磷酸二酯酶PDE及其抑制劑概述第1頁/共31頁磷酸二酯酶(PDE)及其

抑制劑概述第2頁/共31頁氨茶堿

抑制PDE,使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水解速度減慢,升高組織中cAMP/cGMP比值，松弛氣道平滑肌。雙嘧達(dá)莫

可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增多，從而抗血小板聚集。

同樣抑制PDE,藥理作用卻有很大差異?《藥理》書上寫道：第3頁/共31頁內(nèi)容提要PDE同工酶結(jié)構(gòu)，種類和分布PDE3分布，特點(diǎn)及其抑制劑PDE4分布，特點(diǎn)及其抑制劑PDE5分布，特點(diǎn)及其抑制劑PDE抑制劑在特應(yīng)性疾病中的作用聯(lián)合用藥問題展望第4頁/共31頁一PDE同工酶結(jié)構(gòu)，種類和分布磷酸二酯酶（phosphodies-terase，PDE）全酶是多聚體，由若干亞單位組成，包括催化區(qū)，調(diào)節(jié)區(qū)和未知功能區(qū)。

催化區(qū)是高度保守同源的區(qū)域，有20%～25%的序列是一致的,也是PDE非選擇性抑制劑的作用靶點(diǎn)。各種PDE同工酶的調(diào)節(jié)區(qū)與未知功能區(qū)在氨基酸鏈長度與順序上有很大差異。第5頁/共31頁AC[cAMP][cGMP]PDE1-4,8,10GC5pAMP5pGMPATPGTP

作為神經(jīng)遞質(zhì)、激素、光和氣味等物質(zhì)的第二信使，廣泛作用于靶器官。PDE5,7第6頁/共31頁種類最適底物主要分布部分抑制劑抑制劑作用PDE1Ca2+/CaM依賴型心,腦,肺，腎上腺組織，淋巴細(xì)胞長春西汀治療心血管疾病PDE2cGMP刺激型心,血管，氣管平滑肌，血小板等

治療心絞痛，心率失常，心衰，高血壓PDE3cGMP抑制型心,血管和氣管平滑肌,T淋巴細(xì)胞氨力農(nóng)，米力農(nóng)治療高血壓，心衰，心率失常，抗炎PDE4cAMP免疫炎癥細(xì)胞,氣管平滑肌

抗炎，擴(kuò)張支氣管，免疫調(diào)節(jié)，神經(jīng)調(diào)節(jié)PDE5cGMP肺,血小板等,哺乳動(dòng)物陰莖海綿體主要的PDE西地那非，扎普司特,雙嘧達(dá)莫治療ED，高血壓，抗血小板活性第7頁/共31頁種類最適底物主要分布部分抑制劑抑制劑作用PDE6cGMP視網(wǎng)膜視桿和視椎細(xì)胞扎普司特,雙嘧達(dá)莫治療視網(wǎng)膜色素變性PDE7cGMP為特異底物心,腦,T淋巴細(xì)胞等

誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖，治療某些免疫功能紊亂PDE8—cAMP是其特異性底物眼，肝，腎，肌肉，胚胎

調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞的生長，還可能影響蛋白的亞細(xì)胞分布PDE9—以cAMP為其特異性底物腦組織，胸腺，脾

