毒理學(xué)基本概念衛(wèi)生毒理學(xué)第1頁/共81頁毒理學(xué)基本概念

第2頁/共81頁2023/4/153教學(xué)目的與要求掌握：劑量；效應(yīng)與反應(yīng)；劑量－效應(yīng)關(guān)系和劑量－反應(yīng)關(guān)系；劑量－反應(yīng)（效應(yīng)）曲線；致死劑量；閾劑量；最大無作用劑量；毒作用帶。熟悉：毒物及其分類；毒性及其分級(jí)；毒性作用及其分類。非損害作用；損害作用第3頁/共81頁2023/4/154

第一節(jié)毒物、毒性和毒作用◆毒物（poison）在一定條件下以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時(shí)或者永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。第4頁/共81頁★毒物與非毒物之間有絕對(duì)的界限？

§使二者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量

§接觸途徑也是重要的條件維生素A第5頁/共81頁P(yáng)aracelsus（1493－1541）：

Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesfromaremedy.第6頁/共81頁2023/4/157化學(xué)物質(zhì)分類

◆按其用途和分布范圍可分為1.工業(yè)化學(xué)品2.食品添加劑3.日用化學(xué)品4.農(nóng)用化學(xué)品5.醫(yī)用化學(xué)品6.環(huán)境污染物7.生物毒素8.軍事毒物9.放射性物質(zhì)工業(yè)毒理學(xué)食品毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)第7頁/共81頁2023/4/158化學(xué)物質(zhì)分類（續(xù)）按化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)毒性級(jí)別毒作用性質(zhì)和部位毒作用的生理生化機(jī)制第8頁/共81頁2023/4/159毒性及其分級(jí)

毒性（toxicity）：指化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力。在同等劑量下，對(duì)機(jī)體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，其毒性越高。相對(duì)于同一損害指標(biāo)，需要?jiǎng)┝吭叫〉幕瘜W(xué)物質(zhì)，其毒性越大。劑量是化學(xué)物質(zhì)毒性的決定因素。第9頁/共81頁2023/4/1510影響毒性的因素劑量接觸途徑接觸期限、速率、頻率第10頁/共81頁2023/4/1511★接觸途徑同一種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)由不同途徑與機(jī)體接觸時(shí)，其吸收系數(shù)（即入血量與接觸量之比）不同第11頁/共81頁★接觸期限急性毒性試驗(yàn)---1次或24小時(shí)內(nèi)多次對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物高劑量染毒。亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)----至少１個(gè)月以上，對(duì)動(dòng)物反復(fù)多次低劑量染毒。除了強(qiáng)度差別外，有時(shí)還有性質(zhì)差別。第12頁/共81頁速率：相同化學(xué)物質(zhì)即使染毒劑量相同，吸收速率不同則中毒表現(xiàn)也將不同。頻率：接觸的間隔時(shí)間如短于其生物半減期（ｔ1/2）時(shí)，進(jìn)入機(jī)體的量大于排出量，易于積累至一個(gè)高水平，從而引起中毒。反之，如接觸的間隔時(shí)間長于ｔ1/2時(shí)，就不易引起中毒（高劑量接觸時(shí)除外）。第13頁/共81頁第14頁/共81頁2023/4/1515

選擇毒性（selectivetoxicity）

指一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其它種類生物無害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其它組織器官不具毒作用。第15頁/共81頁2023/4/1516出現(xiàn)選擇毒性的原因§物種和細(xì)胞學(xué)差異

第16頁/共81頁figuresRatManMan/RatBodyweight（kg）0.470175Surfacearea(m2)0.0481.8839Foodconsumption(g/kg/day)50100.2B12(μg/g)2.50.0540.02Folicacid(μg/g)2001250.625表1.人鼠差異第17頁/共81頁毒物效應(yīng)敏感不敏感乙萘胺膀胱癌狗，人豚鼠黃曲霉毒素B1肝癌大鼠，鱒猴，山羊苯基硫脲（安妥）肺水腫大鼠獼猴二二三肝癌小鼠其他動(dòng)物norbromide呼衰大鼠貓，狗，小鼠3-甲基膽蒽致癌大鼠，小鼠獼猴反應(yīng)停致畸人，兔大鼠，倉鼠表2.毒性效應(yīng)的種族差異第18頁/共81頁§不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異

