第十五章調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥

Lipid-modulatingandAntiatheroscleroticDrugs

調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第1頁1.高脂蛋白血癥與動脈粥樣硬化血脂種類調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥2.調(diào)血脂藥（1）主要降低TC和LDL藥品

他汀類：洛伐他汀膽汁酸結(jié)合樹脂：考來烯胺

?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制藥：甲亞油酰胺

內(nèi)容提要調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第2頁（2）主要降低TG及VLDL藥品①貝特類②煙酸（3）降低LP（a）藥品3.抗氧化劑4.多烯脂肪酸5.黏多糖和多糖類內(nèi)容提要調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第3頁教學(xué)基本要求掌握： 他汀類和貝特類藥品藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。熟悉：

膽汁酸結(jié)合樹脂、抗氧化劑和多烯脂肪酸調(diào)血脂作用。了解：

血脂與動脈粥樣硬化關(guān)系及黏多糖和多糖類藥品防治動脈粥樣硬化作用。

調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第4頁一、血脂與脂蛋白血脂：

包含膽固醇（cholesterol,Ch）、三酰甘油（triglyceride,TG）、磷脂（phospholipid,PL）游離脂肪酸（freefattyacid,FFA）等。

血脂在血漿中不是以游離狀態(tài)存在，而是與血漿中載脂蛋白（apoprotein,apo）結(jié)合，以脂蛋白（lipoprotein,LP）形式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。

第一節(jié)高脂蛋白血癥與動脈粥樣硬化調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第5頁脂蛋白：按超速離心法，脂蛋白可分為

乳糜微粒（chylomicron,CM）、極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）、高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）。

另外還有中間密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL），是VLDL在血漿代謝物，其組成及密度介于VLDL及LDL之間。

調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第6頁脂蛋白形態(tài)結(jié)構(gòu)調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第7頁血漿脂蛋白組成血漿脂蛋白主要由載脂蛋白、三酰甘油、磷脂、膽固醇及其酯組成。各類脂蛋白都含有這四類成份，但其組成百分比及含量卻差異很大。乳糜微粒含三酰甘油最多，達(dá)80%~95%，蛋白質(zhì)最少，約1%；VLDL含三酰甘油約50%~70%，蛋白質(zhì)含量約10%；LDL含膽固醇及膽固醇酯最多，約40%~50%；HDL含蛋白質(zhì)最多，約50%。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第8頁血脂起源有兩個路徑：（1）外源性路徑：即從食物中攝取脂類經(jīng)消化道吸收進(jìn)入血液；（2）內(nèi)源性路徑：即由肝、脂肪細(xì)胞以及其它組織合成后釋放入血。血脂含量受各種原因飲食、年紀(jì)、性別、職業(yè)及代謝等影響。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第9頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第10頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第11頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第12頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第13頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第14頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第15頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第16頁血脂水平升高達(dá)一定程度時即為高脂血癥或高脂蛋白血癥。按血漿脂蛋白異常，可將高脂血癥分為以總膽固醇（TC）升高為主、甘油三脂（TG）升高為主和混合型。按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性者為遺傳性脂代謝紊亂疾病，按脂蛋白升高類型不一樣分為6型，見表15-1。繼發(fā)性者是繼發(fā)于其它疾病如糖尿病、酒精中毒、腎病、甲狀腺功效減退、肝臟疾病和藥品原因如應(yīng)用噻嗪類利尿藥等。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第17頁表15-1高脂蛋白血癥分型分型脂蛋白改變脂質(zhì)改變ⅠCM↑TC↑↑TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑第一節(jié)高脂蛋白血癥與動脈粥樣硬化調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第18頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第19頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第20頁高脂血癥治療標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用調(diào)血脂藥品進(jìn)行治療幾個藥品聯(lián)合應(yīng)用，降脂效果更加好，不良反應(yīng)降低。外科手術(shù)治療血漿置換和體外低密度脂蛋白去除。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第21頁動脈粥樣硬化發(fā)生病理過程

脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）是心腦血管疾病主要病理基礎(chǔ)。動脈粥樣硬化主要發(fā)生在大及中動脈，尤其是冠狀動脈、腦動脈和主動脈。越來越多資料證實動脈粥樣硬化是一個慢性炎性反應(yīng)。它是各種遺傳基因和環(huán)境危險因子相互關(guān)聯(lián)結(jié)果。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第22頁