PDE10cAMP,cGMP均為此酶的底物紋狀體所有已知PDE選擇性抑制劑對(duì)該酶均無明顯抑制作用可能家族管理基因PDE11cAMP,cGMP睪丸和前列腺調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞的成長第8頁/共31頁二PDE3分布，特點(diǎn)及其抑制劑主要分布在心肌、血管平滑肌內(nèi)，該酶可被咪唑類、雙吡啶類化合物所抑制，如氨力農(nóng)、米力農(nóng)等。PDE3被抑制時(shí)，細(xì)胞內(nèi)cAMP的分解代謝受阻，cAMP可激活多種蛋白激酶，肌漿網(wǎng)上大量Ca2+大量釋放，進(jìn)而使心肌收縮增強(qiáng)和周圍血管擴(kuò)張。第9頁/共31頁氨力農(nóng)作用機(jī)制抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生抑制NO的過度產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)激素的影響藥理作用研究可改善血管疾病患者的微循環(huán)有較強(qiáng)的抗血栓形成作用通過改善血流動(dòng)力學(xué)，增加呼吸肌收縮力，改善肺順應(yīng)性對(duì)冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)有改善作用增加出血性休克的生存率第10頁/共31頁米力農(nóng)氨力農(nóng)長期治療的效果不佳，口服反而使心力衰竭加重的病例數(shù)增加，并引起消化道反應(yīng)，血小板減少等不良反應(yīng)?？诜苿┰缫驯桓鲊废?，僅作為一種短期應(yīng)用的藥物而投放市場(chǎng)。米力農(nóng)較氨力農(nóng)作用強(qiáng)20-30倍，起效迅速，半衰期1.5-2h?？擅黠@改善血流動(dòng)力學(xué)異常情況。第11頁/共31頁三PDE4分布，特點(diǎn)及其抑制劑PDE4主要分布于各種炎性細(xì)胞內(nèi),包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞(MΦ)、嗜酸粒細(xì)胞(EOS)、淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞等。研究發(fā)現(xiàn)PDEⅣ有2種同工酶,即HPDEⅣ和LPDEⅣ,對(duì)于HPDEⅣ的抑制會(huì)引起嚴(yán)重的胃腸道副作用,而抑制LPDEⅣ則有較好的療效。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行第二代PDEⅣ抑制劑的開發(fā)研究。第12頁/共31頁P(yáng)DE4抑制劑具有明顯抗炎、抗過敏、抗血小板活化作用。甚至有人認(rèn)為PDE4抑制劑的抗炎作用僅次于腎上腺皮質(zhì)激素。主要藥物：第一代洛利普蘭（rolipram）美國葛蘭素-史克公司的西洛司特（cilomilast）,德國Byk-Gulden公司的羅氟司特（roflumilast）第13頁/共31頁洛利普蘭(rolipram)商品名為Adeo，約十年前由ScheringAG開發(fā)研制，后由日本明治精工株式會(huì)社生產(chǎn)，目前正處于上市申請(qǐng)階段。Rolipram起初被用于精神抑郁癥的治療，后來發(fā)現(xiàn)其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治療。有強(qiáng)烈的頭暈、頭痛和惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，從而限制了該藥的臨床應(yīng)用。研究表明這是由于高親和力Rolipram結(jié)合位點(diǎn)（PDEH）與PDE4結(jié)合所致。第14頁/共31頁西洛司特（cilomilast）是葛蘭素史克公司正在開發(fā)的新一代PDE4抑制劑，國外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示長期口服西洛司特可以緩解COPD患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，阻止患者肺功能下降的趨勢(shì)；由于選擇性地與PDEL相結(jié)合，其胃腸道不良反應(yīng)較第一代的洛利普蘭明顯減輕；目前該藥在我國治療COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。第15頁/共31頁羅氟司特(roflumilast)臨床研究對(duì)于治療COPD，哮喘等呼吸道炎癥性疾病，口服羅氟司特療效、安全性和耐受性均良好；目前還處于臨床研究階段。第16頁/共31頁四PDE5分布，特點(diǎn)及其抑制劑

PDE5主要分布在海綿體組織及血小板中,以cGMP為特異性底物。主要藥物：西地那非，伐地那非，塔達(dá)拉非雙嘧達(dá)莫扎普司特(zaprinast)第17頁/共31頁三種PDE5抑制劑比較藥物名稱西地那非Sildenafil伐地那非Vardenafil塔達(dá)拉非Tadalafil商品名稱萬艾可Viagra艾力達(dá)Levitra西力士Cialis上市公司美國Pfizer公司德國Bayer公司美國Elily公司上市年代1998年3月2003年9月2003年10月片形顏色菱形藍(lán)色橘紅色片劑杏仁狀黃色規(guī)格（mg）50，10040，80生物利用度（%）406065達(dá)峰時(shí)間（h）空腹0.5-2，非禁食1.5-30.7-0.9（15min）0.75-2，前12h服用半衰期，持續(xù)時(shí)間（h）4-63.9-4.212，可持續(xù)24h排泄途徑80%糞便95%糞便第18頁/共31頁Sildenafilsildenafil通過內(nèi)皮依賴性海綿體組織NO釋放,繼之利用NO/cGMP通路達(dá)到舒張效果。第19頁/共31頁P(yáng)DE5抑制劑的副作用全身癥狀：頭痛，面頰部潮紅，焦慮，消化不良，腹部不適，肌肉疼痛，骨骼疼痛，血尿；循環(huán)系統(tǒng)：心率失常，心肌梗死，腦血管出血，高血壓；視覺系統(tǒng)：對(duì)光敏感，視力模糊，復(fù)視，眼部腫脹，眼內(nèi)壓升高；第20頁/共31頁P(yáng)DE5抑制劑的藥物相互作用PDE5抑制劑可擴(kuò)張血管，增加硝酸酯類藥的降壓作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普鈉或其他有機(jī)硝酸鹽藥、降壓藥者禁用。與CYP4503A4抑制劑克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等藥聯(lián)合應(yīng)用，可增加血漿濃度和藥-時(shí)曲線下面積，宜酌減劑量。第21頁/共31頁雙嘧達(dá)莫(dipyriamole)一、心血管方面AB抑制心肌對(duì)其攝取興奮AC抑制PDE腺苷cAMP冠脈擴(kuò)張減少腺苷的分解和再攝取腺苷激活A(yù)C抑制血小板的聚集作用血小板中cAMP抑制PDE第22頁/共31頁二、抗病毒作用與應(yīng)用

