小兒白血病江門市中心醫(yī)院兒科黃健瑜小兒白血病專題培訓(xùn)第1頁一、前言

白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，是造血干細(xì)胞在分化過程中于某一階段分化阻滯并惡性增殖疾病。小兒白血病專題培訓(xùn)第2頁發(fā)病率小兒惡性腫瘤中，白血病發(fā)病率最高約3-4/10萬急性占90%男性＞女性小兒白血病專題培訓(xùn)第3頁病因還未完全明了，可能與以下原因相關(guān)。1．病毒感染

RNA病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒可引發(fā)人類T淋巴細(xì)胞白血病2．物理和化學(xué)原因

電離輻射能引發(fā)白血病苯及其衍生物、氯霉素、保泰松、乙雙嗎啉和細(xì)胞毒藥品等均可誘發(fā)急性白血病3．遺傳素質(zhì)白血病不屬遺傳性疾病，但在家族中卻可有多發(fā)性惡性腫瘤情況少數(shù)患兒可能患有其它遺傳性疾病，如21-三體綜合征、先天性睪丸發(fā)育不全癥、先天性再生障礙性貧血伴有多發(fā)畸形（Fanconi貧血）、先天性遠(yuǎn)端毛細(xì)血管擴(kuò)張性紅斑癥（Bloom綜合征）以及嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺點(diǎn)病等。這些疾病患兒白血病發(fā)病率比普通小兒顯著增高單卵孿生兒中一個(gè)患急性白血病，另一個(gè)患白血病幾率為20％，比雙卵孿生兒發(fā)病率高12倍。以上現(xiàn)象均提醒白血病發(fā)生與遺傳素質(zhì)相關(guān)。小兒白血病專題培訓(xùn)第4頁

白血病預(yù)后我國上二醫(yī)新華醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院小兒ALL5年無病生存率已提升到80%～90%以上國際上德國BFM協(xié)作組、美國STJude兒童醫(yī)院均在90%以上許多資料表明，第1年內(nèi)復(fù)發(fā)為20%，第2～4年復(fù)發(fā)每年2～3%，自診療起存活6年無復(fù)發(fā)，獲長久存活和治愈是可能兒童白血病治愈率比成人高小兒白血病專題培訓(xùn)第5頁分類和分型依據(jù)增生白細(xì)胞種類不一樣，可分為：急性淋巴細(xì)胞白血病（急淋，ALL）急性非淋巴細(xì)胞白血?。狈橇?，ANLL）前者約占小兒白血病70%～85%當(dāng)前，常采取形態(tài)學(xué)（M）、免疫學(xué)（I）和細(xì)胞遺傳學(xué)（C），即MIC綜合分型，以指導(dǎo)治療和提醒預(yù)后小兒白血病專題培訓(xùn)第6頁形態(tài)學(xué)分型（FAB分型）急淋分為：L1、L2、L3急非淋分為：M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7小兒白血病專題培訓(xùn)第7頁小兒白血病專題培訓(xùn)第8頁免疫學(xué)分型應(yīng)用單克隆抗體檢測淋巴細(xì)胞表面抗原標(biāo)識(shí)，普通可將急性淋巴細(xì)胞白血病分T、B二大系列。T系急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）：約占小兒ALL10%～15%。含有陽性T淋巴細(xì)胞標(biāo)志，如CD1、CD3、CD5、CD8和TdT（末端脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)換酶）陽性B系急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)：約占小兒ALL80%～90%。此型又分為3種亞型：①早期前B細(xì)胞型(earlyPreB-ALL)：HLA-DR、CD79a、CD19和（或）CyCD22（細(xì)胞質(zhì)CD22）陽性；SmIg、CyIg陰性②前B細(xì)胞型(PreB-ALL)：CyIg陽性，SmIg陰性；其它B系標(biāo)志及HLA-DR陽性。③成熟B細(xì)胞型(B-ALL)：SmIg陽性，CyIg陰性；其它B系標(biāo)識(shí)及HLA-DR陽性。伴有髓系標(biāo)志ALL（My+-ALL）：本型含有淋巴系形態(tài)學(xué)特征，以淋巴系特異抗原為主但伴有個(gè)別、次要髓系特異抗原標(biāo)志，如CD13、CD33、CD14等陽性。小兒白血病專題培訓(xùn)第9頁免疫學(xué)檢驗(yàn)小兒白血病專題培訓(xùn)第10頁細(xì)胞遺傳學(xué)分型主要有：①染色體數(shù)目異常，如≤45條低二倍體≥47條高二倍體②染色體核型異常：如12號(hào)和21號(hào)染色體易位，即t（12；21）/AMLITEL（ETV6-CBFA2）融合基因9號(hào)和22號(hào)染色體易位，即t（9；22）/BCR-ABL融合基因t（4；11）/MLL-AF4融合基因等小兒白血病專題培訓(xùn)第11頁細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗(yàn)小兒白血病專題培訓(xùn)第12頁分子生物學(xué)檢驗(yàn)t(9;22)形成BCR/ABL融合基因小兒白血病專題培訓(xùn)第13頁臨床表現(xiàn)各型急性白血病臨床表現(xiàn)基本相同，主要表現(xiàn)以下。1．起病大多較急，少數(shù)遲緩。早期癥狀有：面色蒼白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻出血或齒齦出血等；少數(shù)患兒以發(fā)燒和類似風(fēng)濕熱骨關(guān)節(jié)痛為首發(fā)癥狀。2．發(fā)燒

