環(huán)境內(nèi)分泌干擾物第1頁/共71頁問題：什么是環(huán)境內(nèi)分泌干擾物？什么是低劑量效應？環(huán)境內(nèi)分泌干擾物對人類及野生動物的影響有哪些？你認為應該怎樣協(xié)調(diào)工農(nóng)業(yè)新技術(shù)與潛在環(huán)境風險的關(guān)系？第2頁/共71頁引言從“寂靜的春天”到“我們被偷走的未來”

第3頁/共71頁1962年，《寂靜的春天》出版。書中闡述了濫用殺蟲劑對生態(tài)環(huán)境造成的危害，對美國及世界其他主要國家生態(tài)環(huán)境政策的制定產(chǎn)生了巨大影響。第4頁/共71頁

經(jīng)過幾十年的治理，河水變清了，天空變藍了，鳥兒又回來了，春天不再寂靜，人類因魯莽所造成的代價是否已經(jīng)償還了呢？第5頁/共71頁1962年，在《寂靜的春天》一書中，R.Carson用大量的證據(jù)證明有機氯農(nóng)藥DDT是導致游隼（peregrinefalcon,Falcoperegrinus）卵殼變薄的元兇。第6頁/共71頁

二十世紀七十年代以后，人們發(fā)現(xiàn)，如果母親在懷孕期間曾服用DES，那么當她們的女兒成年以后，發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒死亡、陰道透明細胞腺癌的幾率都比較高。對于在子宮中曾受過DES暴露的男性來說，31.5%的人有隱睪癥、尿道下裂等生殖器管異常疾病，同時精子的數(shù)量和質(zhì)量都明顯降低。己烯雌酚，diethylstilboestrol，DES第7頁/共71頁遺憾的是，人造化合物對生物內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響并未引起足夠重視……第8頁/共71頁1992年，丹麥一家研究機構(gòu)報道，根據(jù)對1938-1990年間發(fā)表的正常成年男性的精子數(shù)目的數(shù)據(jù)進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，從1938年到1990年，男性精子數(shù)目以平均每年0.8%的速度減少，即在五十多年的時間里，男性精子數(shù)目下降了一半1。而男性的這一生殖功能異?，F(xiàn)象與胚胎時期的雌激素暴露有關(guān)2。CarlsenE.,GiwercmanA.,KeidingN.andSkakkebackNE.,Br.Med.J.,1992,305:609SharpeRM,SkakkebaekNF.Lancet1993,341:1392第9頁/共71頁1996年，T．Colborn等人合作出版了《我們失去的未來》（OurStolenFuture:AreWeThreateningOurFertility,IntelligenceandSurvival?）一書，通過對暴露于人造化學物質(zhì)而導致的魚類、鳥、兩棲動物、哺乳動物的雌性化、雄性化、不育、生殖缺陷等科學發(fā)現(xiàn)的報道，作者向人們展示了因為化學合成物質(zhì)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾而帶來的令人驚心動魄的畫面。第10頁/共71頁1996年8月，美國修改了食品品質(zhì)保護法和飲用水安全法，并要求建立化合物內(nèi)分泌干擾效應的篩選與實驗方案。1996年11月，經(jīng)濟合作與發(fā)展組織（OECD）決定對擾亂內(nèi)分泌的化學物質(zhì)采取包括篩選方法在內(nèi)的多種方法實施試驗安全規(guī)則。1999年，歐盟公布了其內(nèi)分泌干擾物問題研究計劃。2000年，我國將開展環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的污染現(xiàn)狀以及與健康影響的研究列為《2001-2010可持續(xù)發(fā)展科技綱要》的重點研究領(lǐng)域第11頁/共71頁一、什么是環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)？環(huán)境雌激素（environmentalestrogens）環(huán)境荷爾蒙（EnvironmentalHormone）激素活性化合物（HormoneActivityChemicals）激素活性試劑（HormonallyActiveAgents）激素干擾化合物（HormoneDisruptingCompounds）環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（EnvironmentalEndocrineDisruptors）內(nèi)分泌干擾化合物（EndocrineDisruptingChemicals）內(nèi)分泌干擾物（Endocrinedisruptors）內(nèi)分泌活性物質(zhì)（EndocrineActivitySubstances）第12頁/共71頁環(huán)境內(nèi)分泌干擾物是一類能改變內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能的，進而對生物體整體、后代、及種群造成負面影響的外源性化合物或混合物。內(nèi)分泌干擾物是指一種外源性化學物質(zhì)或混合物，它改變了內(nèi)分泌系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)或功能，并且基于科學原則、數(shù)據(jù)、證據(jù)評價及預防原則認定它導致了對生物體、生物的后代、種群和生物體亞種群水平上的不利影響。WHO:USEPA:第13頁/共71頁二、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物大事記1938年，瑞士化學家米勒試制成功一種白色晶體化合物，取名DDT。1942年，DDT開始大量生產(chǎn)，并得到迅速推廣。二戰(zhàn)期間，DDT被廣泛用于防止瘧疾、傷寒及其它由昆蟲傳染的疾病。二戰(zhàn)之后，它仍被繼續(xù)用于控制疾病并在多種農(nóng)業(yè)作物中廣泛使用，特別是棉花作物。1948年，由于DDT的神奇作用，米勒獲得了諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。1950年，發(fā)現(xiàn)DDT導致公雞的雌性化。此后，陸續(xù)有研究報告證明DDT導致動物的雌性化、卵殼變薄等。二十世紀七十年代，一些發(fā)達國家開始陸續(xù)禁止生產(chǎn)DDT，1983年，我國也禁止使用DDT。