鈣通道阻滯藥及利尿降壓藥第1頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三主要通過阻斷心肌和血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道，抑制細胞外鈣離子內(nèi)流，使細胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能改變的藥物。鈣通道阻滯劑（CalciumChannelBlockers），也叫鈣拮抗劑（CalciumAntagonists）第2頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)

鈣、鈣通道與鈣通道阻滯藥第3頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca2+是心肌和血管平滑肌興奮－收縮偶聯(lián)中的關鍵物質(zhì)胞內(nèi)Ca2+濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯Ca2+由膜外進入膜內(nèi)，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度。第4頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三一、細胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)與鈣離子病理生理意義(一)細胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)第5頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三細胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)Ca++Na+Ca++Ca++Na+Ca++Ca++VOCCa++ROCCa++Na+Ca++線粒體SRCa++Ca++ATPCa2+

作為一種非常重要的第二信使，參與多種生理生化反應，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中，起極為重要的作用。鈣通道（calciumchannels）在正常情況下為細胞外Ca2+（[Ca2+]o）內(nèi)流的離子通道。第6頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三（二）鈣離子的病理生理意義

鈣離子

在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。

鈣超載(calciumoverload)

在細胞損傷和細胞病理生理發(fā)生過程中具有重要

意義。第7頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三二、鈣通道的類型及分子結構1.電壓依賴性鈣通道（Voltagedependentcalciumchannel，VDC）

L型鈣通道（long-lastingcalciumchannel）

最具藥理學意義

T型鈣通道（transientcalciumchannel）

N型鈣通道（neuronalcalciumchannel）第8頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

L型鈣通道1（175kDa）2（143kDa）（54kDa）（30kDa）（27kDa）主要功能單位

協(xié)同或調(diào)控1亞單位功能I亞區(qū)

II亞區(qū)

III亞區(qū)

IV亞區(qū)

第9頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三2.受體調(diào)控性鈣通道（Receptoroperatedcalciumchannel，ROC）ROC與細胞膜上受體偶聯(lián)，當特異性受體激動劑與受體結合后可使ROC直接開放。

ROC廣泛存在于不同組織，參與血小板聚集、血管收縮、NO釋放、痛覺傳導及腺體分泌等生理功能。現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對ROC的阻滯作用較弱。第10頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三第11頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三三、鈣通道阻滯藥分類

1.選擇性鈣通道阻滯藥

I類：苯烷胺類(phenylalkylamines,PAAs)

如：維拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil)

II類：二氫吡啶類(dihydropyridines,DHPs)

如：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)

III類：地爾硫卓類(benzothiazepines,BTZs)

如：地爾硫卓(diltiazem)、克侖硫卓(clentiazem)、二氯夫利(diclofurine)

第12頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三2.非選擇性鈣拮抗藥

IV類：氟桂利嗪類 如：氟桂利嗪(flunarizine)、桂利嗪(cinnarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)V類：普尼拉明類 如：普尼拉明(prenylamine)

VI類：其他類如： 哌克昔林(perhexiline)第13頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三維拉帕米主要作用于心肌鈣通道硝苯地平主要作用于血管平滑肌鈣通道第14頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三MyofibrilPlasma

membraneTransversetubuleTerminalcisternaofSRTubulesofSRTriadTSR鈣通道阻滯藥不會明顯影響骨骼肌收縮原因：骨骼肌收縮所需的鈣離子主要來自于肌漿網(wǎng)的釋放第15頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)

藥理作用及臨床應用第16頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三一、作用機制(一)與鈣通道的結合方式電壓依賴性鈣通道受電壓調(diào)控，不同電壓可使鈣通道發(fā)生構象變化而表現(xiàn)出三種功能狀態(tài)：

開放態(tài)(O)

失活態(tài)(I)

靜息態(tài)(R)第17頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

鈣通道阻滯藥與開放態(tài)/失活態(tài)的親和力高，可降低通道開放的頻率，延長通道處于失活態(tài)的時間。L型鈣通道1亞單位上至少有三種不同種類鈣通道阻滯藥的結合位點。第18頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+濃度的主要途徑第19頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

Nif

失活態(tài)