多數(shù)患兒起病時(shí)有發(fā)燒，熱型不定，可低熱、不規(guī)則發(fā)燒、連續(xù)高熱或弛張熱，普通不伴寒戰(zhàn)。發(fā)燒原因之一是白血病性發(fā)燒，多為低熱且抗生素治療無效；另一原因是感染，多為高熱。3．貧血出現(xiàn)較早，并隨病情發(fā)展而加重，表現(xiàn)為蒼白、虛弱無力、活動(dòng)后氣促等。貧血主要是因?yàn)楣撬柙煅杉?xì)胞受到抑制所致。小兒白血病專題培訓(xùn)第14頁臨床表現(xiàn)4．出血以皮膚和黏膜出血多見，表現(xiàn)為紫癜、瘀斑、鼻出血、齒齦出血，消化道出血和血尿。偶有顱內(nèi)出血，為引發(fā)死亡主要原因之一。出血主要原因是：①骨髓被白血病細(xì)胞浸潤，巨核細(xì)胞受抑制使血小板生成降低和功效不足②白血病細(xì)胞浸潤肝臟，使肝功效受損，纖維蛋白原、凝血酶原和第Ⅴ因子等生成不足③感染和白血病細(xì)胞浸潤使毛細(xì)血管受損，血管通透性增加④并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血。在各類型白血病中，以M3型白血病出血最為顯著。小兒白血病專題培訓(xùn)第15頁臨床表現(xiàn)5．白血病細(xì)胞浸潤引發(fā)癥狀和體征（1）肝、脾、淋巴結(jié)腫大（2）骨和關(guān)節(jié)浸潤（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤（4）睪丸浸潤（5）綠色瘤（6）其它器官浸潤小兒白血病專題培訓(xùn)第16頁試驗(yàn)室檢驗(yàn)1．外周血象紅細(xì)胞及血紅蛋白均降低，大多為正細(xì)胞正血色素性貧血。網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)大多較低，少數(shù)正常，偶在外周血中見到有核紅細(xì)胞。白細(xì)胞數(shù)增高者約占50％以上，其余正常或降低，但在整個(gè)病程中白細(xì)胞數(shù)可有增、減改變。白細(xì)胞分類示原始細(xì)胞和幼稚細(xì)胞占多數(shù)。血小板降低。2．骨髓象骨髓檢驗(yàn)是確立診療和評(píng)定療效主要依據(jù)。經(jīng)典骨髓象為該類型白血病原始及幼稚細(xì)胞極度增生；幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞降低。但有少數(shù)患兒骨髓表現(xiàn)為增生低下，其預(yù)后和治療都有特殊之處。3．組織化學(xué)染色慣用以下組織化學(xué)染色以幫助判別細(xì)胞類型4．溶菌酶檢驗(yàn)

