口服固體制劑偏差管理和CAPA第1頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一

對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應對此差異進行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤。

偏差調(diào)查的必要性2第2頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一

當發(fā)生下列事件或結(jié)果時，必須填寫差異報告

1）IPC試驗失敗11）純化水供水系統(tǒng)2）IPC設(shè)備異常12）監(jiān)測結(jié)果超出規(guī)定限度3）生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常13）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲4）功能測試失敗14）計量儀器的校準不合格5）物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標15）超出時限的維護6）配方錯誤16）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過3小時

7）操作失誤17）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過3次8）生產(chǎn)環(huán)境異常18）其他重大事件和結(jié)果9）缺少生產(chǎn)記錄文件10）超標結(jié)果已經(jīng)確認3第3頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一

責任

生產(chǎn)主管負責報告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差；當監(jiān)測結(jié)果超出限定范圍時，實驗室負責人負責提出差異報告；

如純化水或塵埃粒子數(shù)

當計量儀器校準不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責提出差異報告；由工程、生產(chǎn)、質(zhì)量經(jīng)理共同進行風險評估，以確定對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

生產(chǎn)部經(jīng)理負責確認是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取的措施及需要追加的措施；

質(zhì)量部經(jīng)理負責給出評估，負責給出是否需要采取更進一步措施；

當偏差與其他部門有關(guān)時，相應部門負責人應提出處理意見。4第4頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一

每一份差異報告中，相關(guān)責任人必須給出下列信息

1）產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱8）發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋2）批號9）差異在藥物的風險性中的分類3）偏差發(fā)現(xiàn)者10）陳述是否影響其他批次或其他產(chǎn)品4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差11）生產(chǎn)主管通知的人員5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期12）通知的時間和日期6）向主管報告偏差的時間和日期13）生產(chǎn)是否停止7）差異/失敗的詳細描述14）最初采取的措施5第5頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一*差異是否影響注冊內(nèi)容*是否同意已采取的措施*如需要，其他追加措施生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：

質(zhì)量部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括：

*差異是否影響本批產(chǎn)品質(zhì)量*對本批產(chǎn)品需要采取的追加措施*本批產(chǎn)品是否可以放行*防止這類差異今后再次發(fā)生的措施當涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時：

*各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應的措施

6第6頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一每個差異報告“完成日期”的規(guī)定正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期”為15個

日歷日。特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購時，“完成日期”可以根據(jù)不同情況而制定，但不應超過4個月。每個偏差報告的“完成日期”應在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。質(zhì)量部經(jīng)理須在完成的差異報告上簽字確認，表示確認相應措施已經(jīng)落實。7第7頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一為防止再次發(fā)生同樣的差異質(zhì)量部相關(guān)員工每周對措施的落實情況進行追蹤生產(chǎn)、工程、質(zhì)量及工廠廠長在每個月的質(zhì)量會議上商討對懸

而未決及未按期落實的措施。8第8頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一

偏差報告檢驗過程中、環(huán)境監(jiān)測過程中出現(xiàn)了超標數(shù)據(jù)消費者投訴、產(chǎn)品的召回自查或政府檢查出現(xiàn)報廢批、返工批驗證、確認失敗風險評估制定糾正和預防措施（CAPA）的原因9第9頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一發(fā)現(xiàn)超標數(shù)據(jù)來料：與供應商聯(lián)系發(fā)生的原因，以及需要采取的措施

加工的半成品、成品：首先在試驗室進行調(diào)查，是否試驗室錯誤造成，如不是，與生產(chǎn)部、工程部一起調(diào)查產(chǎn)生的原因，確定可以對當批采取的補救措施和避免今后再次發(fā)生的預防措施，如需要培訓員工，修訂SOP等

監(jiān)測數(shù)據(jù)超標：設(shè)施運行異常、監(jiān)測前的狀態(tài)異常、或者水源的數(shù)值異常10第10頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一消費者投訴第一次投訴：調(diào)查原因，但是，可能找不到原因。給員工警覺的信息。是否需要修訂制度？需引起高度重視。

重復的投訴：供應商的來料異常？來料質(zhì)量下降？生產(chǎn)設(shè)備運行異常？生產(chǎn)設(shè)備需要升級？

最終措施：修訂現(xiàn)有的制度，

對現(xiàn)有設(shè)備改造，升級在線監(jiān)測設(shè)備，密切注視來料質(zhì)量或質(zhì)量趨勢11第11頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一自查或政府檢查個別缺陷：一般采取糾正措施就可以了，如加強對員工的培訓，但是多次、多處出現(xiàn)的缺陷：反思是否需要編制、修改現(xiàn)行的SOP。如對偏差報告中提到的措施落實不及時例子：建立定期質(zhì)量會議制度－1小時的質(zhì)量會議，討論跟蹤不及時、長期懸而不決的問題12第12頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一出現(xiàn)報廢批、返工批