細胞膜外側

細胞膜內(nèi)側

靜息態(tài)

電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng)去極化復極化(復活)(失活）

Ca2+開放態(tài)VerDil第20頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三二、鈣通道阻滯藥作用特點1、電壓依賴性膜極化程度愈高，藥物的阻滯作用愈強。

2、頻率依賴性苯烷胺類和地爾硫卓類藥物作用于開放態(tài)的鈣通道，鈣通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多，藥物進入細胞越多，對通道的阻滯作用就越強，呈頻率依賴性。第21頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

口服吸收迅速完全，但生物利用度較低，幾乎都在肝代謝。三、體內(nèi)過程第22頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三1．對心臟的作用：A．負性肌力作用

藥物阻滯心肌細胞膜鈣通道→Ca2＋內(nèi)流↓→心肌細胞內(nèi)Ca2＋下降→心肌收縮力↓→心輸出量↓，心肌耗氧量↓四、藥理作用第23頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三B．負性頻率和負性傳導作用藥物阻滯心肌細胞膜鈣通道→Ca2＋內(nèi)流↓→竇房結4相除極減慢→自律性↓藥物阻滯心肌細胞膜鈣通道→Ca2＋內(nèi)流↓→房室結0相除極減慢→傳導速度↓，有效不應期↑C．對缺血心肌的保護作用

藥物擴張血管→心臟前后負荷↓→心肌耗氧↓第24頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三D．逆轉心室重構作用血管緊張素Ⅱ→心室重構（心肌細胞肥厚，（+）非心肌細胞增殖）心肌細胞內(nèi)Ca2＋（-）心室舒縮功能↓鈣通道阻滯藥第25頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三2．對血管的作用：A．擴張血管特點：a.主要表現(xiàn)為擴張小動脈b.冠狀血管和腦血管很敏感c.擴張血管→BP↓→反射性興奮交感神經(jīng)→心臟興奮（心肌收縮力↑，心率↑）B．保護血管內(nèi)皮細胞C．逆轉血管重構第26頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三3．對其他平滑肌的作用—松弛對支氣管平滑肌作用較為明顯，其次為胃腸道﹑輸尿管及子宮平滑肌。4．改善組織血流的作用：a.抑制血小板聚集b.增加紅細胞變形能力，降低血液粘滯度5．其他作用：a.抗動脈粥樣硬化作用b.抑制內(nèi)分泌腺的作用:如抑制催產(chǎn)素﹑加壓素﹑ACTH等分泌第27頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三五、臨床應用(一)心血管系統(tǒng)疾病

1.防治心絞痛

變異型心絞痛(variantangina)

擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈流量，改善心絞痛癥狀。

勞累型心絞痛(exertionalangina)或穩(wěn)定型心絞痛與增加冠狀動脈流量及降低心肌氧耗有關。

不穩(wěn)定型心絞痛(unstableangina)第28頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

2.治療心律失常對室上性心動過速及后除極觸發(fā)活動所致的心律失常有良效。3.抗高血壓舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力。二氫吡啶類藥nifedipine、nicardipine、nimodipine等擴張外周血管作用較強，用于控制嚴重高血壓。

verapamil和diltiazem可用于輕、中度高血壓。擴血管作用強度依次為nifedipine>verapamil>diltiazem第29頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

4.治療心肌梗死對于心電圖顯示的無Q波的心肌梗死，且受體阻斷藥禁用時，早期使用diltiazem和verapamil，可顯著減少再次心肌梗死及梗死后難治性心絞痛的發(fā)生率。5.治療充血性心力衰竭當充血性心力衰竭合并心絞痛或高血壓時，可應用鈣通道阻滯藥。對心室舒張功能障礙型心力衰竭的療效尤佳。第30頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

6.治療肥厚型心肌病可減輕高血壓引起的左室肥厚，非二氫吡啶類作用較優(yōu)。

verapamil可改善運動耐量及舒張功能，減輕心肌缺血，減輕左室流出道狹窄。但因其輕度減輕心臟后負荷，可使左室腔與流出道間壓力梯度增高，不宜用于梗阻型心肌病的治療。7.抗動脈粥樣硬化防止新的血管損傷形成，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。第31頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三(二)其他系統(tǒng)疾病

