血液透析中的抗凝問題第1頁/共77頁2抗凝是血液透析順利進(jìn)行的必要保證第2頁/共77頁3MHD患者存在凝血亢進(jìn)和血小板的活化，從而導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)。第3頁/共77頁4患者血液與穿刺針、靜脈內(nèi)插管、血路管及透析器膜等體外循環(huán)裝置的內(nèi)表面相接觸，而這些表面均有不同程度的致凝血性，引起透析凝血，尤其在動、靜脈壺內(nèi)，血液與空氣接觸更易發(fā)生凝血。第4頁/共77頁5血透的凝血過程血漿蛋白附著于血透管路內(nèi)表面→血小板發(fā)生黏附、聚集→產(chǎn)生血栓素A2→激活凝血級聯(lián)反應(yīng)→凝血酶形成→纖維蛋白沉積第5頁/共77頁6透析抗凝是血液透析技術(shù)的重要組成部分。適當(dāng)?shù)目鼓粌H能減少透析器凝血和患者失血，而且保證了透析的充分性。第6頁/共77頁7保證體外循環(huán)的血液不發(fā)生凝固阻止纖維蛋白原附著于透析膜使清除率下降避免過度抗凝、引起或加重出血第7頁/共77頁8編號同義名

因子I纖維蛋白原因子II 凝血酶原因子III 組織凝血激酶因子IV Ca2+因子V 前加速素因子VII 前轉(zhuǎn)變素因子VIII 抗血友病因子因子IX 血漿凝血激酶因子X Stuart-Prower因子因子XI前質(zhì)血漿凝血激酶因子XII 接觸因子因子XIII 纖維蛋白穩(wěn)定因子按國際命名法編號的凝血因子第8頁/共77頁9

XXa（V+Ca2+）

凝血酶原凝血酶

纖維蛋白原纖維蛋白

變化方向催化方向凝血過程的三個階段簡圖1階段：即因子X激活成Xa；2階段：因子II激活成Ia3階段：因子I轉(zhuǎn)變成Ia第9頁/共77頁10評估患者凝血功能、有無出血傾向選擇合適的抗凝方法第10頁/共77頁11全血凝血試驗部分凝血活酶時間（WBPTT）活化凝血時間（ACT）試管法凝血時間（LWCT）第11頁/共77頁12全血部分凝血活酶時間（WBPTT）具體方法：取血標(biāo)本0.4ml，加入肌動蛋白FS試劑用以加速凝血過程，置入37°C水浴箱中30秒，而后每5秒鐘傾斜一次試管直至血液凝固。第12頁/共77頁13活化凝血時間（ACT）具體方法：采集血液標(biāo)本0.4ml于試管中，加入硅藻土來加速凝血過程，余操作同前。其重復(fù)性要低于WBPTT。第13頁/共77頁14試管法凝血時間（LWCT）具體方法：在常溫下采血0.4ml放入玻璃試管中，每30秒鐘反轉(zhuǎn)試管一次直至血液凝集，記錄時間。第14頁/共77頁15

血液透析抗凝血時間的目標(biāo)值

檢測指標(biāo)基礎(chǔ)值（秒）常規(guī)肝素應(yīng)達(dá)目標(biāo)小劑量肝素

應(yīng)達(dá)目標(biāo)血透中

血透結(jié)束時血透中

血透結(jié)束時

WBPTT

60-85秒+80%（120-140）

+40%（85-105）

+40%（85-105）

+40%（85-105）

ACT

120-150秒

+80%（200-250）

+40%（170-190）

+40%（170-190）

+40%（170-190）

L-WCT

4-8分

20-30

9-16

9-16

9-16

第15頁/共77頁16肝素量及輸注速度需根據(jù)不同患者、不同肝素半衰期、不同敏感性來調(diào)整，密切監(jiān)測凝血時間第16頁/共77頁17抗血栓形成作用強(qiáng)出血危險性小局限于透析器中監(jiān)測簡便易行無不良反應(yīng)有拮抗藥物理想的抗凝劑（方法）第17頁/共77頁18