第14頁/共71頁1962年，《寂靜的春天》出版發(fā)行。書中闡述了濫用殺蟲劑對生態(tài)環(huán)境造成的危害，對美國及世界其他主要國家生態(tài)環(huán)境政策的制定產(chǎn)生了巨大影響。第15頁/共71頁1961-1971年越南戰(zhàn)爭期間，美軍在越南戰(zhàn)場上使用含二惡英的枯葉劑——“橙劑（AgentOrange）”，總量達4000多萬升。這是迄今為止歷史上最嚴重的二惡英污染事件，對越南飽受脫葉劑危害地區(qū)的事后調(diào)查發(fā)現(xiàn)大量流產(chǎn)、死胎、新生兒畸形等案例。第16頁/共71頁1968年，日本米糠油事件（Yusho事件），其原因是人吃了含PCBs的米糠油所致。此次事件中約2000人中毒，16人死亡。追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中毒婦女七年后所產(chǎn)下的嬰兒出現(xiàn)色素沉著過度，指甲和牙齒變形，智力發(fā)育不全，行為異常等現(xiàn)象。PCBs的污染問題開始引起關(guān)注。1979年，中國臺灣省臺中，彰化一帶發(fā)生受PCBs污染的米糠油中毒事件（Yu-Cheng事件），受暴露人口約2000人?；颊叩暮蟠s60%出現(xiàn)發(fā)育遲緩、皮膚黝黑的“可樂兒”癥狀。第17頁/共71頁1972年，美國限制DDT的使用，WHO/IPCS指出化學物質(zhì)造成內(nèi)分泌紊亂。1973年，OECD環(huán)境委員會通過“限制PCBs保護環(huán)境決議”。1976年，美國禁止使用PCBs，到八十年代，PCBs在西歐各國也被禁止使用。第18頁/共71頁1976年，意大利Seveso地區(qū)一個生產(chǎn)2,4,5-三氯酚的化工廠爆炸，造成二惡英污染。受此影響的人群發(fā)生自然流產(chǎn)和出生畸形兒的幾率顯著上升。1978年，發(fā)現(xiàn)美國愛河（LoveCanal）地區(qū)在四、五十年代填埋化工垃圾的填埋場有毒物質(zhì)泄漏，其中含有大量二惡英類物質(zhì)，約1000個家庭被迫搬離此地區(qū)。第19頁/共71頁1980年，美國佛羅里達州Apopka湖附近Tower化學工廠的農(nóng)藥廢物（含DDT和三氯殺螨醇）因暴雨流入Apopka湖，此后的研究發(fā)現(xiàn)，受暴露鱷魚的生殖功能顯著下降。第20頁/共71頁1987年，美國EPA發(fā)表報告稱，造紙及紙漿工業(yè)廢水中中含有微量二惡英。1988年，北海海豹大量死亡，懷疑是北海PCBs污染導致的海豹免疫力下降所致。第21頁/共71頁1991年，“Wingspread共同宣言”發(fā)表，科學家們警告：“威脅動物種群生存的內(nèi)分泌干擾物也在危害著人類的未來”，并首次提出了內(nèi)分泌干擾物的概念。1995年，參與發(fā)表“Wingspread共同宣言”的科學家在意大利召開第二次會議，提出了內(nèi)分泌干擾物對神經(jīng)系統(tǒng)及行為發(fā)育的破壞性影響的新證據(jù)。1995年，華盛頓召開工業(yè)各行業(yè)協(xié)會的《關(guān)于擾亂內(nèi)分泌的化學物質(zhì)各協(xié)會聯(lián)席會議》。1996年，《OurStolenFuture》出版，美國副總統(tǒng)戈爾為其作序。環(huán)境內(nèi)分泌干擾物問題的嚴重性開始為政府、輿論和公眾所注意。第22頁/共71頁1996年，美國國會通過“食品品質(zhì)保護法”和“飲用水安全法”修正案。法案同時責成美國EPA制定對化合物進行內(nèi)分泌干擾物篩選和內(nèi)分泌干擾效應評估的方案（strategy）。1996年，OECD決定對擾亂內(nèi)分泌的化學物質(zhì)采取包括篩選方法在內(nèi)的多種方法實施試驗安全規(guī)則。1997年，IFCS確認了EDCs問題的重要性，提出有必要加強國際合作與信息交流以對付這一全球性的重大環(huán)境問題。第23頁/共71頁1999年3月，比利時的幾個養(yǎng)雞場發(fā)現(xiàn)，一些母雞下蛋數(shù)量減少，蛋殼堅硬，肉雞出現(xiàn)病態(tài)反應。4月26日，比利時農(nóng)業(yè)部專家對肉雞的脂肪進行化驗后發(fā)現(xiàn)，二惡英的含量超過世界衛(wèi)生組織規(guī)定標準的140倍5月28日，比利時公共衛(wèi)生部命令從即日起從所有貨架撤下1999年1月15日以后飼養(yǎng)的肉雞和雞蛋，“二惡英污染”事件被公開，并迅速“發(fā)酵”。6月1日，比利時農(nóng)業(yè)部長和衛(wèi)生部長雙雙引咎辭職，6月3日，歐盟委員會又對所有比利時牛肉和豬肉發(fā)出禁售令。第24頁/共71頁2000年，中國將開展環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的污染現(xiàn)狀以及與健康影響的研究列為《2001-2010可持續(xù)發(fā)展科技綱要》的重點研究領(lǐng)域。2000年10月26日，歐盟通過關(guān)于內(nèi)分泌干擾物問題的決議案，強調(diào)預防性原則并要求相關(guān)部門確定需立即采取行動的化合物。第25頁/共71頁2001年5月22日，持久性有機污染物斯德哥爾摩國際公約簽訂，公約規(guī)定：簽約國家將在25年之內(nèi)停止或限制使用12種持久性有機污染物（POPs）。2003年，歐盟決定增加對內(nèi)分泌干擾物研究的投入，并實行更嚴格的化學品政策。2004年5月17日，因批準國已達50個，所以，《關(guān)于持久性有機污染物的斯德哥爾摩公約》正式生效。2004年6月25日，十屆全國人大常委會第十次會議批準了《關(guān)于持久性有機污染物的斯德哥爾摩公約》，11月11日，“公約”對中國正式生效。第26頁/共71頁2004年7月8日美國環(huán)境保護署對美國杜邦公司提起行政指控，稱其隱瞞了其生產(chǎn)不粘鍋涂料“特富龍”（Teflon）中的一種關(guān)鍵化合物PFOA（全氟辛酸銨）具有潛在健康風險的事實，擬對其處以數(shù)億美元的重罰。7月14日，我國國家質(zhì)檢總局正式就“特富龍”事件發(fā)表聲明，表示將迅速組織專家就全氟辛酸對人體健康的危害進行研討和論證。第27頁/共71頁2005年10月13日，上?！兜谝回斀?jīng)日報》報道稱，由于含內(nèi)分泌干擾物質(zhì)DEHA（己二酸二異辛酯）而在本國遭禁，日韓的有毒PVC食品保鮮膜大舉進入中國。第28頁/共71頁三、內(nèi)分泌干擾物與內(nèi)分泌干擾效應