血管內(nèi)皮細(xì)胞受損是動脈粥樣硬化發(fā)生始動機(jī)制，依次招致單核細(xì)胞為主白細(xì)胞沿血管壁滾動、黏附于血管內(nèi)皮、移向內(nèi)皮下間隙，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞無限制地攝取脂質(zhì)，尤其是攝取修飾氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），成為泡沫細(xì)胞；同時在受損內(nèi)皮細(xì)胞釋放一些活性因子影響下，造成血管平滑肌細(xì)胞增殖和向內(nèi)皮遷移，亦攝取ox-LDL成為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞脂質(zhì)內(nèi)涵逐步累積形成脂質(zhì)條紋。這種反應(yīng)連續(xù)發(fā)生或重復(fù)發(fā)作終成AS斑塊。假如斑塊破裂和血栓形成，則展現(xiàn)急性臨床事件。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第23頁一、他汀類羥甲基戊二酸甲酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylCoA，HMG-CoA）還原酶抑制劑洛伐他?。╨ovastatin）辛伐他?。╯imvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他?。╢luvastatin）阿伐他?。╝torvastatin）第二節(jié)調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第24頁

【體內(nèi)過程】他汀類藥品普通以羥酸型者吸收很好，內(nèi)酯型者吸收后在肝臟內(nèi)水解成活性羥酸型，極少進(jìn)入外周組織，大部分在肝代謝，經(jīng)膽汁由腸道出，少部分由腎排出。第二節(jié)調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第25頁第二節(jié)調(diào)血脂藥

【藥理作用】

1．調(diào)血脂作用及作用機(jī)制

肝臟是合成內(nèi)源性膽固醇主要場所，在肝細(xì)胞胞液中，膽固醇合成限速酶是HMG-CoA還原酶，他汀類與HMG-CoA化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，且和HMG-CoA還原酶親和力高出HMG-CoA數(shù)千倍，他汀類藥品可在膽固醇合成早期階段競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性，妨礙肝臟內(nèi)源性膽固醇合成。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第26頁

2．非調(diào)血脂作用*改進(jìn)血管內(nèi)皮功效，提升血管內(nèi)皮對擴(kuò)血管物質(zhì)反應(yīng)性*降低動脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小*降低血漿細(xì)胞反應(yīng)蛋白，減輕動脈粥樣硬化過程和炎性反應(yīng)*抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞黏附和分泌功效*抑制血小板聚集和血栓形成等調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第27頁【臨床應(yīng)用】

*主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血癥，也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引發(fā)高膽固醇血癥。*亦可用于腎病綜合征、血管成形術(shù)后再狹窄預(yù)防心腦血管急性事件及緩解器官移植后排異反應(yīng)和治療骨質(zhì)疏松癥。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第28頁

【不良反應(yīng)及注意事項】大劑量應(yīng)用時患者偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時性反應(yīng)；偶見有沒有癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停藥后即恢復(fù)正常；偶有橫紋肌溶解癥。孕婦及有活動性肝?。ɑ蜣D(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高）者禁用。原有肝病史者慎用。

調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第29頁

【藥品相互作用】與膽汁酸結(jié)合樹脂類適用，可增強(qiáng)降低血清TC及LDL效應(yīng)，與貝特類或煙酸聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)降低TG效應(yīng)；與環(huán)孢素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等伍用，能增加肌病危險性。與香豆素類抗凝藥同時應(yīng)用，使凝血酶原時間延長。

調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第30頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第31頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第32頁

二、膽汁酸結(jié)合樹脂

這類藥品進(jìn)入腸道后不被吸收，與膽汁酸牢靠結(jié)合阻滯膽汁酸肝腸循環(huán)和重復(fù)利用，從而大量消耗膽固醇，使血漿TC和LDL-C水平降低。慣用藥考來烯胺和考來替泊。

【藥理作用】能降低TC和LDL-C，HDL幾無改變,對TG和VLDL影響較小?！九R床應(yīng)用】適合用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂蛋白血癥，對純合子家族性高膽固醇血癥無效。

調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第33頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第34頁二、膽汁酸結(jié)合樹脂

【不良反應(yīng)】應(yīng)用劑量較大時，考來烯胺有特殊臭味和一定刺激性，用后可能有便秘、腹脹、噯氣和食欲減退等；偶可出現(xiàn)短時轉(zhuǎn)氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等?！舅幤废嗷プ饔谩吭谀c腔內(nèi)與他汀類、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素、口服抗凝藥、脂溶性維生素（A、D、E、K）、葉酸及鐵劑等結(jié)合，影響這些藥品吸收。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第35頁三、?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥甲亞油酰胺（melinamide）抑制?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（acyl-coenzymeAcholesterolacyltransferase,ACAT)阻滯細(xì)胞內(nèi)膽固醇向膽固醇酯轉(zhuǎn)化，降低外源性膽固醇吸收，阻滯膽固醇在肝形成VLDL，而且阻滯外周組織膽固醇酯蓄積和泡沫細(xì)胞形成，有利于膽固醇逆化轉(zhuǎn)運(yùn)，使血漿及組織膽固醇降低。適合用于Ⅱ型高脂蛋白血癥。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第36頁四、苯氧芳酸衍生物(貝特類）當(dāng)前慣用貝特類：吉非貝齊（gemfibrazil）苯扎貝特（benzafibrate）非諾貝特（fenofibrate）等。