§不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的差異

CO與血紅蛋白§不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異：腦、肝腎第19頁/共81頁2023/4/1520

選擇毒性是“雙刃劍”★正面：發(fā)明各種特異性藥物用于臨床醫(yī)療、農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)等領(lǐng)域，并從中獲益?！锓疵妫悍从沉松铿F(xiàn)象的多樣性和復(fù)雜性，使毒理學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推至人發(fā)生困難。第20頁/共81頁2023/4/1521毒性終點(diǎn)（endpointtoxicity）

急性毒性試驗(yàn)毒性終點(diǎn)：受試物引起的機(jī)體死亡；亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)毒性終點(diǎn)：受試物造成的生理、生化、代謝等過程的異常改變；遺傳毒性試驗(yàn)終點(diǎn)：受試物導(dǎo)致的基因突變、染色體畸變、畸形、腫瘤形成。第21頁/共81頁2023/4/1522毒性分級(jí)急性毒性：根據(jù)LD50將化學(xué)物質(zhì)分為極毒、劇毒、中等毒、低毒、微毒、無毒等數(shù)個(gè)等級(jí)。致畸物：根據(jù)致畸指數(shù)大小分為強(qiáng)致畸性、具致畸性、無致畸性3個(gè)等級(jí)。第22頁/共81頁2023/4/1523毒作用及其分類

化學(xué)物質(zhì)的毒作用（toxiceffect），又稱為毒效應(yīng)、損害作用是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果，是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。第23頁/共81頁2023/4/1524分類◆速發(fā)與遲發(fā)作用（immediateeffectanddelayedeffect）

★速發(fā)作用：指機(jī)體與化學(xué)物質(zhì)接觸后在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)。★遲發(fā)作用(遠(yuǎn)期作用)：指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)后，中毒癥狀缺如或雖有中毒癥狀但似已恢復(fù)，經(jīng)過一定的時(shí)間間隔才表現(xiàn)出來的毒效應(yīng)。如致癌作用。第24頁/共81頁◆局部與全身作用（localeffectandsystemiceffect）★

局部作用：指發(fā)生在化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體直接接觸部位處的損傷作用?！锶碜饔茫褐富瘜W(xué)物質(zhì)經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)體內(nèi)其它組織器官引起的毒效應(yīng)。第25頁/共81頁2023/4/1526◆可逆與不可逆作用（reversibleeffectandirreversibleeffect）★可逆作用：停止接觸化學(xué)物質(zhì)后，造成的損傷可以逐漸恢復(fù)。常見于接觸化學(xué)物質(zhì)的劑量較低、接觸時(shí)間較短、損傷較輕時(shí)。★不可逆作用：停止接觸化學(xué)物質(zhì)后，損傷不能恢復(fù)，甚至進(jìn)一步發(fā)展加重?；瘜W(xué)物質(zhì)的毒作用是否可逆主要取決于被損傷組織的再生能力。第26頁/共81頁2023/4/1527◆過敏性反應(yīng)（hypersensibility）或變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）★低劑量下即可發(fā)生；★難以觀察到劑量-反應(yīng)關(guān)系；★損害表現(xiàn)多種多樣，輕者僅有皮膚癥狀，重者可致休克、甚至死亡。

第27頁/共81頁2023/4/1528◆特異體質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）

由于遺傳因素所致的對(duì)某些化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)異常。第28頁/共81頁2023/4/1529損害作用與非損害作用損害作用（adverseeffect）★其所致的機(jī)體生物學(xué)改變是持久的或不可逆的；★造成機(jī)體功能指標(biāo)的改變；★維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降；★對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低；★對(duì)其它環(huán)境有害因素的易感性增高，使機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響；★壽命縮短。第29頁/共81頁非損害作用（non-adverseeffect）所致機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化都是暫時(shí)的和可逆的，應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)?！锊辉斐蓹C(jī)體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命的改變；★不降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償?shù)哪芰?；★不影響機(jī)體的功能容量的各項(xiàng)指標(biāo)改變；★不引起機(jī)體對(duì)其它環(huán)境有害因素的易感性增高。第30頁/共81頁2023/4/1531如何確定損害作用？

