年性早熟指南解讀中山大學(xué)從屬第一醫(yī)院陳秋莉性早熟指南解讀1/50中國(guó)性早熟指南性早熟指南解讀2/50病例1女，8歲1月，乳房發(fā)育1周家族史：THt156cm查體：Ht125cm(-0.8SD),Wt25kg雙乳B2，PH1，A1問(wèn)題：1.是否性早熟2.是否需要深入檢驗(yàn)3.是否需要治療4.是否需要隨診性早熟指南解讀3/50內(nèi)容CONTENTSCPP定義性早熟指南解讀4/50性早熟性早熟：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育快進(jìn)展型青春期在性早熟界定年紀(jì)后出現(xiàn)性發(fā)育但性發(fā)育過(guò)程中及骨骼成熟快速可影響最終成年身高者性早熟指南解讀5/50乳房Tanner分期B1期：未發(fā)育，乳房平B2期:可觸及乳腺結(jié)節(jié)在乳暈內(nèi)，可有輕微觸痛，乳暈無(wú)著色，乳頭未增大B3期：深入增大，乳房和乳暈在同一丘面上，乳頭開(kāi)始增大突起于皮面，乳暈開(kāi)始著色B4期：繼續(xù)增大，乳暈顯著著色，并可見(jiàn)乳竇小丘，乳暈在乳房上形成第二個(gè)丘面隆起，乳頭顯著增大B5期：乳房完成發(fā)育，如成人狀，乳暈第二丘面消失性早熟指南解讀6/50生殖器Tanner分期G1期:青春前期狀，睪丸容積<3ml，長(zhǎng)>2.5cmG2期：睪丸增大，容積在4-8ml，長(zhǎng)>2.5-3.3cm，陰囊皮膚變紅，薄而松，陰莖略增大G3期：深入增大，容積10-15ml,長(zhǎng)3.3-4cm,陰囊增大，色素深，陰莖增加，增粗，龜頭增大G4期：睪丸容積15-20ml，長(zhǎng)4-4.5cm，陰莖深入增粗，龜頭顯著發(fā)育，陰囊色素從容并皺褶增多G5期：睪丸容積25ml，長(zhǎng)度>4.5cm,發(fā)育完成呈成人狀性早熟指南解讀7/50Prader睪丸測(cè)試儀性早熟指南解讀8/50青春期生長(zhǎng)突增（PGS）性早熟指南解讀9/50病例2女，9月，乳房發(fā)育2月查體：Ht72cm（+0.3SD），Wt9kg（+0.3SD）雙乳B3/2cm，乳暈不黑，PH1,A1檢驗(yàn)：GnRHa激發(fā)：FSH23.5U/L,LH5.7U/L,AFP、HCG（-），子宮卵巢未發(fā)育，BA9個(gè)月問(wèn)題：1.是否中樞性性早熟2.是否需要治療3.是否需要隨診性早熟指南解讀10/50病例3女，6歲9個(gè)月，乳房發(fā)育3月近一年經(jīng)常喝蜂蜜查體：Ht121cm(OSD),Wt25kg(+1SD)雙乳B2/2cm,乳暈不黑，PH1，A1檢驗(yàn)：GnRHa激發(fā)，F(xiàn)SH0.3U/L,LH0.22U/L(LH/FSH0.73)AFP、HCG(-);卵巢<1ml,可見(jiàn)卵泡，未發(fā)育，BA7歲問(wèn)題：1.是否中樞性早熟2.是否需要治療3.是否需要隨診性早熟指南解讀11/50