肝素肝素鈉系自豬的腸黏膜或牛肺中提取精致的一種硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽。屬黏多糖類物質(zhì)。平均分子量12000。抗凝機(jī)理：主要通過與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，阻止凝血酶原變?yōu)槟?；抑制凝血酶，從而妨礙纖維蛋白原變成纖維蛋白。第18頁/共77頁19無論肝素還是低分子肝素本身沒有抗凝作用，必須依賴患者體內(nèi)抗凝血酶Ⅲ，才能具有抗凝療效。第19頁/共77頁20

XXa（V+Ca2+）

凝血酶原凝血酶

纖維蛋白原纖維蛋白

變化方向催化方向凝血過程的三個階段簡圖1階段：即因子X激活成Xa；2階段：因子II激活成Ia3階段：因子I轉(zhuǎn)變成Ia第20頁/共77頁21

肝素抗凝血液透析關(guān)鍵技術(shù)防止體外循環(huán)凝血的標(biāo)準(zhǔn)方法第21頁/共77頁22

肝素抗凝方法

常規(guī)肝素持續(xù)注入法常規(guī)肝素間歇注入法小劑量肝素抗凝法局部肝素化法低分子肝素化法第22頁/共77頁23

肝素持續(xù)輸注法給予首劑肝素量，全身肝素化（如2000u）持續(xù)向動脈管路內(nèi)輸注肝素每小時監(jiān)測凝血時間（WBPTT、ACT、LWCT）透析結(jié)束前1小時停止肝素輸注第23頁/共77頁24

肝素間歇給藥法給予首劑肝素量（如4000u）每小時監(jiān)測凝血時間如果WBPTT或ACT少于基礎(chǔ)值150%或LWCT未超過20分鐘，則追加肝素1000~2000u，30分鐘后再測凝血時間第24頁/共77頁25第25頁/共77頁26增加首劑量減少首劑量第26頁/共77頁27肝素輸注速度平均約1200u/h可波動在500~3000u/h第27頁/共77頁28透析器預(yù)沖透析器中留有氣泡肝素輸注管路未預(yù)沖或預(yù)沖不充分肝素應(yīng)用肝素首劑量不足肝素泵啟動延遲肝素管路上的夾子未打開血管通路血流量不足管路過度再循環(huán)由于血流量不足或機(jī)器報警而頻繁中斷血流操作過程中引起凝血的因素第28頁/共77頁29促凝血的因素低血流量高血細(xì)胞比容高超濾率血液制品輸入脂肪制劑輸入使用動靜脈壺（空氣暴露、氣泡形成）第29頁/共77頁30

凝血征象透析中血液發(fā)黑透析器中有陰影或黑色條紋動靜脈壺中出現(xiàn)泡沫、凝塊血液迅速充滿傳感監(jiān)測器動脈端口血凝塊第30頁/共77頁31小劑量肝素抗凝法適應(yīng)癥：低、中度出血危險的患者肝素的首次劑量750U（波動在300-2000u）3分鐘后復(fù)測WBPTT或ACT劑量為600U/h（波動在200-2000u）監(jiān)測WBPTT或ACT選擇持續(xù)靜脈注入直至血透結(jié)束。第31頁/共77頁32局部體外肝素抗凝法不給首劑肝素動脈段持續(xù)注入肝素靜脈段持續(xù)注入魚精蛋白維持透析器內(nèi)LWCT為30分鐘左右第32頁/共77頁33

局部肝素化每小時肝素量（mg）=0.003×QB×60(QB為血流量/min)肝素與魚精蛋白比例

ARF為1:1

CRF為1:1.2~1.5第33頁/共77頁34

硫酸魚精蛋白

可分解肝素與抗凝血酶Ⅲ的結(jié)合，從而消除其抗凝作用。注射后0.5-1分鐘即能發(fā)揮止血效能。作用持續(xù)約2小時。用法用量：緩慢靜推。一般以每分鐘0.5ml的速度靜推，在10分鐘內(nèi)注入量以不超過50mg為度。第34頁/共77頁35注意事項反跳現(xiàn)象肝素-魚精蛋白復(fù)合物不穩(wěn)定，在血漿蛋白酶的作用下，魚精蛋白分解速度快于肝素，使得游離出的肝素抗凝作用再現(xiàn)，引起出血第35頁/共77頁36魚精蛋白可引起過敏反應(yīng)心動過緩血壓下降呼吸困難第36頁/共77頁37低分子量肝素抗凝法抗凝機(jī)理：主要抑制Ⅹa活性適應(yīng)癥：高、中度出血危險者第37頁/共77頁38

