中性粒細(xì)胞降低腫瘤患者抗菌藥品治療第三軍醫(yī)大學(xué)從屬第三醫(yī)院臨床藥學(xué)室張濤腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第1頁(yè)中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)<0.5x109/L或預(yù)估未來(lái)48小時(shí)內(nèi)ANC將降低到0.5x109/L以下稱為中性粒細(xì)胞缺乏，簡(jiǎn)稱粒缺。腫瘤患者常因化療而造成中性粒細(xì)胞缺乏腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第2頁(yè)粒缺腫瘤患者常伴發(fā)燒單次口腔溫度測(cè)量≥38.3℃或溫度≥38.0℃且連續(xù)時(shí)間>1h稱為發(fā)燒，發(fā)燒在粒缺腫瘤患者較為常見(jiàn)化療≥1個(gè)周期實(shí)體瘤患者約10-50%出現(xiàn)發(fā)燒化療≥1個(gè)周期血液惡性腫瘤患者80%以上出現(xiàn)發(fā)燒約20-30%發(fā)燒有臨床感染證據(jù)常見(jiàn)感染部位有消化道、肺部和皮膚菌血癥發(fā)生率約為10-25%，常見(jiàn)于粒減連續(xù)時(shí)間長(zhǎng)或重度粒減患者(ANC<0.1x109/L)FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93針對(duì)粒缺伴發(fā)燒腫瘤患者應(yīng)選擇適當(dāng)抗菌藥品，早期開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性治療！腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第3頁(yè)粒缺伴發(fā)燒腫瘤患者治療抗細(xì)菌治療抗真菌治療抗病毒治療造血生長(zhǎng)因子治療腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第4頁(yè)粒缺伴發(fā)燒腫瘤患者抗感染診治流程風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定初始經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療治療調(diào)整治療終點(diǎn)臨床評(píng)定MASCC評(píng)定依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定，確定初始抗細(xì)菌治療給藥方案依據(jù)病情進(jìn)展和微生物學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)整初始給藥方案依據(jù)ANC值、病原體或感染部位確定治療終點(diǎn)FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第5頁(yè)粒缺伴發(fā)燒患者重度感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定粒缺伴發(fā)燒患者應(yīng)進(jìn)行重度感染并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93臨床評(píng)定MASCC評(píng)定依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定確定：給藥方式：口服或靜脈給藥給藥地點(diǎn)：院外治療或入院治療治療連續(xù)時(shí)間經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第6頁(yè)臨床重度感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定臨床評(píng)定高風(fēng)險(xiǎn)患者低風(fēng)險(xiǎn)患者粒減連續(xù)時(shí)間>7天且ANC≤0.1x109/L和/或伴有顯著并發(fā)癥，如低血壓、肺炎、新出現(xiàn)腹痛或神經(jīng)病學(xué)改變粒減連續(xù)時(shí)間≤7天或無(wú)并發(fā)癥或并發(fā)癥不顯著推薦治療方式：入院給予經(jīng)驗(yàn)性治療推薦治療方式：經(jīng)驗(yàn)性口服給藥FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第7頁(yè)臨床案例—病例介紹和診療病史：65歲女性。以NHL化療后4個(gè)月，鼻塞、耳鳴、呼吸困難1個(gè)月入院?；颊哂?4個(gè)月前在某醫(yī)院行頸部淋巴結(jié)活檢并行6個(gè)周期化療(詳細(xì)不詳)。1個(gè)月前無(wú)顯著誘因出現(xiàn)鼻塞、耳鳴、呼吸困難癥狀來(lái)我院就診。診療為NHL并鼻腔浸潤(rùn)、雙上頜竇炎。入院后因呼吸困難行氣管切開(kāi)術(shù)，并相繼行咽部放療，每次2Gy，共18次。后行全身化療。在此期間無(wú)不良反應(yīng)。于全身化療結(jié)束次日突然出現(xiàn)發(fā)燒、多汗、畏寒、寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰、全身肌肉酸痛。查體：T38.7℃，BP100/70mmHg，P84/min，R19/min。精神萎靡，淺表淋巴結(jié)未捫及，頸部正中見(jiàn)氣管套管，管腔內(nèi)見(jiàn)少許白色黏液，頸軟，雙肺呼吸音強(qiáng)，雙肺底部聞及濕性羅音。輔助檢驗(yàn)：WBC0.5×109/L，N0.3ⅹ109/L，L0.1ⅹ109/L，RBC2.7ⅹ1012/L，MCV65.5fl，Hgb80g/L，Plt84ⅹ109/L。大便高倍鏡未見(jiàn)到真菌。X線胸片顯示肺部感染診療：粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)燒怎樣處理？腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第8頁(yè)MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評(píng)分特征分值粒缺伴發(fā)燒，無(wú)顯著癥狀或癥狀較輕5無(wú)低血壓(收縮壓>90mmHg)5無(wú)慢性阻塞性肺疾病4實(shí)體瘤或血液惡性腫瘤且無(wú)霉菌感染史4不伴有需靜脈補(bǔ)液脫水癥狀3粒缺伴發(fā)燒，癥狀顯著3無(wú)需入院治療3年紀(jì)<60歲2高風(fēng)險(xiǎn)患者：MASCC評(píng)分<21分，應(yīng)入院給予經(jīng)驗(yàn)性治療低風(fēng)險(xiǎn)患者：MASCC評(píng)分≥21分，應(yīng)口服給藥和/或門診經(jīng)驗(yàn)性治療FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93√√√√√腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第9頁(yè)早期評(píng)定試驗(yàn)室檢驗(yàn)及細(xì)菌培養(yǎng)FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93試驗(yàn)室檢驗(yàn)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)血漿肌酐濃度尿素氮濃度電解質(zhì)濃度肝轉(zhuǎn)氨酶濃度總膽紅素濃度血培養(yǎng)最少兩組血培養(yǎng)中心靜脈插管：分別來(lái)自導(dǎo)管內(nèi)和外周靜脈無(wú)中心靜脈插管：來(lái)自不一樣穿刺部位可疑感染部位血培養(yǎng)患者體重<40kg時(shí)，血培養(yǎng)體積應(yīng)小于總血容量1%總血量約為70mL/kg腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第10頁(yè)粒缺患者感染常見(jiàn)致病菌G+致病菌G?致病菌凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌，包含MRSA腸球菌，包含耐萬(wàn)古霉素腸球菌草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌大腸埃希菌克雷伯桿菌產(chǎn)氣腸桿菌銅綠假單胞菌枸櫞酸桿菌屬

不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第11頁(yè)依據(jù)可能致病菌初始經(jīng)驗(yàn)性治療粒缺伴發(fā)燒低風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)院外治療：口服給藥環(huán)丙沙星+阿莫西林-克拉維酸鉀門診觀察4-24h，確?；颊邔?duì)初始經(jīng)驗(yàn)性治療能夠耐受，且患者狀態(tài)穩(wěn)定能夠出院治療院內(nèi)靜脈給藥：?jiǎn)嗡幹委熯呃髁?三唑巴坦碳青霉烯類頭孢他啶頭孢吡肟依據(jù)臨床特征、影像學(xué)檢驗(yàn)和/培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥品，如加抗G+藥品治療蜂窩織炎或肺炎碳青霉烯類+氨基糖苷類治療肺炎或革蘭陰性菌血癥甲硝唑治療腹腔癥狀或可疑艱難梭菌感染符合院外治療條件FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93院內(nèi)靜脈給藥腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第12頁(yè)IDSA與指南對(duì)比年IDSA指南明確指出：因?yàn)轭^孢他啶對(duì)革蘭陰性菌抗菌活性降低，且對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌活性較弱，所以不再推薦頭孢他啶為經(jīng)驗(yàn)性單藥治療粒缺伴發(fā)燒患者首選藥品1.SpanikSetal.JInfectChemother.1999;5:180-1842.FritscheTRetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.;47:435–440頭孢他啶對(duì)革蘭陰性菌抗菌活性降低頭孢他啶對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌活性較弱腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第13頁(yè)研究顯示，亞胺培南治療粒缺伴發(fā)燒腫瘤患者臨床有效率達(dá)71%有效71%無(wú)效29%不明原因發(fā)燒已知病原體感染不明原因感染N=102有效率RaadIIetal.Cancer;98:1039–47.結(jié)果來(lái)自一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究，102名1996-年入院治療腫瘤患者接收亞胺培南500mgIV每6h治療亞胺培南單藥治療粒缺伴發(fā)燒患者療效顯著腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第14頁(yè)亞胺培南單藥治療與聯(lián)合治療療效相當(dāng)有效率*P>0.05VS亞胺培南研究顯示，亞胺培南單藥治療粒缺伴發(fā)燒腫瘤患者療效與聯(lián)合治療相當(dāng)數(shù)據(jù)來(lái)自1985-1994年7項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放、隨機(jī)研究薈萃分析結(jié)果亞胺培南(n=236)亞胺培南+萬(wàn)古霉素(n=258)亞胺培南+阿米卡星(n=162)RaadIIetal.Cancer1998;82:2449–58.腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第15頁(yè)高風(fēng)險(xiǎn)患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93MRSA：早期加用替考拉寧、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺或達(dá)托霉素VRE:早期加用利奈唑胺或達(dá)托霉素ESBLs:早期使用碳青霉烯類藥品KPCs:早期使用多粘菌素E或替加環(huán)素碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦單藥治療若初始抗菌藥品耐藥或有并發(fā)癥時(shí)，可加用其它抗菌藥品腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第16頁(yè)初始經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性治療后2-4天低風