第三章腫瘤致病因素致癌物(carcinogen)：凡能誘發(fā)腫瘤發(fā)生的因素（因子）?；瘜W(xué)致癌物(chemicalcarcinogen)：凡能引起人和動(dòng)物腫瘤形成的化學(xué)物質(zhì)第一節(jié)、化學(xué)致癌一、化學(xué)因素與人類腫瘤關(guān)系的歷史?1775年，PercivallPott發(fā)現(xiàn)童年時(shí)當(dāng)過煙囪清掃工的男童患陰囊癌的比例較高?1875年，Volkman和Bell觀察到長期與石蠟油和焦油接觸的工人易患皮膚癌?1895年，德國Rehn報(bào)道燃料工人接觸苯胺易發(fā)生泌尿道膀胱腫瘤?1915年，Yamagiwa和Ichikawa反復(fù)用煤焦油涂擦兔耳成功誘發(fā)皮膚鱗狀細(xì)胞癌。?Kennaway分離出焦油瀝青中的二甲基苯蒽、苯并芘、二苯并蒽等，證實(shí)其為引起動(dòng)物腫瘤的化學(xué)物質(zhì)-建立了煤焦油的動(dòng)物誘癌模型?Cook等科學(xué)家進(jìn)一步證明多種化學(xué)致癌物與動(dòng)物腫瘤的關(guān)系Theamestestformutagenicity二、化學(xué)致癌物的檢測方法動(dòng)物試驗(yàn)：活體致瘤實(shí)驗(yàn)細(xì)胞培養(yǎng)：細(xì)胞轉(zhuǎn)化研究微生物試驗(yàn)：致突變檢測2、根據(jù)化學(xué)致癌物與人類腫瘤的關(guān)系肯定致癌物(definedcarcinogen)：經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查確定并且臨床醫(yī)師和科學(xué)工作者都承認(rèn)，對人和動(dòng)物有致癌作用，其致癌作用有劑量反應(yīng)關(guān)系的化學(xué)致癌物?？梢芍掳┪?suspectedcarcinogen)：具有體外轉(zhuǎn)化能力，而且接觸時(shí)間與發(fā)癌率相關(guān)，動(dòng)物致癌結(jié)果陽性，但結(jié)果不恒定，缺乏流行病學(xué)的證據(jù)。潛在致癌物(potentialcarcinogen)：在動(dòng)物試驗(yàn)中可獲得某些陽性結(jié)果，但在人群中尚無資料證明對人有致癌性。3、環(huán)境因素分類IARC自1969年成立致癌性評價(jià)工作組對人類有致癌性(I類)對人類很可能有致癌性(IIA類)對人類可能有致癌性(IIB)對人類可能沒有致癌性(III類)對人類無致癌性(IV)細(xì)胞色素P450依賴性酶（cytochromeP450-dependentenzymes，CYP）作用機(jī)理：通過對致癌物的環(huán)氧化、羥化、脫烷基化、氧化還原結(jié)合以及水解，從而使致癌物活化或代謝成水解產(chǎn)物排出體外。對化學(xué)致癌物的代謝具雙重性。細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性與腫瘤關(guān)系的研究已逐步成為腫瘤流行病學(xué)研究的熱點(diǎn)。2、DNA加合物的形成造成DNA損傷影響DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄與特定的基因轉(zhuǎn)變有關(guān)－癌基因和抑癌基因五、化學(xué)致癌的特點(diǎn)劑效關(guān)系潛伏期協(xié)同性和累積性多階段性：與遺傳事件的關(guān)系不可逆性：致突變效應(yīng)，發(fā)生機(jī)會?？纱怪眰鞑ィ荷臣?xì)胞的特征受宿主因素影響（2）致癌機(jī)理：

