腫瘤免疫細(xì)胞治療質(zhì)量管理和療效評定中國腫瘤生物雜志，F(xiàn)eb.,Vol.22,No.1中國腫瘤生物治療雜志，Aug.,Vol.18,No.4

腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第1頁質(zhì)量管理療效評定腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第2頁質(zhì)量管理質(zhì)量管理包含制度建設(shè)、治療流程、治療方案、人員培訓(xùn)與管理等多個(gè)要素。腫瘤免疫細(xì)胞治療質(zhì)量管理金字塔及其組成要素中國和美國腫瘤細(xì)胞治療中心模式比較A：中國模式；B：美國模式H1-H4：醫(yī)院；CTC：細(xì)胞治療中心腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第3頁療效評定傳統(tǒng)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)WHO標(biāo)準(zhǔn)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)均是以瘤體大小改變來衡量療效，依據(jù)病灶縮減百分比將臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無改變(SD)、和疾病進(jìn)展(PD)，這也是當(dāng)前腫瘤治療療效評判金標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第4頁傳統(tǒng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)缺點(diǎn)1.以影像學(xué)資料作為評價(jià)療效唯一標(biāo)準(zhǔn)，以局部療效來判定疾病整體治療效果;2.僅以瘤體縮小連續(xù)4周以上來評價(jià)，反應(yīng)是近期療效;3.以單一客觀標(biāo)準(zhǔn)來反應(yīng)復(fù)雜人體病變，忽略了人主觀感受以及生存時(shí)間。

按照傳統(tǒng)療效評價(jià)體系來評價(jià)腫瘤免疫治療療效，往往會(huì)因?yàn)闆]有顯著瘤體改變而得出治療無效結(jié)論。腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第5頁irRC評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)國際免疫治療協(xié)會(huì)相關(guān)教授于