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)不明原因發(fā)燒不明原因發(fā)燒發(fā)燒連續(xù)病情不穩(wěn)定入院治療，給予廣譜抗菌藥品依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果或感染部位調(diào)整給藥方案退熱細(xì)菌培養(yǎng)陰性連續(xù)給藥感染依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果或感染部位調(diào)整給藥方案治療連續(xù)7-14天或更長(zhǎng)發(fā)燒連續(xù)病情穩(wěn)定退熱細(xì)菌培養(yǎng)陰性不調(diào)整初始給藥方案連續(xù)給藥新發(fā)或感染加重部位試驗(yàn)室檢驗(yàn)或CT、MRI檢驗(yàn)感染加重部位菌培養(yǎng)、活檢或引流調(diào)整藥品種類或劑量加用抗真菌藥品對(duì)血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者擴(kuò)大抗菌藥覆蓋范圍FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93無(wú)效有效腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第17頁(yè)不一樣患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療調(diào)整FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93簡(jiǎn)化治療方案經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療覆蓋耐藥G?菌、G+菌、厭氧菌和真菌依據(jù)感染部位和致病菌敏感性調(diào)整給藥方案未能證實(shí)G+菌感染，2天后停藥低風(fēng)險(xiǎn)患者：病情穩(wěn)定高風(fēng)險(xiǎn)患者：治療4-7天發(fā)燒連續(xù)血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者已證實(shí)臨床和/或微生物感染給予萬(wàn)古霉素或其它抗G+菌藥品治療患者無(wú)需調(diào)整初始給藥方案患者：不明原因發(fā)燒，病情穩(wěn)定需調(diào)整初始給藥患者及調(diào)整方案腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第18頁(yè)抗細(xì)菌治療連續(xù)時(shí)間粒缺伴發(fā)燒患者，怎樣確定抗細(xì)菌治療終點(diǎn)？不明原因發(fā)燒感染引發(fā)發(fā)燒治療終點(diǎn)：ANC≥0.5x109/L或更長(zhǎng)；也可依據(jù)病原體或感染部位確定治療終點(diǎn)：骨髓功效恢復(fù)，慣用標(biāo)準(zhǔn)為ANC>0.5x109/LFreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第19頁(yè)粒缺患者預(yù)防性抗細(xì)菌治療發(fā)燒在粒缺腫瘤患者中較為常見(jiàn)指南推薦對(duì)ANC≤0.1x109/L且連續(xù)時(shí)間>7天高風(fēng)險(xiǎn)患者，給予預(yù)防性抗細(xì)菌治療預(yù)防性抗細(xì)菌治療：氟喹諾酮注意事項(xiàng)：不推薦氟喹諾酮與抗G+菌藥品聯(lián)合預(yù)防給藥FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第20頁(yè)發(fā)燒和中性粒細(xì)胞降低經(jīng)驗(yàn)性治療中加用抗革蘭氏陽(yáng)性微生物活性藥品適應(yīng)證

血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其它嚴(yán)重膿毒癥證據(jù)X線攝片檢驗(yàn)確認(rèn)肺炎在最終判定和敏感性檢測(cè)結(jié)果出來(lái)前，血培養(yǎng)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌陽(yáng)性臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染（比如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)發(fā)冷或寒顫和導(dǎo)管出入部位周圍蜂窩織炎）任一部位皮膚或軟組織感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌、或耐青霉素肺炎鏈球菌定植嚴(yán)重黏膜炎，假如已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類且經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶治療FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第21頁(yè)合理選擇抗菌藥品應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)大抗菌活性—準(zhǔn)確對(duì)常見(jiàn)病原體保持高度敏感，有良好臨床療效良好組織濃度—足量良好組織穿透性，在感染部位達(dá)有效濃度良好安全性—安全含有良好安全性和耐受性，且毒性低汪復(fù)主編。實(shí)用抗感染治療學(xué)。年版。腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第22頁(yè)粒缺伴發(fā)燒特殊管理導(dǎo)管相關(guān)性感染管理患者外部環(huán)境管理腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略第23頁(yè)粒缺患者CLABSI治療FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases;52(4):e56–e93分類治療金葡菌、銅綠假單胞菌、真菌或分支桿菌感染移除導(dǎo)管，全身抗細(xì)菌治療最少14天凝固酶陰性葡萄球菌感染保留導(dǎo)管，抗細(xì)菌治療復(fù)雜CLABSI治療4-6周插管部位感染、膿毒性血栓、心內(nèi)膜炎、膿毒癥伴血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定移