小兒白血病專題培訓(xùn)第17頁診療和判別診療經(jīng)典病例依據(jù)臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象改變即可作出診療。須與以下疾病判別再生障礙性貧血傳染性單核細(xì)胞增多癥類白血病反應(yīng)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小兒白血病專題培訓(xùn)第18頁治療白血病可治愈性白血病是可治愈，這個(gè)信念作為兒科醫(yī)生、護(hù)士一定要樹立，兒童白血病是少數(shù)可治愈惡性腫瘤中一個(gè)，當(dāng)前認(rèn)為可治愈惡性腫瘤有：惡性葡萄胎、小細(xì)胞肺癌、兒童白血病、淋巴瘤等，這些疾病特點(diǎn)除小細(xì)胞肺癌外，都發(fā)生在生命早期。小兒白血病專題培訓(xùn)第19頁療法急性白血病治療主要是以化療為主綜合療法小兒白血病專題培訓(xùn)第20頁標(biāo)準(zhǔn)早期診療、早期治療應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分白血病類型，按照類型選取不一樣化療方案和對應(yīng)藥品劑量采取早期連續(xù)適度化療和分階段長久規(guī)范治療方針同時(shí)要早期防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病和睪丸白血病，注意支持療法。連續(xù)完全緩解2.5～3年者方可停頓治療小兒白血病專題培訓(xùn)第21頁支持療法防治感染成份輸血集落刺激因子高尿酸血癥防治應(yīng)注意水份補(bǔ)充可口服別嘌呤醇其它：在治療過程中，要增加營養(yǎng)有發(fā)燒、出血時(shí)應(yīng)臥床休息要注意口腔衛(wèi)生，預(yù)防感染和黏膜糜爛并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血時(shí)，可用肝素治療小兒白血病專題培訓(xùn)第22頁化學(xué)藥品治療簡稱化療其目標(biāo)是殺滅白血病細(xì)胞，解除白血病細(xì)胞浸潤引發(fā)癥狀，使病情緩解、并鞏固治療效果降低耐藥，以至治愈。均需經(jīng)歷以下階段治療：誘導(dǎo)治療鞏固治療預(yù)防髓外白血病小兒白血病專題培訓(xùn)第23頁誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)緩解治療是患兒能否長久無病生存關(guān)鍵，需聯(lián)合數(shù)種化療藥品，最大程度地殺滅白血病細(xì)胞，從而盡快到達(dá)完全緩解小兒白血病專題培訓(xùn)第24頁鞏固治療小兒ALL到達(dá)完全緩解（CR）時(shí)，體內(nèi)仍殘余約達(dá)108～109個(gè)白血病細(xì)胞，這種狀態(tài)稱為微小殘留病。所以，有必要采取較強(qiáng)鞏固治療小兒白血病專題培訓(xùn)第25頁預(yù)防髓外白血病因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥品不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸等部位，假如不主動(dòng)預(yù)防髓外白血病，CNSL在3年化療期間發(fā)生率可高達(dá)50％左右；TL發(fā)生率在男孩中亦可有5％～30％。CNSL和TL均會(huì)造成骨髓復(fù)發(fā)、治療失敗，所以有效髓外白血病預(yù)防是白血病尤其是急性淋巴細(xì)胞白血病患兒取得長久生存關(guān)鍵之一小兒白血病專題培訓(xùn)第26頁白血病細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及意義細(xì)胞周期：從一次分裂結(jié)束到下次分裂結(jié)束