確定正常值和對(duì)照組

＠正常值的確定方法選擇一群按目前標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為是“健康”或“正常”的個(gè)體，進(jìn)行某項(xiàng)指標(biāo)的測定，以x±2s作為正常值的范圍。＠對(duì)照組未經(jīng)受試物處理的組別。與試驗(yàn)組進(jìn)行相同指標(biāo)的測定。對(duì)照組的測定值應(yīng)在正常值范圍內(nèi)。_第31頁/共81頁表兩組血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3及C4含量測定結(jié)果比較（x±s，g/L

）

注：*P<0.05

第32頁/共81頁將試驗(yàn)組結(jié)果與對(duì)照組比較進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。出現(xiàn)下列情況之一者，即為損害作用：

與對(duì)照組相比：＠差異顯著（p＜0.05），且不在正常值范圍內(nèi)＠差異顯著（p＜0.05），但數(shù)值仍在正常值范圍內(nèi)，但在停止接觸受試物后，此種差異在一段時(shí)間內(nèi)仍然存在＠差異顯著（p＜0.05），數(shù)值雖仍在正常值范圍內(nèi)，但在機(jī)體處于功能或生化應(yīng)激狀態(tài)下此種差異更明顯。第33頁/共81頁2023/4/1534毒效應(yīng)譜性質(zhì)：毒效應(yīng)包括肝、腎、肺等實(shí)質(zhì)器官損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、免疫抑制、神經(jīng)行為改變、出現(xiàn)畸胎、形成腫瘤等多種形式。強(qiáng)度：效應(yīng)的范圍則從微小的生理生化正常值的異常改變，到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡?！锒拘?yīng)的這些性質(zhì)與強(qiáng)度的變化構(gòu)成了化學(xué)物質(zhì)的毒效應(yīng)譜（spectrumoftoxiceffects）。第34頁/共81頁2023/4/1535反映毒作用終點(diǎn)的觀察指標(biāo)

特異指標(biāo)：這類指標(biāo)的出現(xiàn)與特定化學(xué)物質(zhì)之間有著明確的因果關(guān)系★優(yōu)點(diǎn)：有助于闡明中毒機(jī)制★不足之處：完成系統(tǒng)的毒理學(xué)研究之前常難以確定；由于指標(biāo)的多種多樣，無法對(duì)不同化學(xué)物質(zhì)的毒性大小進(jìn)行比較。第35頁/共81頁2023/4/1536死亡指標(biāo)：在急性毒性評(píng)價(jià)中，死亡是經(jīng)常使用的主要指標(biāo)。

★優(yōu)點(diǎn)：簡單、客觀、易于觀察；可作為衡量不同作用部位和作用機(jī)制的化學(xué)物質(zhì)毒性大小的標(biāo)準(zhǔn)。★比較粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì)。第36頁/共81頁2023/4/1537靶器官

靶器官（targetorgan）：化學(xué)物質(zhì)被吸收后可隨血流分布到全身各個(gè)組織器官，但其直接發(fā)揮毒作用的部位往往只限于一個(gè)或幾個(gè)組織器官，這樣的組織器官稱為～。

※同一化學(xué)物質(zhì)可作用于不同的靶器官。

※在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)理可能不同。

第37頁/共81頁2023/4/1538影響化學(xué)物質(zhì)組織特異性的因素★自身：化學(xué)物質(zhì)本身的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)、組織器官的組織結(jié)構(gòu)與生理功能、代謝酶的活化狀態(tài)?！锵嗷プ饔茫簷C(jī)體對(duì)于化學(xué)物質(zhì)的處置過程、化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物與生物大分子如核酸、酶、受體、蛋白質(zhì)間相互作用的能力等。第38頁/共81頁2023/4/1539

生物學(xué)標(biāo)志

（biomarker，biologicalmarker）

又稱生物學(xué)標(biāo)記或生物標(biāo)志物，是指針對(duì)于通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)第39頁/共81頁2023/4/1540分類接觸生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志

第40頁/共81頁2023/4/1541接觸生物學(xué)標(biāo)志是對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。第41頁/共81頁2023/4/1542效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志指可以測出的機(jī)體生理、生化、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息。第42頁/共81頁2023/4/1543易感性生物學(xué)標(biāo)志