年在《ClinicalCancerResearch》雜志上正式提出了新免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)，即irRC采取SPD評價(jià)腫瘤大小。以全部可測量指標(biāo)病灶總腫瘤負(fù)荷進(jìn)行比較，腫瘤負(fù)荷定義為全部病灶SPD之和，包含新病灶SPD。進(jìn)行評價(jià)時(shí)必需測量新病灶大小。依據(jù)觀察點(diǎn)比較總腫瘤負(fù)荷與基線腫瘤負(fù)荷增加或降低程度，并經(jīng)過間隔不少于4周兩個(gè)連續(xù)觀察點(diǎn)進(jìn)行重復(fù)確認(rèn)來劃分詳細(xì)分為以下四類:irCR——全部病變均完全消失;irPR——在連續(xù)檢測中，與基線腫瘤負(fù)荷相比降低大于或等于50%;irSD——并不符合irCR和irPR標(biāo)準(zhǔn)，并未出現(xiàn)irPD;irPD——與基線腫瘤負(fù)荷相比增加大于或等于25%。即使有新病變出現(xiàn)，只要總腫瘤負(fù)荷并沒有增加25%以上，也可不認(rèn)定為疾病進(jìn)展。腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第6頁腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第7頁療效延遲效應(yīng)4周確認(rèn)免疫治療臨床療效出現(xiàn)較慢，且多表現(xiàn)為生活質(zhì)量提升和生存期延長。發(fā)揮顯著效應(yīng)通常需要較長時(shí)間。對于那些按照傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)判定為已發(fā)生PD患者在治療過程中終止生物治療并不恰當(dāng)，對那些臨床非經(jīng)典PD患者提議仍繼續(xù)進(jìn)行生物治療另外，對于臨床出現(xiàn)長久SD患者能夠預(yù)示取得客觀緩解。腫瘤免疫治療療效出現(xiàn)時(shí)間相比于化療普通較晚，而且有時(shí)可觀察到已評定為PD患者在繼續(xù)接收免疫治療后出現(xiàn)疾病改進(jìn)，這種情況被稱為腫瘤免疫治療延遲效應(yīng)。到達(dá)SD可作為臨床治療有效。腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第8頁假如腫瘤患者在首次評價(jià)時(shí)已達(dá)irPD，在病情沒有急劇惡化情況下仍需繼續(xù)治療并進(jìn)行二次評價(jià)，因?yàn)槟[瘤很有可能在irPD確定后4周內(nèi)開始縮小，只有連續(xù)兩次評價(jià)腫瘤負(fù)荷都有增加，而且大于25%才被認(rèn)定為irPD。而對于那些腫瘤負(fù)荷下降遲緩，即使超出25%但不足50%irSD患者irRC認(rèn)為他們一樣屬于臨床獲益人群。療效延遲效應(yīng)腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第9頁療效評價(jià)臨床問題腫瘤免疫治療后短期腫瘤負(fù)荷增加不一定是因?yàn)槟[瘤生長所造成，也可能是因?yàn)闀簳r(shí)免疫細(xì)胞浸潤，而這種情況往往發(fā)生在出現(xiàn)顯著抗腫瘤效應(yīng)之前。新病變出現(xiàn)也可能起源于那些原先無法用影像學(xué)檢測發(fā)覺微小腫瘤灶中大量T淋巴細(xì)胞浸潤所造成局部炎癥反應(yīng)。腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第10頁試驗(yàn)室指標(biāo)評定免疫細(xì)胞激活是腫瘤免疫治療后第一個(gè)生物學(xué)事件，標(biāo)志著腫瘤免疫應(yīng)答是否產(chǎn)生，所以檢測一些能反應(yīng)免疫細(xì)胞激活狀態(tài)免疫指標(biāo)有一定意義。但這些檢測結(jié)果與治療效果之間關(guān)系尚無確定結(jié)論，有甚至得出了相反結(jié)論。可能原因在于試驗(yàn)方法不統(tǒng)一，細(xì)胞取材時(shí)機(jī)和部位不一樣等。腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第11頁非特異性免疫反應(yīng)檢測非特異性免疫反應(yīng)主要是對外周血淋巴細(xì)胞亞群和血清細(xì)胞因子分泌水平進(jìn)行檢測。腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第12頁特異性免疫反應(yīng)檢測主要是檢驗(yàn)患者治療后是否激發(fā)了抗原特異性T細(xì)胞檢測方法主要包含：以遲發(fā)型超敏反應(yīng)法（DTH）檢測治療后患者體內(nèi)是否存在抗原特異性T細(xì)胞；酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法（ELISPOT）、MHC-肽復(fù)合物四聚體法和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子染色法（ICCS）檢測特異性T細(xì)胞數(shù)量或百分比；另外，還可經(jīng)過檢測外周血淋巴細(xì)胞體外殺傷活性了解抗原特異性T細(xì)胞功效。另外，需要考慮T細(xì)胞是否能有效抵達(dá)腫瘤局部？能否突破腫瘤微環(huán)境對免疫細(xì)胞抑制作用？這對于提升免疫細(xì)胞對于實(shí)體瘤和轉(zhuǎn)移灶治療效果含有主要意義。免疫指標(biāo)改變≠臨床療效腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第13頁irRC標(biāo)準(zhǔn)缺點(diǎn)irRC標(biāo)準(zhǔn)未必適合用于腦癌患者.必需考慮一些尤其原因比如，大部分惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)位點(diǎn)位于瘤塊殘留區(qū)，在計(jì)算總腫瘤負(fù)荷時(shí)候要尤其注意。在一些腦瘤免疫治療中，也發(fā)覺了“假性進(jìn)展”和延遲效應(yīng)。此標(biāo)準(zhǔn)依然沒有被廣泛使用需要在更多臨床實(shí)踐中完善與發(fā)展。腫瘤免疫細(xì)胞治療的質(zhì)量管理和療效評估第14頁選取合理治療方案和觀察指標(biāo)，才可能取