G1期增殖細(xì)胞群S期M期

G2期暫不增殖細(xì)胞群——G0期細(xì)胞小兒白血病專題培訓(xùn)第27頁細(xì)胞周期S期：DNA合成期G1期：真核細(xì)胞分裂周期中，介于有絲分裂胞質(zhì)分裂結(jié)束至DNA合成開始之間一個(gè)階段G2期：真核細(xì)胞分裂周期中DNA合成結(jié)束至有絲分裂開始之間一個(gè)階段M期：有絲分裂期小兒白血病專題培訓(xùn)第28頁白血病細(xì)胞分裂周期比正常細(xì)胞長，許多研究資料匯報(bào)為5～8天，而正常骨髓細(xì)胞為2～4天當(dāng)代化療制訂方案就是充分利用白血病細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖遲緩這一特征，安排療程間歇，一旦正常造血恢復(fù)，即行再一次化療，殺滅白血病細(xì)胞，使其形成梯形下降趨勢，最終消亡，癌細(xì)胞理論增加和相關(guān)治療概念。小兒白血病專題培訓(xùn)第29頁預(yù)防耐藥性產(chǎn)生。用至骨髓再生低下，嚴(yán)重骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客觀標(biāo)準(zhǔn)，也是有效誘導(dǎo)緩解所必要過程，實(shí)踐證實(shí)：化療后WBC最低值小于0.5×109/L比高于0.5×109/L其最終效果好。強(qiáng)化療效方案盡可能在1年內(nèi)（尤其是前六個(gè)月）集中使用。小兒白血病專題培訓(xùn)第30頁在每一療程中，細(xì)胞毒藥品使用最好不要超出10天，普通在5～7天，因?yàn)榘籽〖?xì)胞破壞大多發(fā)生在7天之內(nèi)，延長細(xì)胞毒藥品使用只能阻止正常細(xì)胞恢復(fù)而加重骨髓衰竭期，強(qiáng)化療最大反應(yīng)要在停頓治療后7～10天才出現(xiàn)。伴隨白血病生存期延長，CNSL發(fā)病率顯著上升，尤其ALL可高達(dá)40～50%。小兒白血病專題培訓(xùn)第31頁治療方法有：全腦+全脊髓放療，效果確切，但副作用大；全腦放療+鞘注MTX；HD-MTX+鞘注MTX個(gè)體化依據(jù)病人體質(zhì)條件選擇治療方案，如初診時(shí)患兒出血或感染嚴(yán)重，或白細(xì)胞數(shù)>100×109/L時(shí)，可先選擇較溫和化療方案，如VP或VCP，使病人腫瘤負(fù)荷下降，普通情況好轉(zhuǎn)后，再用強(qiáng)烈化療。小兒白血病專題培訓(xùn)第32頁詳細(xì)方案誘導(dǎo)緩解：VDLP↓鞏固治療：CAT↓早期強(qiáng)化：↓維持→加強(qiáng)↑↓強(qiáng)化←維持小兒白血病專題培訓(xùn)第33頁實(shí)踐證實(shí)，兒童白血病化學(xué)治療是一個(gè)系統(tǒng)工程，實(shí)施規(guī)范系統(tǒng)化化療方案是提升白血病化療效果關(guān)鍵。小兒白血病專題培訓(xùn)第34頁ALL化療方案高危（HR-ALL）誘導(dǎo)緩解VCR1.5mg/m2×2~4次1/周IVDNR30mg/m2×2~4次1/周VD,D8始L-ASP6000-10000U/m2×8次1/隔日VDPred60mg/m2×28天PO鞏固治療CTX800mg/m2×1次VDAar-C2克/m2×4次2/日VD6-AP75mg/m2×7天1/日PO小兒白血病專題培訓(xùn)第35頁高危（HR-ALL）髓外防治MTX5克/m2×3次1/10天6MP50mg/m2×7天1/日PO鞘注3次1/10天早期強(qiáng)化VDS3mg/m2×2次1/周IVIDA10mg/>2次1/周VDL-ASP6000-10000u/m2×8次2次/3天IM或VDDex6mg/m2×14天PO早期強(qiáng)化VM26200mg/m2×3次第1，4，7天VD或（VP16）（300mg/m2×3次同上）Ara-C300mg/m2×3次同上）小兒白血病專題培訓(xùn)第36頁維持強(qiáng)化治療方案HR-ALL維持治療年每年第3個(gè)月COAD：CTX600mg/m2VDdlVCR1.5mg/m2IVdlAra-C100mg/m2·dd1-5Dex6mg/m2·ddl-z第6個(gè)月VDLD：VDS3mg/m2×2次1/周IV第1、8天IDA10mg/m2×2次1/周VD第1、8天L-ASP6000～10000u/m2×8次2次/3天IM或VDDex6mg/m2×14天PO小兒白血病專題培訓(xùn)第37頁第9月COAD同上第12月VP16+Ara-CVM26200mg/m2×3次第1、4、7天或(VP16)30mg/m2×3次第1、4、7天VDHDMTX每12周一次三聯(lián)鞘注與HPMTX同時(shí)進(jìn)行小兒白血病專題培訓(xùn)第38頁HDMTX每12周一次三聯(lián)鞘注與HPMTX同時(shí)進(jìn)行終止治療前VDLD一療程總療程男女4年3.5年小兒白血病專題培訓(xùn)第39頁急性白血病療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CompleteremissionCR):

臨床無白血病細(xì)胞浸潤所致癥狀和體征，生活正?；蚩拷?。血象：Hb≥100克/L（男），或≥90克/L（女及兒童），中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞。骨髓象：原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞≤5%，紅細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系正常。小兒白血病專題培訓(xùn)第40頁部分緩解（PartialremissionPR)：骨髓中原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞>5%，但≤20%，或臨床、血象中有一項(xiàng)未達(dá)完成緩解標(biāo)準(zhǔn)者。未緩解（nonremissionNR):

指骨髓象，血象及臨床3項(xiàng)均未到達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。連續(xù)完全緩解（Continuouscompleteremission,CCR):

指從治療后完全緩解之日起計(jì)算，其間無白血病復(fù)發(fā)達(dá)3～5年以上者。小兒白血病專題培訓(xùn)第41頁長久存活自急性白血病確診之日起，存活時(shí)間（包含無病或帶病生存）達(dá)5年或5年以上者。臨床治愈指停頓化學(xué)治療5年或無病生存達(dá)10年者。白血病復(fù)發(fā)治療到達(dá)CR后，又發(fā)生以下三項(xiàng)之一者稱為復(fù)發(fā)