(xué)治療化療方案的組合原則單藥有效率>20%藥物分別作用于細(xì)胞增殖周期中不同的時相各藥物的毒性不重疊給藥順序應(yīng)符合細(xì)胞增殖動力學(xué)原理，以達(dá)到殺滅更多癌細(xì)胞，而給正常細(xì)胞恢復(fù)的機(jī)會惡性腫瘤的化學(xué)治療臨床如何選用化療方案充分了解患者情況：明確病理診斷、明確分期（staging）、了解病人一般狀況（KPS評分、ZPS）確定治療目標(biāo)：根治性？姑息性？等等既往治療史；初治？復(fù)治？治療性質(zhì)；是否納入臨床試驗？個體化（不同患者、區(qū)別對待、）循證醫(yī)學(xué)惡性腫瘤的化學(xué)治療化療適應(yīng)癥的選擇化療敏感腫瘤，有組織或細(xì)胞確診依據(jù)不敏感腫瘤局部用藥可提高療效實體瘤術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者癌性積液-腔內(nèi)化療姑息治療-減輕癥狀病人或家屬的知情同意惡性腫瘤的化學(xué)治療化療禁忌癥一般情況差、惡液質(zhì)、年老體弱者造血功能極度低下、骨髓轉(zhuǎn)移肝腎功能嚴(yán)重異常嚴(yán)重心血管、肺功能障礙，腎上腺皮質(zhì)功能不全多程化療、大面積放療后嚴(yán)重感染、嚴(yán)重并發(fā)癥惡性腫瘤的化學(xué)治療化療并發(fā)癥及防治感染出血穿孔腫瘤溶解綜合癥………惡性腫瘤的化學(xué)治療化療藥給藥方法口服肌肉注射靜脈注射腔內(nèi)注射動脈插管腫瘤內(nèi)注射局部外敷惡性腫瘤的化學(xué)治療化療注意事項停藥指征、減量方法制定化療方案及治療評價和更換方案原則確定觀察指標(biāo)、近期療效評價方法采取預(yù)防藥物毒性措施監(jiān)測血象變化隨訪評價遠(yuǎn)期療效、鞏固治療惡性腫瘤的化學(xué)治療化療近期療效評定標(biāo)準(zhǔn)WHO標(biāo)準(zhǔn):雙徑測量方法RICEST標(biāo)準(zhǔn):單徑測量方法惡性腫瘤的化學(xué)治療反應(yīng)WHORECISTCR腫瘤以面積來測量四星期后確認(rèn)，腫瘤完全消失，沒有病灶數(shù)的限制。腫瘤以(總)長度來測量腫瘤完全消失四星期后也確認(rèn)，每個器官最多5個病灶，最多不超過10個病變部位。PR腫瘤面積和減少50%或以上腫瘤最大徑和減少30%SD不是PR也不是PD不是PR也不是PDPD腫瘤面積和增加25%或出現(xiàn)新病灶腫瘤最大徑和增加20%或出現(xiàn)新病灶

WHO：

WorldHealthOrganizationRECIST：ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumorWHO或RECIST對療效的定義比較惡性腫瘤的化學(xué)治療生活質(zhì)量（qualityoflife）評定食欲精神睡眠疲乏疼痛家庭理解和配合同事理解和配合自身對癌癥的認(rèn)識對治療的態(tài)度日常生活治療副作用面部表情惡性腫瘤的化學(xué)治療小結(jié)（一）

化療是全身性的治療手段，有適應(yīng)癥和禁忌癥G0細(xì)胞是腫瘤復(fù)發(fā)的根源所有細(xì)胞毒性化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞遵循一級動力學(xué)的原則細(xì)胞周期非特異性藥物殺傷力較強(qiáng)，對G0期細(xì)胞也有殺傷作用細(xì)胞周期特異性藥物對增殖活躍、GF高的腫瘤療效較好惡性腫瘤的化學(xué)治療小結(jié)（一）根據(jù)不同治療目的給予不同方式的化療化療方案組成應(yīng)該按照療效相加、毒性不相加的原則化療藥物有遠(yuǎn)期毒性和近期毒性影響化療效果的因素有劑量強(qiáng)度和劑量密度化療療效評價有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)惡性腫瘤的化學(xué)治療靶向治療(Targettherapy)