XXa（V+Ca2+）

凝血酶原凝血酶

纖維蛋白原纖維蛋白

變化方向催化方向凝血過程的三個階段簡圖1階段：即因子X激活成Xa；2階段：因子II激活成Ia3階段：因子I轉(zhuǎn)變成Ia第38頁/共77頁39透析時間≤4小時,Hct＜30%,劑量為60IU/Kg;透析時間≤4小時,Hct≥30%,劑量為80IU/Kg;(透析前一次靜脈注射,不需追加劑量)透析時間＞5小時,上述總量的2/3透析前用,1/3劑量在透析2.5小時后應(yīng)用第39頁/共77頁40LMWH的種類差別明顯，可歸為3類7種：達(dá)肝素鈉—法安明、吉派林、齊征；那曲肝素—速碧凝、立邁青、尤尼舒；依諾肝素鈉—依諾肝素、克塞。第40頁/共77頁41達(dá)肝素鈉（法安明）抗凝機(jī)理：從豬腸粘膜提取的低分子肝素鈉，平均分子量為5000;主要通過抗凝血酶（AT）而增強(qiáng)其對凝血因子Ⅹa和凝血酶的抑制，從而發(fā)揮其抗血栓形成的作用;對血小板功能和血小板粘附性的影響比肝素小。第41頁/共77頁42肝素相關(guān)并發(fā)癥

出血肝素過量或使用不當(dāng)引起處理魚精蛋白中和第42頁/共77頁43肝素相關(guān)并發(fā)癥血小板減少、肝素相關(guān)性抗體形成I型:血小板數(shù)量減少的發(fā)生為時間和劑量依賴方式II型:是抗肝素-血小板因子4復(fù)合物IgG抗體形成所致第43頁/共77頁44肝素相關(guān)并發(fā)癥脂代謝紊亂：長期使用普通肝素抗凝劑可導(dǎo)致高脂血癥骨質(zhì)疏松：可能與肝素在骨組織中蓄積影響骨礦化有關(guān)。第44頁/共77頁45普通肝素對骨代謝影響

1、堿性磷酸酶（BALP）活性下降；

2、骨鈣素（OSC）活性下降；

3、抗酒石酸磷酸酶（TRACP）活性下降第45頁/共77頁46

肝素相關(guān)并發(fā)癥高血鉀是由肝素引起的醛固酮合成抑制引起，其可通過胃腸道機(jī)制促進(jìn)排鉀第46頁/共77頁47

藥物相互作用與下類藥物合用，可加重出血危險：香豆素及其衍生物，可導(dǎo)致嚴(yán)重的因子Ⅸ缺乏而致出血；阿司匹林及非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥；包括甲芬那酸、水楊酸等均能抑制血小板功能，并能誘發(fā)胃腸道潰瘍出血；右旋糖酐等可能抑制血小板功能；腎上腺皮質(zhì)激素易誘發(fā)胃腸道潰瘍出血。第47頁/共77頁48

藥物相互作用肝素并用碳酸氫鈉、乳酸鈉等糾正酸中毒的藥物可促進(jìn)肝素的抗凝作用。肝素可與胰島素受體作用，從而改變胰島素的結(jié)合和作用。已有肝素導(dǎo)致低血糖的報道。下列藥物與本品有配伍禁忌：卡那每素、阿米卡星、柔紅霉素、乳糖酸紅霉素、硫酸慶大霉素、氫化考的松琥珀酸鈉、多粘菌素B、阿霉素、妥布霉素、萬古霉素、頭孢孟多、頭孢氧哌唑、氯喹、氯丙嗪、異丙嗪、麻醉性鎮(zhèn)痛藥。第48頁/共77頁49普通肝素的缺點低分子肝素優(yōu)點

