糖皮質(zhì)激素藥理新華第1頁/共68頁第2頁/共68頁皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。激素：為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)。具有作用強大、活性高、用量小，具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用。①調(diào)節(jié)機體的主要物質(zhì)代謝；②調(diào)控機體器官的發(fā)育和功能；③參與機體的應激反應，維持機體內(nèi)環(huán)境的平衡；

第3頁/共68頁第4頁/共68頁鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素性激素腎上腺皮質(zhì)分泌的激素內(nèi)外球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶醛固酮去氧皮質(zhì)酮等氫化可的松可的松雄激素少量雌激素

參與三大代謝參與水鹽代謝第5頁/共68頁一.腎上腺皮質(zhì)激素分類

1.糖皮質(zhì)激素（gulcocorticoids），

腎上腺皮質(zhì)束狀帶細胞合成與分泌，

氫化可的松（hydrocortisone），可的松（cortisone），

調(diào)節(jié):垂體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），

主要影響糖代謝，對水鹽代謝影響較?。?。第6頁/共68頁2.鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoids）

腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞合成與分泌，醛固酮(aldosterone),去氧皮質(zhì)酮(desoxycorticosterone)，調(diào)節(jié):腎素-血管緊張素-系統(tǒng)，

主要影響水鹽代謝，對糖代謝影響較??；3.性激素（sexhormones),

由腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶細胞分泌。臨床常用的皮質(zhì)激素是指糖皮質(zhì)激素。第7頁/共68頁第8頁/共68頁下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH短反饋長反饋(-)糖皮質(zhì)激素(-)(-)第9頁/共68頁化學結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系第10頁/共68頁腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)第11頁/共68頁糖皮質(zhì)激素化學結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱第12頁/共68頁C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱

第13頁/共68頁第14頁/共68頁1.90%與血漿蛋白結(jié)合,其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白(CBG)結(jié)合,10%與白蛋白結(jié)合肝功能不良時CBG減少，游離型GCs增多2.可的松和潑尼松在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，嚴重肝功能不全者只宜用氫化可的松或潑尼松龍【體內(nèi)過程】第15頁/共68頁一、糖皮質(zhì)激素類藥物

glucocorticoids,GCS在生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響正常物質(zhì)代謝過程，是維持其自身穩(wěn)定的重要物質(zhì)；超生理劑量時,影響物質(zhì)的代謝，還可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。

（一）糖皮質(zhì)激素的生理效應第16頁/共68頁1.糖代謝：參與維持血糖的正常水平和肝臟與肌肉的糖原含量。正常量：對抗胰島素，使血糖升高，維持血糖的正常水平升高血糖的機制：①促進糖原異生。②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程，有利于中間代謝產(chǎn)物如丙酮酸和乳酸等在肝臟和腎臟再合成葡萄糖，增加血糖的來源。③減少機體組織對葡萄糖的利用。過量時：糖皮質(zhì)激素可引起血糖明顯升高，有加重或誘發(fā)糖尿病的傾向。第17頁/共68頁2.蛋白質(zhì)代謝：促進蛋白質(zhì)分解，使氨基酸在肝中轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃?；加速肌肉、皮膚、骨、淋巴腺、胸腺等肝外組織的蛋白質(zhì)分解，抑制其合成。過量的糖皮質(zhì)激素可使兒童生長減慢，肌肉萎縮無力、皮膚變薄，骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮與傷口愈合不良等。第18頁/共68頁3.脂肪代謝：

糖皮質(zhì)激素能加速脂肪組織中脂肪的分解，抑制其合成。大劑量使用時，可提高血中膽固醇含量，激活四肢皮下的脂酶，促使脂肪重新分解，重新分布在面、頸、上胸部、背、腹及臀部，形成滿月臉和水牛背--向心性肥胖。4.對水鹽代謝的影響：

較弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用：促進腎小管對鈉的重吸收，增加鉀和氫的排出（很弱潴鈉排鉀。5.允許作用表現(xiàn)為增強血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性。第19頁/共68頁脂肪重新分布，形成向心性肥胖第20頁/共68頁（二）糖皮質(zhì)激素的藥理作用1.抗炎作用2.免疫調(diào)節(jié)作用3.對血液成分的影響4.抗毒作用5.抗休克作用6.對中樞作用7.糖皮質(zhì)激素的非基因受體介導的作用第21頁/共68頁第22頁/共68頁藥理作用1、抗炎作用

利：炎癥早期：減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，改善紅、腫、熱、痛等癥狀

后期：抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥

弊：降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合第23頁/共68頁1）抑制炎癥相關(guān)因子的基因轉(zhuǎn)錄2）促進抗炎因子的基因轉(zhuǎn)錄3）抑制炎癥相關(guān)受體基因的表達

抗炎作用作用機制：第24頁/共68頁1)抑制炎癥相關(guān)因子的基因轉(zhuǎn)錄①抑制細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄：糖皮質(zhì)激素抑制：A:IL-1,2,5,6,8;B:TNFC:GM-CSF