可以影響動物內(nèi)分泌系統(tǒng)的化合物主要有四類。分別是天然激素（如雌二醇、雌酮、睪酮等）、植物性雌激素和真菌性雌激素、人工合成的雌激素、環(huán)境化學污染物等四種。

目前被美國環(huán)保署(EPA)、美國疾病預防與控制中心(CDC)、和世界野生動物基金會(WFF)認定為“環(huán)境內(nèi)分泌干擾物”的化合物共有103種，其中60種為美國環(huán)保署所認定，48種為疾病預防與控制中心認定，68種為世界野生動物基金會認定。第29頁/共71頁農(nóng)藥

除草劑甲草胺、殺草強、莠去津、草克凈、除草醚、氟樂靈、2,4-D、2,4,5-T、杜邦326、草達滅、氟甲吡啶氧酚丙酸丁酯。

殺真菌劑苯菌靈、多菌靈、六氯苯、烯菌酮、代錳鋅、代森錳鋅、硫脲乙烯、嘧啶甲醇族、亞乙基雙二硫代氨基甲酸鋅、二甲基二硫代氨基甲酸鋅。

殺蟲劑林丹(β-666)、氯丹、硫丹、三嗪、甲萘威、開樂散、狄氏劑、異狄氏劑、DDT及代謝產(chǎn)物、七氯和H-環(huán)氧化物、滅多蟲、甲氧氯、滅蟻靈、對硫磷、氧氯丹、毒殺酚、合成除蟲菊酯。

殺線蟲劑滴滅威、呋喃丹、二溴氯丙烷(DBCP)工業(yè)化合物

重金屬鉛、鎘、汞

樹脂原料烷基酚、壬基酚、辛基酚、苯乙烯、雙酚-A、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二丁酯、雙(2-乙基己基)己二酸鹽、雙(2-乙基己基)鄰苯二甲酸鹽。

藥物他莫昔芬、己烯雌酚、溴萘酚、壬苯醇醚-9壬基酚。

絕緣油多氯聯(lián)苯、阿羅可羅-1254、派蘭諾油。表面活性劑壬基酚、tergitolNP40、Tergitol

其他二惡英[主要指2,3,7,8-四氯二苯對二惡英(TCDD)]、五氯酚、三丁基錫、四氯聯(lián)苯、多溴聯(lián)苯、鄰苯二甲酸鹽、噴達曼薩林、二己基鄰苯二甲酸鹽、3-t-丁基-4-羥基甲醚、羥氟硝丁酰胺等。植物雌激素擬雌內(nèi)酯、芒柄花黃素等已確認或可疑的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)第30頁/共71頁