內(nèi)容

CONTENTS2.CPP診療性早熟指南解讀12/50中樞性性早熟——CPP兒科內(nèi)分泌常見(jiàn)疾病之一：發(fā)病率1/5000-1/10000，女孩是男孩5-10倍結(jié)果1.成年身高減損性激素水平提升-線性生長(zhǎng)和骨骼成熟加速，提前-生長(zhǎng)時(shí)間降低-成年矮身材2.初潮早現(xiàn)：不能自理心理影響易受性侵犯性早熟指南解讀13/50性早熟分類(lèi)按HPGA功效是否提前發(fā)動(dòng)1.中樞性性早熟（CPP）2.外周性性早熟3.部分性性早熟性早熟指南解讀14/50CPP診療CPP診療需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1.第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)2.線性生長(zhǎng)加速：年生長(zhǎng)速率高于正常兒童3.骨齡超前：骨齡超出實(shí)際年紀(jì)1歲或1歲以上4.性腺增大：B超女孩子宮、卵巢容積增大（1-3ml），且卵巢內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)直徑≥4mm卵泡；男孩睪丸容積≥4ml5.HPGA功效開(kāi)啟，血清促性腺激素以及性激素到達(dá)青春期水平性早熟指南解讀15/50HPGA功效評(píng)定GnRH激發(fā)試驗(yàn)：金標(biāo)準(zhǔn)激發(fā)藥品：GnRH2.5ug/kg.次（<100ug）檢測(cè)方法：免疫化學(xué)發(fā)光法（ICMA），峰值：60-120min判斷標(biāo)準(zhǔn)：LH≥5.0U/L，且LH/FSH峰值≥0.6假陰性：病程較短，乳房發(fā)育早期、未出現(xiàn)顯著生長(zhǎng)加速、骨齡未出現(xiàn)顯著超前普通乳房發(fā)育2-3個(gè)月檢驗(yàn)，假陰性者親密隨訪性征發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、骨齡等，必要時(shí)應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)。性早熟指南解讀16/50病例4女，7歲6月，發(fā)覺(jué)陰毛生長(zhǎng)1月查體:Ht127cm(+0.2SD),Wt25kg(+0.2SD)雙乳B1,PH2,A1問(wèn)題：1.是否中樞性性早熟2.是否需要深入檢驗(yàn)3.需要做什么檢驗(yàn)性早熟指南解讀17/50病例5女，9歲，乳房發(fā)育9月查體：Ht130cm(-0.7SD),Wt30kg(+0.3Sd)雙乳B3/5cm,PH2,A1檢驗(yàn)：BA11歲（HtSDSBA-2.5SD）問(wèn)題：1.是否性早熟？診療？2.是否需要深入檢驗(yàn)3.是否需要治療4.是否需要隨診性早熟指南解讀18/50性發(fā)育次序及進(jìn)程次序：CPP是HPGA功效提前開(kāi)啟，與正常青春期一致女孩：乳房發(fā)育→陰毛、外生殖器改變→腋毛生長(zhǎng)→月經(jīng)來(lái)潮男孩：睪丸容積增大（＞4ml）→陰莖增加增粗→陰毛、腋毛生長(zhǎng)及聲音低沉、胡須→遺精進(jìn)程：普通可連續(xù)3-4年，女孩每個(gè)Tanner分期約1年性早熟指南解讀19/50性發(fā)育次序及進(jìn)程

性發(fā)育次序異常時(shí)需注意排除外周性性早熟如腎上腺腫瘤、McCune-Abright綜合征等不完全性性早熟如腎上腺功效早現(xiàn)，單純性陰毛早現(xiàn)，單純性早初潮性早熟指南解讀20/50性發(fā)育次序及進(jìn)程

性發(fā)育進(jìn)程異常時(shí)，應(yīng)警覺(jué)：慢進(jìn)展型性早熟（slowlyprogressiveprecociouspuberty）：7~8歲發(fā)育，進(jìn)程及骨齡遲緩，線性生長(zhǎng)好處理：堅(jiān)持隨訪，必要時(shí)每六個(gè)月復(fù)查骨齡，發(fā)覺(jué)異常及時(shí)干預(yù)快進(jìn)展型性早熟（rapidlyprogressivepuberty）：8歲后發(fā)育，進(jìn)程快速，每個(gè)Tanner分期短（6個(gè)月）GV↑↑、BA↑↑，短期內(nèi)BA＞＞CA骨骼早愈合→最終成人身高↓處理：可能需按性早熟方案處理性早熟指南解讀21/50病例6女，3歲，乳房發(fā)育4月查體：Ht100cm(+1.1SD),Wt15kg(+0.5Sd)雙乳B3/5cm,PH1，A1檢驗(yàn)：GnRHa激發(fā)，F(xiàn)SH6.5U/L,LH5.7U/L，BA5歲問(wèn)題：1.是否性早熟？診療？2.是否需要深入檢驗(yàn)，若需要，做什么檢驗(yàn)3.是否需要治療性早熟指南解讀22/50病因診療