1.腦血管疾病預防蛛網(wǎng)膜下隙出血引起的腦血管痙攣治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等防治偏頭痛

2.周圍血管性疾病

雷諾病(Raynaud’sdisease)第32頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三3.呼吸系統(tǒng)疾病原發(fā)性肺動脈高壓、低氧血癥支氣管哮喘尤運動性哮喘4.其他防治早產(chǎn)、消化性潰瘍、糖尿病腎病等第33頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三五、不良反應

常見有頭痛、面部潮紅、頭暈、腳踝水腫，在二氫吡啶類藥物中更為多見。胃腸道反應有惡心、食管反流、嘔吐。verapamil還可引起便秘，長期治療偶牙齦增生。

嚴重的不良反應如低血壓。在左室收縮功能降低患者，可加重心力衰竭；在心臟傳導系統(tǒng)疾病患者，會導致心動過緩或心臟停搏。多發(fā)生在服用verapamil和diltiazem的患者。第34頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

基礎血壓偏低、左室收縮功能減弱、病竇綜合征和房室結傳導阻滯的患者慎用。順行性旁路傳導（如Wolff-Parkinson-White綜合征）、逆行性折返型心律失常、心房纖顫、室性心動過速和復合性心動過速患者禁用。二氫吡啶類藥物禁用于嚴重動脈粥樣硬化患者。第35頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三CCB專家共識及在指南中的地位第36頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

JNC8推薦管理流程圖第37頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

不同指南對成人高血壓降壓目標和起始藥物選擇的推薦表第38頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三與既往美國高血壓指南(“JNC7”)相比，“JNC8”在推薦高血壓用藥方面主要有3點改變：①“JNC7”推薦大多數(shù)患者首選噻嗪類利尿劑，而“JNC8”認為4類藥物(噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI或ARB)均可作為首選，且“排名不分先后”;②“JNC7”推薦噻嗪類利尿劑與ACEI、ARB、β受體阻滯劑或CCB合用，而“JNC8”把β受體阻滯劑降為四線藥物;③“JNC8”亦沒有討論各類降壓藥物在不同臨床情況下的優(yōu)先適應證問題。第39頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三我國臨床中常首選CCB，而β受體阻滯劑亦使用廣泛，單用利尿劑者較少，這些特點在我國不同地區(qū)基本一致。與“JNC8”相比，我國高血壓指南關于高血壓用藥的見解更為客觀，強調(diào)降壓治療的獲益主要來自血壓降低本身，推薦CCB、ACEI、ARB、噻嗪類利尿劑和β受體阻滯劑均可作為初始或維持治療的藥物選擇，聯(lián)合治療有利于血壓達標;強調(diào)應根據(jù)患者的危險因素、亞臨床靶器官損害及合并臨床疾病情況，合理使用藥物。這些原則與2013版歐洲高血壓指南一致，在ASH/ISH指南中也有明確表述，應該能夠指導我們當前的臨床實踐。第40頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三典型藥物及的常用CCB第41頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三硝苯地平（nifedipine；硝苯吡啶、心痛定）【藥理作用】1.對血管的作用擴血管作用較其心臟抑制作用強10倍。選擇性擴張阻力血管，對高血壓患者血壓降低更顯著。明顯擴張冠狀血管，解除冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈血流量。

2.對心臟的作用對離體心臟有輕度負性肌力作用，對房室結抑制較弱。全身給藥時，由于擴血管作用引起心率加快，心收縮力加強，從而抵

消其對心臟的直接抑制作用。第42頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三【體內(nèi)過程】

舌下給藥吸收>90%，口服吸收率40%~70%。血漿蛋白結合率>90%。舌下含服3min或口服20min后出現(xiàn)抗高血壓作用，持續(xù)8~12h。主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性。主要經(jīng)腎臟排泄?！九R床應用】(1)抗高血壓不同程度高血壓