廣譜的對(duì)DNA病毒和RNA病毒均有明顯的抑制作用，并能增強(qiáng)某些抗病毒藥作用。臨床報(bào)道治療有效的病毒感染性疾病。包括急性病毒性肝炎、流行性乙型腦炎、水痘、流行性腮腺炎、嬰幼兒秋冬季腹瀉、普通感冒等，均取得了不同程度的療效；三、皮膚病：尋麻疹，凍瘡；四、腎病綜合征；第23頁/共31頁扎普斯特（敏喘寧，Zaprinast）阻止細(xì)胞內(nèi)cAMP分解，提高cAMP水平；穩(wěn)定支氣管黏膜上肥大細(xì)胞，阻止組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放；主要用于預(yù)防和治療支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、過敏性鼻炎、過敏性皮炎等；片劑：10mg,20mg口服：10-20mg,tid第24頁/共31頁五PDE抑制劑

在特應(yīng)性疾病中的作用茶堿：

具有多種可能的作用機(jī)制，如拮抗腺苷受體，刺激兒茶酚胺的釋放以及弱的PDE抑制作用。由于是非選擇性抑制劑，因此，既可以通過抑制PDE3使支氣管舒張，也可以通過PDE3和PDE4抑制炎癥細(xì)胞的活性，其起效濃度比舒張支氣管所需的濃度低得多。用于輕～中度哮喘的預(yù)防和治療中～重度COPD的支氣管擴(kuò)張治療。但是,氨茶堿對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及心血管系統(tǒng)的PDE的抑制作用,導(dǎo)致很多副作用,如頭痛、頭昏、惡心、心悸、腹瀉和心律失常。這些副作用限制了它的應(yīng)用。第25頁/共31頁長春西汀（百瑞得，潤坦）腦血管擴(kuò)張藥，能抑制PDE活性，增加血管平滑肌松弛，選擇性地增加腦血流量。此外，還能抑制血小板聚集，降低人體血液黏度，增加紅細(xì)胞變形力，改善血液流動(dòng)性和微循環(huán)。第26頁/共31頁六某些抗生素與PDE抑制劑

聯(lián)合應(yīng)用中的問題病例1：患者，女性，50歲，因感冒、發(fā)熱38.5度引起咳嗽，服用先鋒霉素Ⅵ號(hào)膠囊，3d后，病情加重，X線診斷為間質(zhì)性肺炎；用藥處方：①克拉仙0.25g,bid；②葆樂輝（茶堿緩釋片）0.4g,qd；③安普索（鹽酸溴環(huán)己胺醇）30mg,tid。患者于晚飯后同時(shí)服用這3種藥物，服藥約2h后，出現(xiàn)頭暈、心悸、血壓下降等癥狀。第27頁/共31頁病例2：患者，女性，45歲，因感冒、發(fā)熱引起咳嗽。聽診聞肺部羅音，診斷為支氣管炎；用藥處方：①悉復(fù)歡（環(huán)丙沙星）500mg,bid；②氨茶堿片，0.2g,tid。飯后同時(shí)口服上述藥物，服藥后約1.5-2h，患者出現(xiàn)心悸、心率失常、血壓下降，口吐白沫，隨后搶救。

第28頁/共31頁討論：當(dāng)茶堿及其衍生物與大環(huán)內(nèi)酯類或喹諾酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，后二者會(huì)嚴(yán)重抑制茶堿正常代謝，可致使茶堿濃度異常升高而致中毒、甚至死亡。第29頁/共31頁七展望PDEs同工酶分布在不同組