應當注意到，目前對于化合物內(nèi)分泌干擾活性的篩選與確認還存在實驗周期長、通量小等缺陷，所以目前發(fā)現(xiàn)的具有內(nèi)分泌干擾活性的化合物可能只是冰山之一角。如果對全世界約50萬種各類合成的化學物質(zhì)全部進行內(nèi)分泌干擾活性的篩選與確認，則可能會有更大量的化合物被列入此“黑名單”。第31頁/共71頁3.1典型內(nèi)分泌干擾物（一）雙酚A（BisphenolA）1、來源：雙酚A被大量用于制造環(huán)氧樹脂和聚碳酸酯塑料。環(huán)氧樹脂通常用作食品罐頭、金屬瓶蓋及輸水管道中的防銹或防腐蝕油漆，聚碳酸酯塑料常被用于制造食品和飲料中的包裝盒或容器。另外，一些制作假牙、或補牙的聚合物材料中也含有雙酚A.。第32頁/共71頁2、污染：在美國和西班牙所售的蔬菜罐頭的液體中含有雙酚A和衍生物二甲基雙酚A。其中，豌豆罐頭中雙酚A的含量最高，每盒罐頭所含的液體中雙酚A的平均含量可達23μg。這些液體所導致的雌激素效應是天然雌激素雌二醇所導致效應的58%。美國食品與藥品管理局組織的一項調(diào)查顯示，雙酚A可以從嬰兒食品罐頭中釋放到其中的食品中。其濃度在0.1ppb到13.2ppb之間。在聚碳酸酯瓶子自動開裂的過程中有雙酚A被釋放到水及其它介質(zhì)中。反復使用聚碳酸酯瓶子則會加劇雙酚A的釋放。第33頁/共71頁3、內(nèi)分泌干擾效應：1）雌激素活性：含有雙酚A的蔬菜罐頭液體可導致人乳腺癌細胞增殖；小鼠胚胎時期雙酚A的低劑量暴露（2-20mg/kg），可導致成年雄性的前列腺重量增加，日精子產(chǎn)量和附睪重量降低。BPA可以加速小鼠的性發(fā)育，使發(fā)情期提前；BPA可以使成年大鼠的精子數(shù)量減少；BPA導致小鼠的卵有40%出現(xiàn)減數(shù)分裂異常?；剂晳T性流產(chǎn)的婦女的血液BPA平均含量是正常生育婦女的3倍。第34頁/共71頁2）對動物的神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生干擾懷孕期暴露于1/5安全劑量BPA的小鼠，其母性行為發(fā)生了改變，具體表現(xiàn)為哺乳時間減少，離開后代時間增加，離開巢穴時間增加等。以30μg/kg/天和300μg/kg/天的劑量對懷孕和哺乳的大鼠進行暴露，發(fā)現(xiàn)其雄性后代的大腦藍斑核（locuscoeruleus）大于雌性后代，而通常情況下應是雌性大腦藍斑核大于雄性。由于藍斑核是大腦產(chǎn)生焦慮和恐懼的中心，所以BPA暴露對大鼠的行為產(chǎn)生了影響。包括BPA在內(nèi)的一些雌激素活性物質(zhì)可以與GH3/B6垂體腫瘤細胞表面的ERα受體結(jié)合，從而介導鈣離子流，刺激泌乳刺激素的分泌。人體泌乳刺激素的增加與青春期延遲、排卵干擾、性欲及受精率降低、細胞增殖增加有關(guān)，同時泌乳刺激素還是免疫系統(tǒng)的重要信號分子。第35頁/共71頁（二）酞酸酯化合物1、來源：酞酸酯是一類常用的工業(yè)化合物得總稱。這類化合物的一個共同特點是：都是1，2-二苯甲酸的二烷基或烷基芳香酯。酞酸酯類化合物的應用非常廣泛，例如用作塑料的增塑劑，化妝品中的油性物質(zhì)，發(fā)膠中的添加劑，潤滑劑，木材漆等。第36頁/共71頁第37頁/共71頁2、污染：食品被認為是人類暴露于酞酸酯類化合物的主要途徑。食品中這類化合物的污染主要來自于食品的塑料包裝以及生產(chǎn)過程。1996年發(fā)表的一份研究報告中，英國農(nóng)業(yè)、漁業(yè)及食品部（MAFF）對15個品牌的嬰幼兒奶制品進行了酞酸酯污染檢測，結(jié)果在所有受檢樣品中都有酞酸酯化合物被檢出。污染程度最高的樣品中，總酞酸酯的含量達到了10.2mg/kg。如果按照產(chǎn)品的推薦日食用量計算，每名新生兒所受的總酞酸酯暴露量是0.13mg/kg體重/天。除食品之外，人受酞酸酯化和物暴露的途徑還包括飲水、空氣、玩具等。