(2)抗心絞痛變異型心絞痛首選

(3)抗心力衰竭心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭

(4)治療雷諾綜合征

(5)其他肺動脈高壓第43頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三【藥物相互作用】

與血漿蛋白結合率高的phenytoin、quinidine、digitoxin、coumarin合用，可競爭性抑制，使藥物作用和毒性增加。

propranolol可增加nifedipine的生物利用度，diltiazem可提高其血漿水平，cimetidine則抑制其肝代謝，合用時均可使nifedipine擴血管作用增強，毒性增加?！静涣挤磻?/p>

頭痛、低血壓、肢端麻木、面部潮紅、下肢水腫、眩暈等。低血壓、肥厚型梗阻性心肌病及嚴重動脈縮窄者禁用。心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作者慎用。第44頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三第45頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三利尿降壓藥概況第46頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三利尿劑

利尿劑是一類作用于腎臟，通過抑制腎小管對電解質(zhì)及水的重吸收，減少細胞外液流量，促進尿量增加的藥物。50年代臨床應用。主要是噻嗪類。我國常用氫氯噻嗪。降壓機制：血容量減少，心輸出量降低，細胞外液容量縮減，總外周阻力下降，血管對升壓物質(zhì)的敏感性降低。第47頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三利尿劑治療高血壓中國專家共識公布2011年3月，發(fā)表于

《中華高血壓雜志》中華醫(yī)學心血管病學分會

高血壓組發(fā)起從起草至定稿歷時1年專家組經(jīng)9輪反復討論第48頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三我國高血壓人群利尿劑使用率僅10%56.632.023.720.010.10102030405060CCBARBBBACEI利尿劑高血壓藥物使用率（%）ChinaSTATUS研究：92家三甲醫(yī)院，5086例高血壓患者中華心血管病雜志.2010;38:230-38.第49頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三Saunders：2006-11-10；ISBN:1416030530Hypertension:acompaniontoBraunwald'sheartdisease噻嗪類利尿劑保鉀利尿劑襻利尿劑腎髓襻升支粗段皮質(zhì)部阻斷鈉-鉀-氯共同轉運體抑制對氯化鈉的主動重吸收作用于遠曲小管阻斷鈉-氯共同轉運體減少Na+和Cl-重吸收遠曲小管和集合管抑制鈉-氫共同轉運體抑制Na+再吸收和減少K+分泌第50頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三NEnglJMed2009;361:2153-64第51頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三利尿劑降壓的初期循證依據(jù)JAMA.1967Dec11;202(11):1028-34.JAMA.1970;17;213(7):1143-52JAMA.1979;242(23):2562-71.噻嗪類利尿至今已經(jīng)走過50余年的循證歷程其中若干臨床研究具有里程碑意義美國退伍軍人管理局協(xié)作研究-II*絕對風險降低**相對風險降低p<0.011979以利尿劑為基礎

的階梯治療vs.

標準治療1970總死亡高血壓檢測與隨訪計劃(HDFP)主要心血

管事件利尿劑為基礎

的積極降壓

治療vs安慰劑主要心血管事件利尿劑為基礎

的積極降壓

治療vs安慰劑美國退伍軍人管理局協(xié)作研究-I1967第52頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三指南高血壓藥物選擇推薦JNC7大多數(shù)高血壓患者應常規(guī)單一或聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑ESH20075類主流降壓藥（噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI、ARB、β受體阻滯劑）均可以單藥或聯(lián)合的方式用于起始及維持降壓JSH2009降壓治療應首選利尿劑、CCB、ACEI、ARB或β受體阻滯劑，單藥或聯(lián)合中國高血壓指南2005利尿劑、β受體阻滯劑、CCB、ACEI和ARB及低劑量復方制劑使幾種主要的降壓藥物，均可以作為降壓治療的起始用藥和維持用藥NICE2006≥55歲或黑人患者應首選噻嗪類利尿劑或CCB多項權威指南推薦利尿劑作為高血壓治療首選用藥HypertensionResearch(2009)32,33–39.uk/nicemedia/live/10986/30114/30114.pdfHypertension.2003;42:1206-1252EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536第53頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