易引起出血并發(fā)癥不易引起出血并發(fā)癥相對生物半衰期短相對生物半衰期長引起骨質(zhì)疏松，抑制骨形成引起骨質(zhì)疏松的副作用小促進(jìn)骨吸收具有良性降脂作用影響脂質(zhì)代謝細(xì)胞保護(hù)作用干擾血小板功能對血小板影響小第49頁/共77頁50心包炎近期外科手術(shù)凝血系統(tǒng)疾病血小板減少顱內(nèi)出血活動性出血急性腎功能衰竭肝素使用禁忌癥無肝素透析適應(yīng)征第50頁/共77頁51

肝素生理鹽水肝素濃度為3000IU/L的生理鹽水沖洗和浸泡透析管路和透析器30分鐘；透析前應(yīng)用不含肝素的生理鹽水沖洗透析管路和透析器第51頁/共77頁52高血流量第52頁/共77頁53每30分鐘關(guān)閉管路動脈端口，用100~250ml生理鹽水沖洗透析器一次目的是觀察凝血情況和減少透析器凝血發(fā)生注意液體平衡定時生理鹽水沖洗第53頁/共77頁54增加沖洗頻率減少透析器使用時間增大血流量避免輸注血制品、脂肪制劑第54頁/共77頁55其他抗凝方法

第55頁/共77頁56

局部枸櫞酸抗凝法（RCA）

Regionalcitrateanticoagulation適應(yīng)癥：高危出血傾向的患者機(jī)理：在體外循環(huán)中降低血中的鈣離子濃度，抑制凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶而發(fā)揮抗凝作用。第56頁/共77頁57通過經(jīng)動脈管路輸注枸櫞酸鈉與鈣結(jié)合，并使用無鈣透析液以降低體外循環(huán)中離子鈣。因為低離子鈣濃度的血液回輸體內(nèi)危險，應(yīng)從外周靜脈回補(bǔ)氯化鈣，補(bǔ)充丟失的離子鈣。第57頁/共77頁58優(yōu)于無肝素透析之處不需高血流量少凝血發(fā)生第58頁/共77頁59主要缺點：需兩路液體輸注（枸櫞酸和氯化鈣）監(jiān)測血鈣濃度代謝性堿中毒發(fā)生注意：必須用無鈣的碳酸氫鹽透析液第59頁/共77頁60

局部枸櫞酸抗凝

用11.5%葡萄糖溶液稀釋90ml枸櫞酸(濃度為46.7%)溶液配制成原液(132mmol/L)用生理鹽水100ml稀釋5支10%氯化鈣(每支10ml),稀釋濃度為3.33%應(yīng)用輸液泵將枸櫞酸溶液輸入動脈管路,將氯化鈣輸入靜脈管路第60頁/共77頁61當(dāng)血流量200ml/min,枸櫞酸輸注速度為270ml/h,氯化鈣輸注速度為30ml/h透析30分鐘或必要時監(jiān)測血漿總鈣濃度,維持其在正常范圍監(jiān)測WBPTT或ACT(應(yīng)延長100%)透析結(jié)束時,同時終止兩路輸注第61頁/共77頁62

前列腺素抗凝法在臨床上不作為常規(guī)使用，僅用于對肝素過敏或由肝素引起血小板減少的患者。不良反應(yīng)主要有低血壓、皮膚潮紅、惡心、嘔吐、胃痙攣、腹部不適、心動過緩第62頁/共77頁63應(yīng)用方案起始劑量5ng/kg·min酌情每20分鐘增加劑量1ng/kg·min最大劑量10~20ng/kg·min第63頁/共77頁64機(jī)理升高腺苷酸環(huán)化酶活性促使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（CAMP）增加抑制血小板粘、聚集，防止血栓形成第64頁/共77頁65抗血小板藥物（阿斯匹林、非甾體類抗炎藥等）應(yīng)用可減少肝素用量?？蓪垢嗡匾鸬难“逡蜃?的釋放，減少中和肝素效應(yīng)抗血小板藥物第65頁/共77頁66絲氨酸蛋白酶抑制劑作用于凝血/纖溶過程和血小板聚集過程，在體外循環(huán)中充分抗凝并減少出血并發(fā)癥其他第66頁/共77頁67水蛭素