a“Smart”bombversusa“Cluster”bomb惡性腫瘤的化學(xué)治療腫瘤內(nèi)科新的治療手段—分子靶向治療

回顧腫瘤內(nèi)科學(xué)50年來在藥物研制中的發(fā)展都是集中在細(xì)胞毒性攻擊性的藥物。雖然繼蒽環(huán)類、鉑類之后又有紫杉類等問世并在各個不同癌腫發(fā)揮重要的作用，但其性質(zhì)仍然屬于不能分辨腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的藥物，臨床應(yīng)用受到諸多因素的限制。惡性腫瘤的化學(xué)治療進(jìn)入21世紀(jì)，分子靶向治療(Moleculartargetedtherapy)在臨床取得了顯著療效，已把癌癥治療推向了一個前所未有的新階段-個體化治療階段。分子靶向治療之所以受到關(guān)注，是因為它以腫瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c，在發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性的同時，減少對正常細(xì)胞的毒副作用。這種有的放矢的治療方法為腫瘤治療指明了新的方向。惡性腫瘤的化學(xué)治療腫瘤分子靶向治療常用的治療靶點有：

細(xì)胞受體、信號傳導(dǎo)和抗血管生成等。惡性腫瘤的化學(xué)治療分子靶向治療方法應(yīng)用單克隆抗體、基因、脂質(zhì)體、光動力學(xué)、同位素、反義寡核苷酸等特異性地作用于癌細(xì)胞細(xì)胞膜表皮長因子受體、信號傳導(dǎo)通路中的特定酶位點，以及癌細(xì)胞增殖、分裂、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的特定靶點，特異性地作用于癌細(xì)胞，不作用或很少作用于正常細(xì)胞，在殺死癌細(xì)胞的同時不殺死或極少殺傷正常細(xì)胞，同時又能極大地降低宿主毒性反應(yīng)的治療藥物或治療方法。惡性腫瘤的化學(xué)治療分子靶向治療像現(xiàn)代戰(zhàn)爭中的巡航導(dǎo)彈，能自動尋敵精確定位殺滅癌細(xì)胞，或像現(xiàn)代戰(zhàn)爭中的精確鉆地炸彈，定向阻斷癌細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移信號傳導(dǎo)，破壞癌細(xì)胞的代謝，或像現(xiàn)代戰(zhàn)爭中的節(jié)點打擊，阻止腫瘤新生血管的生成，斷絕癌細(xì)胞的血液和養(yǎng)分供給。惡性腫瘤的化學(xué)治療生物靶向治療的依據(jù)基于臨床因素的優(yōu)勢人群的篩選基于功能基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的個體化治療基于腫瘤分子生物學(xué)特點的抗癌藥物的選擇：選擇目的分子、目的人群今后沒有靶點的抗腫瘤藥物不會得到美國FDA的批準(zhǔn)惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療靶點研究及適應(yīng)癥靶向藥物是針對靶點的治療，即使是不同病理類型的腫瘤，只要存在相應(yīng)靶點，均可能有效。比如抗EGFR的單克隆抗體，已證實在部分頭頸鱗癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺痛中均有效，因為EGFR在多數(shù)上皮來源的腫瘤中均有強(qiáng)弱不同的表達(dá)。再例如Bcr-Abl醋氨酸激酶抑制劑伊馬替尼，因同時具有特異性的抑制c-Kit激酶活性的作用，對于存在c-Kit基因突變所致c-Kit激酶異常激活的胃腸間質(zhì)瘤，治療有效率可達(dá)80%以上，而傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物對于這類腫瘤基本無效。由此可見，靶向治療已經(jīng)使得祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所說的“異病同治、同病異治、辨證施治”

的理論在現(xiàn)代腫瘤治療學(xué)中成為可能，針對特異靶點的個體化治療成為未來腫瘤內(nèi)科學(xué)的發(fā)展方向。惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療大腸癌的靶向治療-西妥昔單抗EGFR信號傳導(dǎo)通路對調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長具有關(guān)鍵作用,EGFR是腫瘤治療的重要靶點西妥昔單抗無論單用還是與伊立替康聯(lián)合治療對大腸癌患者顯示較高療效,即使對那些既往接受CPT-11和/或Oxa二線及三線解救的患者西妥昔單抗單用或與化療方案(CPT-11,Oxa,貝伐,CDDP以及RT)合用均有良好耐受性西妥昔單抗最常見的不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹,皮疹程度與療效有關(guān)結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療能夠提高晚期大腸癌的療效,但有待于大規(guī)模試驗證實惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治