是反映機(jī)體對(duì)化學(xué)物質(zhì)毒作用敏感程度的指標(biāo)。遺傳因素起到了十分重要的作用。

易感性生物學(xué)標(biāo)志主要用于易感人群的篩檢與監(jiān)測，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進(jìn)行有針對(duì)性的預(yù)防。

第43頁/共81頁2023/4/1544

第二節(jié)劑量、劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量（dose）：既可指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在試驗(yàn)中給予機(jī)體受試物的量（外劑量），又可指化學(xué)物質(zhì)被吸收入血的量（內(nèi)劑量）或到達(dá)靶器官并與其相互作用的量（靶劑量、生物有效劑量）。第44頁/共81頁毒理學(xué)中的劑量通常是指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或給予機(jī)體化學(xué)物質(zhì)的量，單位為mg／kg體重、mg／cm2皮膚等。在接觸環(huán)境污染物時(shí)，則根據(jù)空氣、水、食品等介質(zhì)中存在的濃度（分別為mg／ｍ3，mg／Ｌ和mg/kg）乘以進(jìn)入體內(nèi)的介質(zhì)總量來計(jì)算劑量。

當(dāng)一種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)由不同途徑與機(jī)體接觸時(shí)，其吸收系數(shù)與吸收速率各不相同。因此在提及劑量時(shí)，必須說明接觸途徑。第45頁/共81頁2023/4/1546量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)反應(yīng)（response）：指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。個(gè)體或群體★量反應(yīng)（gradedresponse）：通常用于表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化；有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。為計(jì)量資料。第46頁/共81頁★質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）：化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生率或比例。沒用強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示。為計(jì)數(shù)資料。第47頁/共81頁2023/4/1548劑量-反應(yīng)關(guān)系

劑量-量反應(yīng)關(guān)系（gradeddose-responserelationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantaldose-responserelationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。第48頁/共81頁第49頁/共81頁劑量mg/kg動(dòng)物數(shù)死亡數(shù)36.4410051.0210171.431031001051401071961010第50頁/共81頁2023/4/1551劑量-反應(yīng)曲線定義：

以表示量反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖，得到的一條曲線。第51頁/共81頁2023/4/1552常見類型★Ｓ形曲線多見于劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系中

特點(diǎn)：在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高較為緩慢，然后劑量較高時(shí)，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度也隨之急速增加，但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時(shí)，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高又趨向緩慢。曲線開始平緩，繼之陡嵴，然后又趨平緩，成不甚規(guī)則的Ｓ－狀。第52頁/共81頁→對(duì)稱Ｓ形曲線→非對(duì)稱Ｓ形曲線

第53頁/共81頁★無論是對(duì)稱還是非對(duì)稱Ｓ形曲線，在50％反應(yīng)率處的斜率最大，劑量與反應(yīng)率的關(guān)系相對(duì)恒定。因此，常用引起50％反應(yīng)率的劑量來表示化學(xué)物質(zhì)的毒性大小。第54頁/共81頁★直線化學(xué)物質(zhì)劑量的變化與反應(yīng)的改變成正比。少見?！飹佄锞€為一條先陡峭后平緩的曲線，類似于數(shù)學(xué)中的對(duì)數(shù)曲線，又稱為對(duì)數(shù)曲線型?？梢娪趧┝?量反應(yīng)關(guān)系中。第55頁/共81頁★“U”型曲線第56頁/共81頁2023/4/1557劑量－反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換反應(yīng)率與概率單位之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系

反應(yīng)率（%）s概率單位0.1-322.3-2315.9-1450.00584.11697.72799.938第57頁/共81頁S型曲線轉(zhuǎn)換為直線后，可以全面反映化學(xué)物質(zhì)的毒性特征兩種化學(xué)物質(zhì)的毒性比較第58頁/共81頁2023/4/1559第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)

致死劑量（lethaldose）★絕對(duì)致死劑量（absolutelethaldose,LD100）化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。如再降低劑量，即有存活者。第59頁/共81頁★最小致死劑量（minimallethaldose,MLD或LD01；）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的個(gè)別成員出現(xiàn)死亡的劑量。從理論上講，低于此劑量即不能引起死亡。★最大耐受劑量（maximaltolerancedose,MTD或LD0）指化學(xué)物質(zhì)不引起受試對(duì)象出現(xiàn)死亡的最高劑量。若高于該劑量即可出現(xiàn)死亡。中選擇劑量范圍的依據(jù)。