利尿劑適用于大多數(shù)無利尿劑禁忌證高血壓患者的初始和維持治療，尤其適合老年高血壓/單純收縮期高血壓血壓控制不佳/難治性高血壓充血性心力衰竭合并高血壓利尿劑降壓的優(yōu)勢人群第54頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三老年高血壓人群使用利尿劑達標率高66%<1/3起始服用β受體阻滯劑人群單藥達標率起始服用利尿劑降壓亞組單藥達標率達標n=4595n=2040未達標系統(tǒng)回顧，入選10項臨床研究，n=16164，≥60歲老年高血壓患者JAMA.1998;279:1903-1907第55頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三利尿劑顯著降低老年高血壓心血管事件BMJ.1992;304:405-12.JAMA.1991;265:3255-3264.Lancet.1991;338(8778):1281-5.90年代初期，3項大規(guī)模老年降壓研究的公布證實了利尿劑顯著降低心血管并發(fā)癥風險MRC1老年高血壓利尿劑

vs.

安慰劑冠脈事件SHEP2單純收縮期

高血壓利尿劑±

β受體阻滯劑vs.

安慰劑冠脈事件STOP-hypertension3老年高血壓利尿劑±

β受體阻滯劑vs.

安慰劑死亡*p<0.01第56頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三利尿劑是難治性高血壓患者治療的

關鍵用藥未應用利尿劑、或利尿劑劑量不足是難治性高血壓的原因之一增加利尿劑劑量是控制難治性高血壓的主要手段AHA難治性高血壓診斷評估和治療聲明2008：難治性高血壓患者液體容量負荷重，利尿劑、尤其是長效利尿劑對血壓控制至關重要Hypertension2008;51;1403-1419第57頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三難治性高血壓加用利尿劑降壓療效顯著n=1411，難治性高血壓，在已有三種降壓藥基礎上，加用螺內(nèi)酯（平均劑量為25mg）降壓，中位數(shù)治療時間為1.3年160140120100806040200聯(lián)合螺內(nèi)酯前聯(lián)合螺內(nèi)酯后聯(lián)合螺內(nèi)酯前聯(lián)合螺內(nèi)酯后159.1135.185.375.8△SBP=21.9（95%CI20.8,23.0）△DBP=9.5（95%CI9.0,10.1）Hypertension2007;49;839-845ASCOT-BPLA難治性高血壓亞組第58頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三2010加拿大指南高血壓的推薦人群推薦及證據(jù)級別無合并癥高血壓患者初始抗高血壓單藥治療應包括噻嗪類利尿劑（A級證據(jù)）合并心衰高血壓患者紐約心功能Ⅲ-Ⅳ級可使用醛固酮受體拮抗劑（B級證據(jù)）如需要可加用噻嗪類利尿劑（B級證據(jù)）及襻利尿劑（D級證據(jù)）合并腦血管病高血壓患者聯(lián)用利尿劑及ACEI合并左室肥厚者噻嗪類（D級證據(jù)）合并非糖尿病腎病噻嗪類利尿劑容量過剩襻利尿劑（D級證據(jù)）合并糖尿病且無蛋白尿噻嗪類利尿劑（55歲及以上時A級證據(jù)，55歲以下時B級證據(jù)）合并蛋白尿且降壓未達標加用噻嗪類利尿劑（C級證據(jù)）第59頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三其他類降壓藥物聯(lián)合利尿劑的優(yōu)勢利尿劑能夠加強其他抗高血壓藥物降壓療效，形成優(yōu)勢互補，這種強化作用依賴于利尿劑減少體液容量以及預防其他降壓藥應用后液體潴留作用?！禟aplan臨床高血壓》第十版血壓↓血壓↑CCB等血管擴張劑腎鈉潴留體液容量增加醛固酮↑腎素↑血管擴張第60頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三0.720.700.720.720.660.700.680.680.761.030.60CCB聯(lián)合利尿劑顯著降低腦卒中風險n=9800，中國高血壓人群，合并1項或2項心血管危險因素或疾病，在小劑量利尿劑的基礎上隨機予非洛地平或安慰劑治療，平均隨訪40個月JournalofHypertension2005,23:2157–2172中風 致死性 非致死性全部心血管事件全部心臟事件全因死亡心血管死亡冠脈事件心衰新發(fā)糖尿病癌癥非洛地平11.22.19.115.24.67.14.64.51.13.62.6安慰劑15.93.112.721.26.69.66.46.21.73.53.9風險比(95%CI)