2、芳香胺類（aromaticamines）和偶氮染料（azodyes）含苯環(huán)和氮原子的化學(xué)致癌物，主要是染料合成和藥物化工原料（1）、基本結(jié)構(gòu)：芳香胺芳香酰胺3、亞硝基化合物（N-nitrosocompounds,NOC）具有R-N(NO)-R’結(jié)構(gòu)的一類化合物（1）、基本結(jié)構(gòu)：亞硝胺,亞硝酰胺,亞硝基氨基酸（2）、致癌機(jī)理：4、烷化劑類（alkylatingagents）一類具有烷化作用的有機(jī)分子（1）、基本結(jié)構(gòu)（2）、致癌機(jī)理：直接致癌物致瘤病毒分類（RNA&DNA病毒）與人類腫瘤相關(guān)的致瘤病毒1、多瘤病毒?SV40病毒兩種腫瘤抗原(Tummorant’T抗原)其分子是分別為94kd(大T抗原)和17kd(小t抗原)。?T抗原與誘發(fā)癌主細(xì)胞有關(guān)，T抗原為細(xì)胞轉(zhuǎn)化的啟動(dòng)所必須,具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞功能，轉(zhuǎn)化細(xì)胞表型的維持必需有大T抗原的持續(xù)性表達(dá)。?t抗原對于細(xì)胞的轉(zhuǎn)化不是必需的，但可起加強(qiáng)作用。?大T抗原大部分存在于轉(zhuǎn)化細(xì)胞的核內(nèi)，與Rb&p53相互作用。Somestrainscausebenignlesionsoftheepidermisandotherepithelia,whileotherscausemalignancies,particularofthecervix,thepenis,theanogenitalregion,andlikelyalsooftheepidermisandsquamousepitheliaoftheheadandneck.ThedifferencesbetweenthestrainscanbetracedtodifferencesinthepotencyoftheirencodedE6andE7proteins.ThemostprevalentoncogenicstrainisHPV16.ManywomenandmenareinfectedbyHPV,butonlysomedevelopcancers.Thisispartlyduetostraindifferences,andpartlytodifferencesintheabilityofanindividual’simmunesystemtoclearthevirusandrepairthelesionsintheinfectedtissues.2、乳頭狀病毒科HumanpapillomavirusesHPVscontaincircularDNAgenomesof7.9kbencoding7earlyand2lateproteinswithonecontrolregion(CR).Whiletheyreplicateascircles,carcinogenicityrequiresintegrationoftheviralgenomeintothecellulargenome.Typically,thecircleisopenedwithintheE2geneandseveralviralgenesarelost.E6andE7expressionisactivatedbycellularpromotersorenhancers(thisisprettyexactlytheoppositeofactivationofcellularoncogenesbyretroviralinsertion):BecauseHPVinfectionistheinitialstepinthedevelopmentofmostcervicalcancers,vaccinationagainstHPVseemsparticularlypromisingforprimarypreventionofthiscancerandisunderdevelopment.

5、乙型肝炎病毒與肝癌

X-蛋白與p53結(jié)合

myc基因重排

ras基因點(diǎn)突變3、腺病毒

E1A與Rb結(jié)合

E1B與p53結(jié)合4、皰疹病毒科EB病毒與鼻煙癌潛伏膜蛋白（LMP1）與結(jié)合p53myc基因重排（1）DNA病毒感染宿主細(xì)胞后，根據(jù)宿主細(xì)胞的性質(zhì)可分：?允許性細(xì)胞（permissivecell):DNA病毒感染后能在宿主中復(fù)制并最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。這種細(xì)胞往往是病毒的自然宿主。允許性細(xì)胞的感染又稱裂解性感染（lyticinfection）?非允許性細(xì)胞(non-permissivecell)：當(dāng)病毒感染與其無關(guān)的種屬細(xì)胞時(shí)，病毒的復(fù)制效率很低，甚至完全不復(fù)制，但細(xì)胞可以存活。非允許性感染又稱流產(chǎn)感染（abortiveinfection）（二）．DNA腫瘤病毒的一般特征：（2）、致瘤機(jī)理：病毒的致癌作用發(fā)生在病毒進(jìn)入細(xì)胞后復(fù)制的早期階段，相關(guān)的癌基因多整合到宿主細(xì)胞DNA上，激活某些癌基因。DNA病毒一般沒有細(xì)胞內(nèi)同源物，其編碼的蛋白質(zhì)主要為核蛋白，直接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，并與抑癌基因相互作用，抑制或干擾抑癌基因產(chǎn)物的功能（3）致瘤的分子機(jī)制DNA病毒插入激活細(xì)胞癌基因其基因編碼的蛋白與宿主細(xì)胞基因編碼的蛋白結(jié)合，影響后者的功能二、致瘤性RNA病毒（1）根據(jù)病毒形態(tài)分：（2）根據(jù)病毒基因組結(jié)構(gòu)是否完整分：非缺陷型RNA致瘤病毒：無需輔助病毒缺陷型RNA致瘤病毒：需輔助病毒圖片說明：1984年4月25日，法國科學(xué)家LucMontagnier（左）、Jean-ClaudeChermann（中）以及FrancoiseBarre-Sinoussi（右）三人在巴黎巴斯德研究院Bru實(shí)驗(yàn)室內(nèi)攝影留念。LucMontagnier手捧裝有被確定為淋巴結(jié)病相關(guān)病毒（LAV）的罐子。圖片來源：GettyImagesbyAFP/GettyImagesCarcinogenesisbyHTLV-IPeopleinfectedwithHTLV-Icouldeventuallydevelopaslow-growing,butobstinateandusuallyfatalmalignancyofclonalCD3+CD4+cells,termedadultT-celllymphoma/leukemia(ATLL).Thiscancerisclearlyinitiatedbytheretrovirus,butasitprogresses,itdevelopschromosomalaberrationsandmaybecomecompletelyindependentofproteinsexpressedfromtheproviralgenomeitharbors.