調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第37頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第38頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第39頁貝特類(fibrates）【體內(nèi)過程】口服吸收快而完全，在血液中與血漿蛋白結(jié)合，不易分布到外周組織。最終大部在肝與葡萄糖醛酸結(jié)合，少許以原形經(jīng)腎排 出。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第40頁【藥理作用及機(jī)制】

貝特類現(xiàn)有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降低血漿TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第41頁【貝特類調(diào)血脂作用機(jī)制】*抑制乙酰輔酶A羧化酶，降低脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝合成TG及VLDL*增強(qiáng)LPL活化，加速CM和VLDL分解代謝*增加HDL合成，減慢HDL去除，促進(jìn)膽固醇逆化轉(zhuǎn)運(yùn)*促進(jìn)LDL顆粒去除。研究發(fā)覺非諾貝特能激活類固醇激素受體類核受體-過氧化物酶體增殖激活受體α,調(diào)整LPL、apoCⅢ、apoAI等基因表示，降低apoCⅢ轉(zhuǎn)錄、增加LPL和apoAI生成。

調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第42頁【臨床應(yīng)用】用于原發(fā)性高TG血癥，對Ⅲ型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有很好療效，亦可用于2型糖尿病高脂蛋白血癥。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第43頁

【不良反應(yīng)】

主要為消化道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、腹脹等其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。偶有肌痛、尿素氮加、轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)?；几文懠膊　⒃袐D、兒童及腎功不全者禁用。貝特類增強(qiáng)口服抗凝藥抗凝活性。與他汀類藥合應(yīng)用，可能增加肌病發(fā)生。

調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第44頁調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第45頁五、煙酸（nicotinicacid）

【體內(nèi)過程】口服吸收快速而完全，生物利用度95%，tpeak30～60分。血漿蛋白結(jié)合率低,迅速被肝、腎和脂肪組織攝取，代謝物及原形經(jīng)腎排出，t1/220～45分。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第46頁

煙酸（nicotinicacid）

【藥理作用】降低血漿TG和VLDL，降低脂蛋白（a）

【作用機(jī)制】煙酸降低細(xì)胞cAMP水平，使脂肪酶活性降低，脂肪組織中TG不易分解出FFA,肝合成TG原料不足，降低VLDL合成和釋放,使LDL起源降低。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第47頁

煙酸（nicotinicacid）【臨床應(yīng)用】廣譜調(diào)血脂藥，對Ⅱb和Ⅳ型最好。適合用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL血癥及高LP（a）血癥?！静涣挤磻?yīng)及注意事項】皮膚潮紅及瘙癢，刺激胃黏膜，加重或引發(fā)消化道潰瘍，偶有肝功異常血尿酸增多、糖耐量降低等。潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第48頁

六、降低LP（a）藥品

降低血漿LP（a）水平，可防治動脈粥樣硬化。煙酸、煙酸戊四醇酯、煙酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血漿LP（a）。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第49頁阿西莫司（acipimox）作用類似煙酸，可使血漿TG顯著降低，HDL2升高除用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血癥外，也適用高LP

（a）血癥及2型糖尿病伴有高脂血癥患者。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第50頁第三節(jié)抗氧化劑普羅布考（丙丁酚，probucol）【體內(nèi)過程】口服吸收不規(guī)則，飯后服可增加吸收。血清中濃度較低，tpeak為24小時,長久服用3～4個月達(dá)穩(wěn)態(tài)。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第51頁第三節(jié)抗氧化劑

普羅布考【藥理作用及機(jī)制】阻斷脂質(zhì)過氧化，降低脂質(zhì)過氧化物（lipidperoxidates,LPO）產(chǎn)生，減緩動脈粥樣硬化病變。作用機(jī)制與抗氧化作用、調(diào)血脂作用及影響動脈粥樣硬化病變等相關(guān)。調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥第52頁第三節(jié)抗氧化劑

普羅布考【臨床應(yīng)用】用于各型高膽固醇血癥，包含純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥。對繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病Ⅱ型脂蛋白血癥也有效。

【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)少而輕，以胃腸道反