在荷蘭飲用水中的DEHP含量高達3.5mg/L。

第38頁/共71頁3、內(nèi)分泌干擾效應低劑量的酞酸酯類化合物主要是干擾生物體正常的生殖和發(fā)育。哈佛大學對168例男性志愿者的精液樣品和尿樣進行分析，并用世界衛(wèi)生組織（WHO）的精液質(zhì)量標準進行評價后發(fā)現(xiàn)，受試者體內(nèi)的酞酸酯化合物含量在已報道的美國公眾平均酞酸酯暴露范圍之內(nèi)。其中，酞酸酯暴露水平高者，其精子數(shù)少，精子運動性低、畸形率高。在另外一項報告中，這些研究者還發(fā)現(xiàn)，在日常的暴露劑量下，酞酸酯化合物就可以導致精子DNA的損傷。懷孕母親的酞酸酯化合物暴露與所生育男孩的性器官發(fā)育異常有關(guān)，其攝入量只需達到目前EPA所制訂的“安全”攝入量的1/100。第39頁/共71頁四、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)的健康影響與作用機制生殖與發(fā)育行為與智力免疫功能肥胖與糖尿病癌癥低劑量效應復合暴露第40頁/共71頁1、生殖與發(fā)育1993年，Krishnan等在實驗中偶然發(fā)現(xiàn)，將裝有蒸餾水的聚碳酸酯瓶高壓蒸汽滅菌后，蒸餾水中出現(xiàn)了一種能與雌二醇競爭結(jié)合雌激素受體的化合物，用這種蒸餾水配制的培養(yǎng)基可以誘導乳腺癌細胞MCF-7增殖，顯示其具有雌激素活性。經(jīng)鑒定，這種化合物就是雙酚A。第41頁/共71頁近年來，一些流行病學調(diào)查開始關(guān)注血液或尿液雙酚A含量與人類生殖或發(fā)育異常的相關(guān)性。Vandenberg等就雙酚A對人類健康的影響進行了綜述，認為血液中雙酚A水平與女性子宮內(nèi)膜增生，子宮內(nèi)膜異位癥，復發(fā)性流產(chǎn)，不育，多囊卵巢綜合征等有關(guān)。對接受體外受精的婦女的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，受試者尿液雙酚A濃度與卵母細胞數(shù)目和雌激素峰值呈負相關(guān)。Meeker等發(fā)現(xiàn)雙酚A暴露導致受調(diào)查男性精子質(zhì)量下降，精子損傷增加。Li等研究了職業(yè)性接觸雙酚A對男性性功能障礙的影響，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，雙酚A職業(yè)暴露者性欲降低、射精困難等性功能障礙的危險顯著增加。Mendiola等考察了低劑量雙酚A暴露對375名生育男性的生殖功能的影響，發(fā)現(xiàn)環(huán)境劑量雙酚A暴露與血液中自由睪酮的含量減少有關(guān)，但其對生殖功能的影響很小，并不具備確定的臨床顯著性第42頁/共71頁雙酚A對胎兒的威脅更大！新生的動物體內(nèi)葡萄糖醛酸代謝酶系發(fā)育還不完善，因此，新生動物暴露雙酚A后，其血液中雙酚A的濃度大于成年動物。對大鼠胎兒的一項研究發(fā)現(xiàn)，葡糖醛酸-雙酚A穿過胎盤進入胎兒后會重新轉(zhuǎn)化為雙酚A，這表明在胎兒中雙酚A代謝物會重新轉(zhuǎn)變?yōu)槠浠钚孕问?。一項近期對人胎盤的研究也表明，非結(jié)合態(tài)雙酚A穿過胎盤進入胎兒體內(nèi)后大部分仍以其非結(jié)合態(tài)形勢存在，只有不足4%轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合態(tài)。第43頁/共71頁雙酚A可以在生物體內(nèi)代謝為結(jié)合態(tài)雙酚A而失去生物學活性，因此，在生物體中非結(jié)合態(tài)雙酚A的含量是決定其是否對健康構(gòu)成影響的關(guān)鍵。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，人類肝臟細胞將雙酚A轉(zhuǎn)化為結(jié)合態(tài)雙酚A的速度約為大鼠肝臟細胞的1/5，猴肝臟細胞的1/2。因此，與大鼠或猴等實驗動物相比，雙酚A暴露對人類的危害可能更大。第44頁/共71頁2005年，Swan等研究者第一次將懷孕母親的酞酸酯化合物暴露與所生育男孩的性器官發(fā)育異常聯(lián)系起來。