表1CPP分類(lèi)及病因分類(lèi)疾病特發(fā)性CPP繼發(fā)性CPP中樞性神經(jīng)系統(tǒng)異常腫瘤或占位性病變：下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、囊腫、肉芽腫、中樞性神經(jīng)系統(tǒng)感染取得性損傷：外傷、手術(shù)、放療或化療先天發(fā)育異常：腦積水。視中隔發(fā)育不全等其它疾病先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥McCune-Albright綜合征家族性男性限性性早熟先天性甲狀腺功效減低癥性早熟指南解讀23/50排除神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭顱影像學(xué)檢驗(yàn)女孩CPP多件，其中80%~90%為特發(fā)性CPP6歲前中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常百分比約為20%

年紀(jì)越小，影像學(xué)異常可能性越大男性CPP發(fā)病率低，25%~90%器質(zhì)性原因

2/3神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤常規(guī)行頭顱MRI檢驗(yàn)：全部男性性早熟患兒對(duì)年紀(jì)小于6歲CPP女孩

6~8歲CPP女孩有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進(jìn)展型性早熟指南解讀24/50排除其它繼發(fā)性CPP先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥男孩外周性性早熟最常見(jiàn)病因睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高M(jìn)cCune-Albright綜合征多見(jiàn)于女性，Gs基因缺點(diǎn)特點(diǎn)：性早熟、皮膚咖啡斑。多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征可伴垂體、甲狀腺和腎上腺異常，可有卵巢單側(cè)囊腫性早熟指南解讀25/50排除其它繼發(fā)性疾病家族性男性限性性早熟LH受體激活突變，呈家族性2-3歲時(shí)出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平顯著提升，骨齡顯著增速原發(fā)性甲狀腺功效減低分泌TSH細(xì)胞與分泌PRL、LH、FSH細(xì)胞含有同源性，TRH同時(shí)也促進(jìn)LH、FSH分泌FSH和TSH糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相同，甲低時(shí)僧高TSH可穿黑色呢個(gè)類(lèi)FSH樣作用不伴有線性生長(zhǎng)加速及骨齡增加加緊性早熟指南解讀26/50排除不完全性性早熟單純?nèi)榉吭绨l(fā)育除乳房發(fā)育外，不伴有其它性發(fā)育征象（GV，BA、陰道出血）約15%左右會(huì)發(fā)展成CPP追蹤調(diào)查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長(zhǎng)速率、骨齡進(jìn)展性早熟指南解讀27/50性早熟檢驗(yàn)病史：起病時(shí)間和次序，有沒(méi)有頭痛、腹痛等癥狀，有沒(méi)有補(bǔ)品、避孕藥等外源性雌激素接觸史，家族史，母親初潮年紀(jì)體檢：Ht，Wt，性征(B/G、A、PH），牛奶咖啡斑GnRHa激發(fā)：曲普瑞林2.5-3ug/kg,iH60分鐘后FSH、LHAFP+βHCG（排除分泌HCG腫瘤，如生殖細(xì)胞腫瘤，如陰性，應(yīng)做CSF、影像學(xué)檢驗(yàn)）DHEA+雄烯二酮+17（OH）P（排除腎上腺疾病，如CAH腫瘤）甲狀腺功效（相對(duì)矮身材者）普通情況：血尿常規(guī)，肝腎功效，血脂組合，空腹胰島素、IGF-1盆腔彩超（了解子宮、卵巢、卵泡大小）單手正位片（BA）垂體MRI：必要時(shí)性早熟指南解讀28/50病例7女，8歲，乳房發(fā)育1年家族史：THt156cm查體：Ht140cm,Wt35kg,雙乳B3，PH1，A1，余無(wú)特殊骨齡：10歲診療？深入檢驗(yàn)？是否需要治療？是否需要隨診？