第60頁/共81頁★半數(shù)致死劑量（medianlethaldose,LD50）指化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對(duì)象出現(xiàn)死亡所需要的劑量。又稱致死中量。

LD50是評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對(duì)不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級(jí)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。第61頁/共81頁

農(nóng)藥的急性毒性分級(jí)第62頁/共81頁2023/4/1563LD50的影響因素不同種屬的動(dòng)物接觸途徑不同性別的動(dòng)物敏感性不同

實(shí)驗(yàn)室環(huán)境、喂飼條件、染毒時(shí)間、受試物濃度、溶劑性質(zhì)、實(shí)驗(yàn)者操作技術(shù)的熟練程度

第63頁/共81頁★在計(jì)算LD50時(shí)，還要求出95％可信限，以LD50土1.96σ來表示誤差范圍。在各種急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，等級(jí)間的數(shù)值一般可相差10倍，就是充分考慮到了LD50的波動(dòng)性。

NIH小鼠經(jīng)腹腔注射一次給予度洛西汀后，結(jié)果按Bliss法計(jì)算其LD50為83.5mg/kg，95%可信限為74.1～93.4mg/kg，屬中等毒級(jí)。

第64頁/共81頁2023/4/1565LD0、LD100、LD50的應(yīng)用LD0和LD100常作為急性毒性試驗(yàn)中選擇劑量范圍的依據(jù)

LD0作為最低劑量中間設(shè)2-3個(gè)劑量組LD50LD100作為最高劑量第65頁/共81頁2023/4/1566閾劑量和最大無作用劑量

閾劑量（thresholddose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimaleffectlevel，MEL）。第66頁/共81頁2023/4/1567分類★急性閾劑量（acutethresholddose，Limac）：為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得，★慢性閾劑量（chronicthresholddose,Limch）：為長期反復(fù)多次接觸所得。第67頁/共81頁由于實(shí)際工作中，在哪個(gè)劑量水平才能發(fā)現(xiàn)化學(xué)物質(zhì)所致的損害作用受到所選觀察指標(biāo)、檢測技術(shù)的靈敏度和精確性、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的劑量組數(shù)以及每組受試對(duì)象數(shù)等多種因素的影響，準(zhǔn)確的測定閾劑量是很困難的，故該概念只有理論上的意義。在毒理學(xué)試驗(yàn)中獲得的類似參數(shù)是觀察到損害作用的最低劑量（lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL）。第68頁/共81頁2023/4/1569

最大無作用劑量（maximalno-effectdose,ED0）指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。與閾劑量一樣，最大無作用劑量也不能通過試驗(yàn)獲得。毒理學(xué)試驗(yàn)?zāi)軌虼_定的是未觀察到損害作用的劑量（no-observedadverseeffectlevel,NOAEL）。第69頁/共81頁☆同一化學(xué)物質(zhì)，在使用不同種屬動(dòng)物、染毒方法、接觸時(shí)間和觀察指標(biāo)時(shí)，往往會(huì)得到不同的LOAEL和NOAEL。因此，在表示這兩個(gè)毒性參數(shù)時(shí)應(yīng)注明具體實(shí)驗(yàn)條件?！罨瘜W(xué)物質(zhì)的LOAEL和NOAEL不是一成不變的，隨著檢測手段的進(jìn)步和更為敏感的觀察指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)毒性參數(shù)也會(huì)得以更新。

第70頁/共81頁LOAEL和NOAEL是毒理學(xué)中的重要參數(shù)，在制定化學(xué)物質(zhì)的安全限值時(shí)起著重要的作用。第71頁/共81頁2023/4/1572毒作用帶急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值。

Zac=LD50／Limac

★Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。第72頁/共81頁慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone,Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。

Zch

＝Limac／Limch★Zch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。第73頁/共81頁2023/4/1574第四節(jié)安全限值

安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，是對(duì)各種環(huán)境介質(zhì)(空氣、土壤、水、食品等)中的化學(xué)、物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求。第74頁/共81頁2023/4/1575指允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終生每日