他們檢測了母親尿樣中酞酸酯化合物含量，并與男孩的會陰大小對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，酞酸酯化合物含量越高，會陰越小。男性嬰兒的產(chǎn)前酞酸酯暴露還會影響間質(zhì)細胞的發(fā)育和功能，并與嬰兒的不完全男性化有關(guān)。近年來的研究證明，子宮內(nèi)酞酸酯化合物對胎兒具有抗雄性激素作用。酞酸酯暴露還可能對女性的性發(fā)育造成干擾。最近對美國1151名6-8歲女孩的多種族縱向研究發(fā)現(xiàn)，酞酸酯暴露與乳房或陰毛早發(fā)育呈正相關(guān)。第45頁/共71頁2、行為與智力2001年，Walkowiak等在《柳葉刀》發(fā)表研究報告，指出產(chǎn)前與產(chǎn)后PCBs暴露抑制了兒童運動和心理的正常發(fā)育。一項對產(chǎn)前PCBs暴露與少年期（11歲）注意力及信息處理能力的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前PCBs暴露與容易沖動、注意力差、語言、圖像、聽覺工作記憶能力差有關(guān)第46頁/共71頁Verner使用生理藥代動力學（PBPK）模型來模擬特定的產(chǎn)前和產(chǎn)后期間血液中PCBs的水平，并評估這些水平與嬰兒行為之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)PCBs對嬰兒注意力和活動性的影響存在特定的敏感時間窗口。第47頁/共71頁對甲狀腺激素水平的影響被認為是內(nèi)分泌干擾物質(zhì)影響兒童行為及智力發(fā)育的機制之一1994年，Koopman-Esseboom等通過對104對產(chǎn)婦和嬰兒的血液甲狀腺激素濃度及二惡英和多氯聯(lián)苯（PCBs）含量調(diào)查，首次發(fā)現(xiàn)二惡英和多氯聯(lián)苯可以改變?nèi)梭w甲狀腺激素水平。第48頁/共71頁一些化合物也可能通過影響性激素的平衡或響應而對實驗動物行為或智力的正常發(fā)育造成干擾對小鼠進行長期低劑量雙酚A暴露導致小鼠的抗焦慮行為、認知障礙、及大腦多巴胺系統(tǒng)的變化。產(chǎn)前BPA暴露會影響小鼠空間記憶和聽覺記憶的發(fā)育,并對其成年后的行為造成永久影響。防曬霜4-亞甲基樟腦（4-MBC）和3-芐基樟腦（3-BC）暴露減少了實驗雌性大鼠的調(diào)情行為，增加了對雄性大鼠的拒絕行為。另外，3-BC還顯著改變了雌性大鼠的發(fā)情周期。第49頁/共71頁3、免疫功能在生物體內(nèi)，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)存在交互的信息傳遞網(wǎng)絡。目前，在免疫細胞的膜或胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了多種激素、神經(jīng)遞質(zhì)受體，如：腎上腺素受體、多巴胺受體、乙酰膽堿受體、糖皮質(zhì)激素受體、雄激素受體、孕激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、甲狀腺激素受體,視黃酸受體及維生素D受體等。因此化合物可能通過干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)而影響動物免疫功能。第50頁/共71頁BPA暴露可以誘導小鼠脾催乳素的分泌，增加ConA激發(fā)的脾細胞增殖活性，增加IFN-gamma（輔助性T1細胞免疫響應指示物）分泌、抑制IL-4（輔助性T2細胞免疫響應指示物）分泌，導致細胞免疫響應失衡。Lee等對對1234名成年人的調(diào)查顯示，血清持久性有機污染物含量（PCDD、PCBs、有機氯農(nóng)藥等），尤其是有機氯農(nóng)藥殘留量，與牙周疾病的發(fā)生呈顯著正相關(guān)。第51頁/共71頁4、肥胖與糖尿病目前全球約有10億成年人超重，肥胖人口約有3億。在世界上20-79歲成年人口中，糖尿病患者比例約占6.4%。遺傳和環(huán)境因素都是導致肥胖和糖尿病的重要誘因，由于遺傳因素的相對穩(wěn)定性，近幾十年來肥胖和糖尿病例的顯著增加主要與環(huán)境因素有關(guān)。