性早熟指南解讀29/50內(nèi)容CONTENTS3.CPP治療性早熟指南解讀30/50病因治療繼發(fā)性CPP有CNS病變CPP手術(shù)或放療如鞍區(qū)腫瘤尤其是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀腫瘤多需手術(shù)非進(jìn)行性損害顱內(nèi)腫瘤或先天異常以下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜慎重處理繼發(fā)于其它疾病CPP同時(shí)針對(duì)原發(fā)病治療性早熟指南解讀31/50GnRHa治療治療目標(biāo)：一直性發(fā)育進(jìn)程延緩骨骼過(guò)快成熟改進(jìn)最終成人身高防止心理行為問(wèn)題治療藥品：GnRHa性早熟指南解讀32/50GnRHa作用機(jī)制與垂體前葉促性腺細(xì)胞GnRHa受體結(jié)合開(kāi)始LH、FSH-過(guò)性↑↑（“點(diǎn)火效應(yīng)”）受體發(fā)生下降調(diào)整抑制垂體、性腺軸LH、FSH和性腺激素↓↓一直性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨齡性早熟指南解讀33/50促性腺激素釋放激素類(lèi)似物“藥品性性腺切除”下丘腦-垂體-性腺軸功效恢復(fù)正常（暫時(shí)且可逆）停藥后性早熟指南解讀34/50幾個(gè)GnRHa制劑及特點(diǎn)短效1月中效3月中效12月埋植給藥時(shí)間3~4次/天（鼻噴）1次/天（皮下）每28天每90天每年達(dá)峰時(shí)間10~45m4h4~8h1mo起效時(shí)間2~4wk1mo1mo1mo優(yōu)點(diǎn)快速起效和失效給藥時(shí)間和效果研究多更少注射愈加好依從性無(wú)需注射缺點(diǎn)一天屢次給藥，依從性差注射疼痛/依從性次佳注射疼痛手術(shù)植入及取出性早熟指南解讀35/50幾個(gè)主要GnRHa制劑及劑量化學(xué)名商品名劑型劑量范圍給藥路徑亮丙瑞林leuprorelin抑那通enatol1.88mg3.75mg30~180ug/kg皮下注射曲普瑞林triptorelin達(dá)菲林Drphereline達(dá)必佳decapeytyle3.75mg60-160ug/kg深部肌肉注射皮下注射戈舍瑞林諾雷德深部皮下注射戈那瑞林高樂(lè)肽皮下或靜脈性早熟指南解讀36/50GnRHa治療指征以改進(jìn)成年身高為目標(biāo)應(yīng)用指征：（1）CPP（快進(jìn)展型）：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著（超出線性生長(zhǎng)加緊程度）（2）預(yù)測(cè)成人身高而受損：預(yù)測(cè)成人身高＜3百分位數(shù)或＜遺傳靶身高，骨齡身高＜身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2S）（3）快進(jìn)展型青春期，在性早熟界定年紀(jì)后開(kāi)始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨骼成熟快速，可影響最紅成人身高者（4）出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)心理行為問(wèn)題性早熟指南解讀37/50不需治療指征慢進(jìn)展型性早熟（?BA≈?CA）：預(yù)測(cè)成人身高無(wú)顯著受損骨齡即使提前，但生長(zhǎng)速率亦高于正常，預(yù)測(cè)成人身高無(wú)顯著受損單純?nèi)榉吭绨l(fā)育，HPGA未發(fā)動(dòng)者應(yīng)定時(shí)復(fù)查身高和骨齡改變，隨時(shí)評(píng)定治療必要性性早熟指南解讀38/50GnRHa治療應(yīng)用指征——改進(jìn)終生高07版10版15版應(yīng)用指征（1）骨齡大于年紀(jì)2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者（2）預(yù)測(cè)成年身高：女孩＜150cm,男孩<160cm（3）或以骨齡判斷身高SDS<-2SD（按正常人群參考值或遺傳靶身高判斷）（4）發(fā)育進(jìn)程快速，骨齡增加/年紀(jì)增加＞1（1）快進(jìn)展型CPP（2）預(yù)測(cè)成人身高受損者（3）快進(jìn)展型青春期（4）出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)心理行為問(wèn)題不需治療（1）性成熟進(jìn)程遲緩（骨齡進(jìn)展不超越年紀(jì)進(jìn)展）而對(duì)成年身高影響不顯著（2）骨齡雖提前，但身高生長(zhǎng)速度亦快，預(yù)測(cè)成年身高不受損者注：青春發(fā)育是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，故對(duì)每個(gè)個(gè)體以上指標(biāo)需動(dòng)態(tài)觀察，對(duì)于暫不需治療者均需進(jìn)行定時(shí)復(fù)查和評(píng)定，調(diào)整改療方案性早熟指南解讀39/50身高凈獲能改進(jìn)成年身高，平均2年改進(jìn)5-6㎝正相關(guān)療程第一年GV