經(jīng)濟損失：產(chǎn)品昂貴，有時不能進行返工調(diào)查原因：在原因調(diào)查清楚前，不能盲目進行返工。否則，返工后也不能保證返工的產(chǎn)品能合格

可能的原因：1.是否試驗室的分析錯誤2.是否生產(chǎn)設(shè)備有問題:檢查設(shè)備日志3.是否工藝本身或參數(shù)設(shè)置有問題：多批批生產(chǎn)記錄的比較4.是否員工操作有問題：檢查批生產(chǎn)記錄，5.是否在線計量儀器有問題

批返工：把產(chǎn)品帶回到合格狀態(tài)長期方案：修改工藝

13第13頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一驗證、確認失敗確認失?。簩υO(shè)備做改進，或更改設(shè)備的某一個部件驗證失?。簩に囎稣{(diào)整，或放棄該工藝

14第14頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一風險評估硬件：增加硬件設(shè)備，或?qū)ΜF(xiàn)有設(shè)備進行升級制定或修訂制度：建立新SOP或修訂現(xiàn)有的SOP

人員：培訓員工

15第15頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一糾正措施有效性的評估：調(diào)查的有效性

可以提供在采取糾正措施前的證據(jù)（真實的數(shù)據(jù)）采用了合適的方式和手段，確定發(fā)生問題的根本原因擬訂的糾正措施是建立在對原因調(diào)查中原始數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上的

對原因的調(diào)查和擬采取的糾正措施進行了詳細地記錄

16第16頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一糾正措施有效性的評估：執(zhí)行的有效性（1）當事人參與了糾正措施的設(shè)計和糾正措施的執(zhí)行考慮了所需要的投入、產(chǎn)出、資源和控制，以保證有效地執(zhí)行糾正措施，如培訓、建立/修訂制度、員工的資質(zhì)、建立/修訂標準和驗證等）直接與執(zhí)行糾正措施相關(guān)的人員了解變更后的程序和變更的原因，并參加了相應的培訓

對所有相關(guān)的文件及保留記錄的要求做了更改，反映了需要的變化

17第17頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一糾正措施有效性的評估：執(zhí)行的有效性（2）由相關(guān)的責任人或責任部門批準了擬定的變更如果需要通知了政府或檢查組作出的變更得到了執(zhí)行

如果需要，在其他的場所也做了相應的更改

18第18頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一糾正措施有效性的評估：采取的措施是否有效

采取合適的衡量指標，以監(jiān)測及核實采取的措施是否能達到改進的目的定義了理想目標狀態(tài)，比較實際的結(jié)果是否與目標狀態(tài)一致對采取的措施和達到的結(jié)果進行了文字記錄

如果原定的措施沒有達到預期結(jié)果，要采取額外的措施，以避免不斷地出現(xiàn)問題如果在其他場所也引入了糾正措施，在其他場所的有效性也得到了考慮

19第19頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一實例練習1產(chǎn)品名稱：MOXIFLOXACINHCLI.V.0.4G250MLFG產(chǎn)品批號：BXCE0G721偏差簡述：計劃員在做產(chǎn)品訂單時，誤將數(shù)字“0”錯輸入為字母“O”，導致來源于SAP系統(tǒng)的大箱標簽的產(chǎn)品批號也發(fā)生了錯誤。經(jīng)檢查，批生產(chǎn)記錄、小盒上所打印的批號是正確的。原因分析：SAP中所下訂單的批號中數(shù)字"0"被錯輸為字母"O"。是否造成產(chǎn)品缺陷：否該偏差是否影響到其它批次的產(chǎn)品：否20第20頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一實例練習2產(chǎn)品名稱：EMPECIDCREAM10Gx50FG產(chǎn)品批號：D424偏差簡述：操作人員在本生產(chǎn)循環(huán)結(jié)束后，拆卸灌裝裝置準備全清潔時，發(fā)現(xiàn)灌裝頭1的O型密封橡膠墊圈破損，并在其表面附著有一些小黑點。原因分析：灌裝本循環(huán)第1批（批號：D422）的第87箱時，生產(chǎn)人員發(fā)現(xiàn)灌裝頭1少量漏膏，工程及生產(chǎn)人員拆卸此灌裝頭更換了O型密封墊圈，但重新組裝該裝置時發(fā)生了錯誤，且雙方都未察覺。是否造成產(chǎn)品缺陷：是該偏差是否影響到其它批次的產(chǎn)品：是（同一循環(huán)生產(chǎn)的3批產(chǎn)品：D422，D423，D424）21第21頁，共23頁，2023年，2月20日，星期一實例練習3產(chǎn)品名稱：MYCOSPORBULK