雖然高熱量食物的攝入及運動的減少是導致肥胖和糖尿病的主要環(huán)境誘因，環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)對肥胖和糖尿病產(chǎn)生的誘導也不容忽視。第52頁/共71頁雌激素在大腦對體重和能量代謝的調(diào)控中起重要作用。對敘利亞倉鼠進行雌激素暴露可以減少其體重，降低脂肪含量，但不影響其進食量。絕經(jīng)期婦女容易肥胖，而對超重或肥胖的年輕絕經(jīng)后婦女施以雌激素療法可以減輕其脂肪堆積。這表明內(nèi)源性雌激素可以促進脂肪降解。第53頁/共71頁辛基酚暴露可以增加抵抗素蛋白和其mRNA的半衰期。血液抵抗素水平升高可以導致胰島素抵抗，減少脂肪細胞分化。以14mg/kg體重的PBDE劑量對大鼠暴露4周后，雖然大鼠的體重及脂肪細胞尺寸未受顯著影響，但是異丙腎上腺素刺激的脂肪分解顯著增加，胰島素刺激的葡萄糖氧化顯著降低，表現(xiàn)出糖尿病的特征癥狀。第54頁/共71頁人體內(nèi)源性雌激素17β-雌二醇與β胰島細胞上的ERα結(jié)合后，通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）信號通路調(diào)節(jié)胰島素的合成與分泌。雙酚A、壬基酚暴露也可以通過作用于細胞溶膠或細胞核上的雌激素受體而誘導β胰島細胞分泌胰島素。長期暴露于雌二醇或雙酚A可導致實驗動物出現(xiàn)慢性高胰島素血癥，這可能會引起肝臟和肌肉中的胰島素抵抗，以及β胰島細胞衰竭，從而加劇II型糖尿病的發(fā)展第55頁/共71頁過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)也是一類與肥胖和糖尿病發(fā)生相關(guān)的受體。PPARs脂肪組織的關(guān)鍵調(diào)控受體，可以與多種外源性或內(nèi)源性脂肪化合物相互作用。PPARs被激活后可以與視黃素X受體（RXR）形成異源二聚體，進入細胞核，調(diào)控胰島素信號和葡萄糖、脂肪酸代謝相關(guān)基因的表達。單乙基己基酞酸酯(MEHP)是環(huán)境中廣泛存在的增塑劑二乙基己基酞酸酯(DEHP)的代謝產(chǎn)物，可以在暴露人群的脂肪組織中富集。MEHP通過與PPARγ作用來調(diào)節(jié)PPARγ活性，可能與肥胖的發(fā)生有關(guān)第56頁/共71頁5、癌癥因環(huán)境內(nèi)分泌干擾物暴露而導致的癌癥主要出現(xiàn)在對激素比較敏感的器官，如子宮、乳房、前列腺、睪丸、甲狀腺等。流行病學的調(diào)查表明，在一些工業(yè)化國家，或接觸相關(guān)內(nèi)分泌干擾物暴露較多的人群中，乳腺癌、前列腺癌、睪丸癌、甲狀腺癌的發(fā)病率呈增加趨勢第57頁/共71頁動物實驗和流行病學調(diào)查都證明二惡英類化合物暴露可以導致細胞癌變，其作用機制與芳香烴受體有關(guān)。雙酚A暴露也與癌癥發(fā)生密切相關(guān)。產(chǎn)前低劑量雙酚A暴露干擾了乳腺組織的正常發(fā)育，增加了其對致癌物質(zhì)的易感性。最近，Betancourt等發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前低劑量雙酚A暴露推遲了大鼠對致癌物質(zhì)的易感時間窗，這一改變可能與雙酚A暴露對細胞增殖關(guān)鍵蛋白（ERα,PR-A,Bcl-2,SRCs,EGFR,IGF-1R等）的表達影響有關(guān)。第58頁/共71頁6、低劑量效應傳統(tǒng)的毒理學研究中，對化合物進行毒性評價的一個基本假設是化合物的劑量與生物效應之間呈線性關(guān)系。但是，近年來，人們發(fā)現(xiàn)對某些內(nèi)分泌活性物質(zhì)來說，“劑量決定毒性”的觀點可能是錯誤的。這些化合物的劑量-效應曲線呈“U”字形或倒“U”字形，在一定的低濃度下，可能具有更高的生物效應，當濃度進一步升高時，生物效應又會降低?；衔锏倪@種毒理學現(xiàn)象被稱為“低劑量效應”（Lowdoseeffects）。第59頁/共71頁對“低劑量效應”的研究開始于一個意外的發(fā)現(xiàn)……