HIV的出現(xiàn)HIV分離與鑒定HIV基因組HIV感染目標(biāo)細(xì)胞早期事件：gp120蛋白與細(xì)胞表面CD4分子以及趨化因子受體（CCR5或CXCR4）結(jié)合，導(dǎo)致gp41蛋白介導(dǎo)的融合，接著病毒進(jìn)入細(xì)胞并脫殼。病毒在細(xì)胞內(nèi)逆轉(zhuǎn)錄自身RNA基因組為雙鏈的DNA，形成前整合體復(fù)合物并入核，最后整合到宿主細(xì)胞染色體上，變成HIV原病毒。病毒感染目標(biāo)細(xì)胞的晚期事件。圖中黑體字標(biāo)注的是不同病毒蛋白在為病毒復(fù)制而優(yōu)化胞內(nèi)環(huán)境時(shí)期的作用：Nef下調(diào)CD4分子與MHCI，并能阻止被感染細(xì)胞的凋亡；Vpr誘使細(xì)胞滯留在細(xì)胞周期的G2期；Rev蛋白促進(jìn)編碼病毒結(jié)構(gòu)蛋白與酶的不完全剪切子出核。HIV病毒的組裝與出芽：細(xì)胞內(nèi)的蛋白分選機(jī)制的成員—TSG101與Vps4在病毒出芽分泌的晚期階段起著重要作用。HTLV-IexpressesseveralaccessoryproteinsthoughttobeinvolvedintheinitialimmortalizationandclonalexpansionofaT-cellinfectedbythevirus.Themostimportantoneistax,atransactivatorproteinwithgrosssimilaritiestoHIVtat.Taxactsinapleiotropicfashion,i.e.itinfluencestheexpressionofmanyproviralandcellulargenes.Itbindstocertaintranscriptionalactivatorsandaugmentstheirinteractionwithtranscriptionalco-activators,inparticularwithCBP/p300.Inthisfashion,geneactivationbyNFκB,AP1andotherfactorsactivatedbyMAPKsignaling,aswellasCREBisenhanced.InT-cells,thisleadstotheincreasedproductionofcytokines,e.g.IL2,ofcytokinereceptors,e.g.IL2R,andofanti-apoptoticproteinssuchasBCL-XLandtheIAPsurvivin.Inadditiontoproliferationandapoptosis,TaxandotherviralproteinsalsoinfluencecellcycleregulationdirectlyandthecontrolofgenomicstabilitybytheTP53protein.TaxmaysequesterCBP/p300fromTP53,prohibitinggeneactivationbyTP53inresponsetochromosomaldefects.Moreover,theprovirusintegrationsitecanactasahotspotforchromosomalbreaks.（3）根據(jù)RNA病毒在動(dòng)物體內(nèi)的致瘤潛伏期和體外轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力分急性RNA致瘤病毒：誘發(fā)腫瘤的潛伏期一般為3－4周具體外轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力缺陷型病毒：攜帶致瘤基因致癌性與其基因組中的瘤基因有關(guān)（4）根據(jù)RNA病毒基因組結(jié)構(gòu)和致瘤機(jī)制的不同分轉(zhuǎn)導(dǎo)性逆轉(zhuǎn)錄病毒（transducingretrovirus）順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒（cis-activatingretrovirus）反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒（trans-activatingretrovirus）慢性RNA致瘤病毒：誘發(fā)腫瘤的潛伏期一般為4－12個(gè)月對體外培養(yǎng)的細(xì)胞無轉(zhuǎn)化能力非缺陷型病毒不帶致瘤基因病毒致瘤性是由于LTR的插入，其內(nèi)的病毒啟動(dòng)子或增強(qiáng)子致使細(xì)胞內(nèi)某些鄰近的原癌基因過度表達(dá)。三、致瘤病毒致瘤的分子機(jī)制DNA病毒插入激活細(xì)胞癌基因其基因編碼的蛋白與宿主細(xì)胞基因編碼的蛋白結(jié)合，影響后者的功能RNA病毒V-onc轉(zhuǎn)導(dǎo)激活順式激活反式激活