D:免疫細胞：T細胞;B細胞;淋巴細胞；②抑制化學因子基因轉(zhuǎn)錄：化學因子在炎癥中具有吸引和激活白細胞的作用③抑制粘附分子的表達抑制白細胞與血管內(nèi)皮的黏附及向炎性部位游走與滲出。④抑制炎癥介質(zhì)相關(guān)酶的基因轉(zhuǎn)錄

抑制誘導型NO合酶，減少NO合成；抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成

抗炎作用作用機制第25頁/共68頁2)促進抗炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄①促進脂皮素1轉(zhuǎn)錄：糖皮質(zhì)激素抑制PLA2的活性，使前列腺素和白三烯等減少。②促進血清白細胞蛋白酶抑制劑的轉(zhuǎn)錄：在炎癥部位通過抑制嗜中性蛋白酶活性，抑制炎癥的作用③促進白細胞介素10的轉(zhuǎn)錄：④促進白細胞介素-1受體拮抗劑的轉(zhuǎn)錄：⑤促進細胞核因子κΒ抑制因子轉(zhuǎn)錄

NF-κΒ具有激活炎癥、自身免疫、凋亡相關(guān)因子基因轉(zhuǎn)錄的作用。3)抑制炎癥相關(guān)受體基因的表達

速激肽及緩激肽受體基因表達受抑制

抗炎作用作用機制第26頁/共68頁抗炎作用的機制（2）磷脂花生四烯酸前列腺素白三烯致炎作用磷脂酶A2糖皮質(zhì)激素溶酶體破裂細胞降解脂酶1NOiNOSCOX第27頁/共68頁第28頁/共68頁2、免疫調(diào)節(jié)作用①抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理②使外周淋巴細胞減少，將淋巴細胞移行至血液以外的組織③治療量抑制細胞免疫④大劑量抑制體液免疫⑤消除免疫反應引起的炎癥反應抗過敏作用減少肥大細胞脫顆粒產(chǎn)生的過敏介質(zhì)第29頁/共68頁3、對血液成分的影響①增加紅細胞和血小板的數(shù)量②減少血液中淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性和嗜堿性粒細胞的數(shù)量。第30頁/共68頁4.抗毒作用不能中和內(nèi)毒素①穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱、致炎、致痛物質(zhì)的釋放。②抑制PG的合成,PG過高,體溫升高。③直接抑制下丘腦體溫調(diào)溫中樞,使體溫下降。第31頁/共68頁第32頁/共68頁6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)

提高中樞的興奮性，致欣快、激動、失眠、偶致精神失常和兒童驚厥

7、糖皮質(zhì)激素的非基因受體介導的作用第33頁/共68頁藥理作用機制基因效應

胞漿內(nèi)GCS+GR固醇類-受體復合物細胞核復合物+糖皮質(zhì)激素反應成分(GRE)或負性GRE（-GRE）

基因轉(zhuǎn)錄mRNA或相關(guān)蛋白質(zhì)合成增加或減少第34頁/共68頁第35頁/共68頁第36頁/共68頁第37頁/共68頁

mRNA(-)GCSGRGCS-GRAP-1細胞因子合成炎癥-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎癥第38頁/共68頁四、臨床應用

僅能緩解癥狀,不能根治,且易復發(fā)，故切忌濫用。1.替代療法：

急慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥（腎上腺危象）腦垂體前葉機能減退癥腎上腺次全切除。第39頁/共68頁2.嚴重感染或炎癥（合用足量抗生素）原則上限于嚴重感染并伴有明顯毒血癥者(1)嚴重急性感染：中毒性菌痢,爆發(fā)性流行性腦膜炎,中毒性肺炎,重癥傷寒,急性粟粒性肺結(jié)核,猩紅熱及敗血癥等。①為輔助治療措施：消除有害的炎癥和過敏反應,迅速緩解癥狀,防止腦,心等重要器官的損害,有助于病人渡過危險期。

②必須與足量有效抗生素合用:

本身無抗菌作用，且降低機體的防御功能感染病灶擴散而導致嚴重后果。第40頁/共68頁因無抗病毒作用，且用后可使感染擴散。帶狀皰疹,水痘反使病情加重。

但對嚴重傳染性肝炎，流行性腮腺炎，流行性乙型腦炎等，為了迅速控制癥狀，防止并發(fā)癥產(chǎn)生，也可考慮應用。(2)防止某些炎癥后遺癥:

重要器官或要害部位炎癥早期應用防止組織粘連，或疤痕形成。如結(jié)核性腦膜炎，腦炎，心包炎，風濕性心瓣膜炎，損傷性關(guān)節(jié)炎，睪丸炎以及燒傷后疤痕攣縮等。對虹膜炎，角膜炎，視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎，應用后也可迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連的發(fā)生。第41頁/共68頁3.自身免疫性疾病和過敏性疾病

(1)自身免疫性疾?。?/p>

可緩解癥狀，但停藥后易復發(fā)。

風濕熱,風濕性心肌炎,風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎,全身性紅斑狼瘡,結(jié)節(jié)性動脈周圍炎,皮肌炎,自身免疫性貧血和腎病綜合征等。