第二年GVBA/CA

停藥至初潮間距負(fù)相關(guān)初治PAH

開(kāi)始治療年紀(jì)治療前有沒(méi)有初潮乳房發(fā)育年紀(jì)性早熟指南解讀40/50GnRHa劑量首劑3.75mg,其后80-100μg/kg.4周或常規(guī)3.75mg,每4周一次個(gè)別控制不良縮短用藥間期或超出標(biāo)準(zhǔn)劑量，但宜慎重注意深入評(píng)定診療及病情性早熟指南解讀41/50治療監(jiān)測(cè)每3個(gè)月性發(fā)育情況：乳房/睪丸繼續(xù)增大無(wú)效陰毛不直接收控于性腺軸，不代表失敗，可能反應(yīng)腎上腺發(fā)動(dòng)治療中生長(zhǎng)速度、HtSDS改進(jìn)情況激素水平隨訪未達(dá)成共識(shí)

LH：激發(fā)值（第一次）/基礎(chǔ)值、E/T在青春期前期值每6個(gè)月BA：了解?BA、PAH改進(jìn)情況性早熟指南解讀42/50治療有效指標(biāo)生長(zhǎng)速率正?；蛳陆等橄俳M織回縮或未繼續(xù)增大男孩睪丸容積降低或未繼續(xù)增大骨齡進(jìn)展延緩HPGA處于受抑制狀態(tài)性早熟指南解讀43/50治療監(jiān)測(cè)需重新評(píng)定情況（診療？評(píng)定？）后期出現(xiàn)陰道出血BA繼續(xù)快速↑LH、E/T不能一直在青春期前期值生長(zhǎng)速率顯著下降（≤-2SD）性早熟指南解讀44/50GnRHa治療中生長(zhǎng)減速原在高速生長(zhǎng)中者治療后回落是治療有效辦法提醒性激素被有效抑制從PHV回到青春期前生長(zhǎng)速度治療前骨齡＞11歲者普通PHV已過(guò)，已經(jīng)有生長(zhǎng)減速，是生長(zhǎng)板細(xì)胞增值能力自然衰減影響終生高生長(zhǎng)減速：GV＜4cm/y性早熟指南解讀45/50GnRHa聯(lián)適用藥克服減速聯(lián)合應(yīng)用不宜作為常規(guī)推薦遠(yuǎn)期追蹤研究確切效果評(píng)價(jià)潛在副反應(yīng)簡(jiǎn)歷聯(lián)適用藥指征預(yù)測(cè)成年身高嚴(yán)重受損者可聯(lián)用rhGH,但需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)（GV<4cm/年，且預(yù)測(cè)成年身高為矮身材者）性早熟指南解讀46/50關(guān)于停針普通以改進(jìn)身高為目標(biāo)療程為2年以上骨齡約12-13歲（女孩12歲，男孩13歲），但不絕對(duì)停針時(shí)間