FredvomSaal,anMUbiologicalsciencesprofessor,holdsaplasticbabybottlethatcontainsthechemicalbisphenolA.TheprominentchemicalhasbeenthefocusofyearsofresearchforvomSaal,whobelievesitcancausereproductiveproblems,braindamage,cancerandmanyotherissues.在子宮中，胚胎期處于兩個雌性胎兒之間的雄性小鼠（2F），與處于兩個雄性胎兒之間的小鼠（2M）相比，2F雄性小鼠的血清雌激素水平增加了30%。胚胎期暴露于這種雌激素水平的2F小鼠胎兒，成年后，其前列腺增大了約20%（其行為也發(fā)生了改變），并且含3倍濃度的雄性激素受體，但雌性激素受體濃度沒有發(fā)生變化。同時，與2M雄性小鼠相比，2F雄性小鼠的精囊和前列腺中的5α-還原酶活性增加了60%。第60頁/共71頁胎兒期受DES暴露的8月齡CF-1雄性小鼠的前列腺重量在低濃度下，胎兒體內(nèi)雌激素水平的輕微增加可能會增加前列腺對雄性激素刺激的敏感性，從而使前列腺大小及雄性激素受體數(shù)量明顯增大。第61頁/共71頁環(huán)境中存在的與17β-雌二醇和DES具有相似的化學結(jié)構(gòu)或雌激素活性的化合物是否具有類似的低劑量效應？第62頁/共71頁對低劑量效應的爭論2000年10月，美國毒理學會(NTP)和美國國家環(huán)境科學研究所(NIEHS)組織了由來自學術(shù)界、政府和工業(yè)界的專家組成獨立