第42頁/共68頁類風濕結(jié)節(jié)類風濕性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)RA是一個累及周圍關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性疾病，是造成人群喪失勞動力和致殘的主要病因之一。

第43頁/共68頁⑵過敏性疾?。嚎删徑獍Y狀，但停藥后易復發(fā)。血清病,過敏性皮炎,過敏性鼻炎,剝脫性皮炎,頑固性重癥支氣管哮喘,頑固性蕁麻疹,濕疹,嚴重輸血反應,血管神經(jīng)性水腫,過敏性血小板減少性紫癜和過敏性休克等。

第44頁/共68頁(3)異體器官移植術(shù)后免疫排斥反應:

合用其它免疫抑制劑，必須指出,上述疾病應采取綜合治療，糖皮質(zhì)激素不是首選藥，僅在試用其它藥物無效或不能耐受時才考慮應用。第45頁/共68頁4.抗休克治療：

感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時、大劑量突擊治療；見效后立即停藥。

過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；

心源性休克，須結(jié)合病因治療；

低血容量性休克，應首先補足液體、電解質(zhì)或血液,

如療效不明顯時可合用超大劑量糖皮質(zhì)激素。第46頁/共68頁5.血液病治療急性淋巴性白血病,再生障礙性貧血,粒細胞減少癥,血小板減少癥等。但停藥后易復發(fā)。6.局部應用

①皮膚科:過敏性皮炎、濕疹、牛皮癬等②眼部治療：眼前部的結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎,眼后部的脈絡膜炎、視網(wǎng)膜炎。③關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用于消炎止痛。7.預防炎癥的后遺癥

如結(jié)核性腦膜炎、心包炎等。第47頁/共68頁慢性接觸性皮炎第48頁/共68頁第49頁/共68頁用藥原則:①早用藥,突擊劑量,短療程。②合用有效、足量的抗菌藥物③癥狀控制后,先停激素再?？咕帯＂懿《?、真菌感染原則上不用(但在一些特別嚴重的情況還是應用)。第50頁/共68頁【不良反應】1.長期大劑量應用引起的皮質(zhì)激素超生理作用的異常反應（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致如庫欣綜合征（2）消化系統(tǒng)并發(fā)癥

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護作用（3）誘發(fā)或加重感染

免疫抑制作用，結(jié)核病患者并用抗結(jié)核藥第51頁/共68頁（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長發(fā)育等

促Pr分解，抑合成，增加鈣磷排泄（6）精神失常

不良反應第52頁/共68頁輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀重度：易于感染骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍動脈粥樣硬化停藥反應糖皮質(zhì)激素不良反應第53頁/共68頁下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)外源性糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素水鈉潴留排鉀排鈣蛋白質(zhì)合成減少分解增加糖利用減少異生增加脂肪分離異常雄激素作用代謝作用不良反應水腫高血壓肌無力腹?jié)q自發(fā)性骨折骨質(zhì)疏松影響創(chuàng)口愈合肌肉萎縮糖尿向心性肥胖男性化第54頁/共68頁第55頁/共68頁Moon-shapedface7個月，8450g，114/52mmHg第56頁/共68頁2.停藥反應（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全病因、表現(xiàn)、機制、預防不良反應（2）反跳現(xiàn)象

機制：長期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體－腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。對激素依賴病情未完全控制原病復發(fā)或惡化停藥減量過快表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應用ACTH7天第57頁/共68頁不良反應二停藥反應：1醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全表現(xiàn)：惡心肌無力低血壓低血糖腎上腺皮質(zhì)功能不全恢復需要1－2年，注意：2反跳現(xiàn)象及停藥癥狀不可驟然停藥遇到應激補足量第58頁/共68頁停藥反應⑴醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮長期應用負反饋下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)垂體前葉ACTH分泌內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌功能,腎上腺皮質(zhì)萎縮;（緩慢減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應激情況下補充給藥）⑵反跳現(xiàn)象：突然停藥外源性糖皮質(zhì)激素,內(nèi)源性皮質(zhì)激素分泌不足腎上腺皮質(zhì)功能不全:惡心,嘔吐,食欲不振,肌無力,低血糖,低血壓;應激狀態(tài)時(如感染,外傷,出血,手術(shù)等)更易出現(xiàn)。第59頁/共68頁六、禁忌癥

嚴重精神病和癲癇；活動性消化性潰瘍；骨折、創(chuàng)傷修復期；腎上腺皮質(zhì)功能亢進；嚴重高血壓，糖尿病，孕婦；抗菌藥不能控制的感染等。第60頁/共68頁應用注意事項第61頁/共68頁第62頁/共68頁七、用法與療程

大劑量突擊療法嚴重中毒性感染、休克一般劑量長期療法

免疫性疾病、惡性淋巴瘤、急淋等小劑量替代療法垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能缺失隔日療法第63頁/共68頁1.大劑量沖擊療法

用于嚴重中毒性休