Rituximab的應用體會與思考安徽省立醫(yī)院腫瘤科胡長路彌漫大B細胞淋巴瘤治療安徽省立醫(yī)院腫瘤科胡長路合肥2010.5.8.目前一頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點一、概述目前二頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點淋巴瘤是目前發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一男性女性病例數(shù)/10萬人口年

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，淋巴瘤發(fā)病率年增長率為7.5％。

Oncogene,2004,23,6524–6534目前三頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點

彌漫大B細胞淋巴瘤是成人最常見的淋巴腫瘤，也是NHL最常見的亞型。占所有新診斷的NHL的30-40%和侵襲性淋巴瘤的80%。目前四頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點二、臨床表現(xiàn)DLBCL是一種異質(zhì)性疾病。臨床上常表現(xiàn)為迅速增大的淋巴結?？汕址笢\表、縱隔、后腹膜、腸系膜淋巴結。10-15%有骨髓侵犯。40-50%發(fā)生淋巴結外病變。B癥狀目前五頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點

有鼻竇、睪丸、腦膜旁、眼眶周圍、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、椎旁、骨髓或高危病變需要行腰椎穿刺。目前六頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點三、診斷DLBCL的診斷完全依賴于病理學檢查。DLBCL免疫表型：可表達各種成熟B細胞的免疫標記物。胞漿免疫球蛋白cIg+/-；膜免疫球蛋白sIg+/-；CD5+/-；CD10+/-；CD19，CD20，CD22，CD79a+（淋巴母細胞淋巴瘤）。CD138+/-；BCL-6+/-。典型的免疫表型是CD20+，CD45+，CD3-。目前七頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點目前人們對結內(nèi)型的DLBCL的細胞免疫表型認識比較清楚，其腫瘤細胞可來源于生發(fā)中心前，生發(fā)中心，生發(fā)中心后三種。它們的免疫表型和分子生物學特性不同。如進入生發(fā)中心的細胞免疫表型多為BCL-6+;生發(fā)中心后的細胞BCL-6的表達下降，部分細胞可表達CD138。目前八頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點美國stanford大學與美國NCI合作發(fā)現(xiàn)DLBCL的兩個類型，即生發(fā)中心B細胞樣DLBCL(GCB)，其免疫組化標記為（CD10+,或BCL6+,MUM1-）和活化B細胞樣DLBCL(ABC)，其免疫組化標記為（CD10-,或BCL6-,MUM1+）。目前該分類的可靠性遭受質(zhì)疑。目前九頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點四、預后因素研究1、IPI預后因子：IPI已經(jīng)成為用來預測侵襲性淋巴瘤最基本的預后工具。以診斷時的不良預后因子評分為基礎。針對所有患者時，包括年齡、分期、LDH、PS、結外病灶。隨機分為四組：低，低/中，中/高，高危。5年生存率26%-73%之間。若針對年齡小于60歲的患者時，評分僅考慮分期、LDH、PS，即經(jīng)年齡校正的IPI。目前十頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點2、分子預后因子：（1）、BCL-2是一種對正常B細胞發(fā)展及分化很重要的抗凋亡蛋白。約40-60%的DLBCL的BCL-2過表達，且與預后不良有關。體內(nèi)試驗表明CD20單抗可以下調(diào)BCL-2蛋白的表達，故可能消除對化療的耐受性。GEAL臨床試驗表明:使用R-CHOP與CHOP相比，使用R-CHOP的患者沒有發(fā)現(xiàn)BCL-2過表達和生存期之間的相關性。即CD20單抗消除了BCL-2過表達的不良影響。目前十一頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點

（2）、BCL-6蛋白表達是生發(fā)中心誘導的一種標記物，在DLBCL中提示是一個較好的預后因子。CD20單抗可選擇性作用于BCL-6陰性的患者。使ABC亞型患者獲益。目前十二頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點3、DLBCL的基因分型RosenwaldA,etal.NEnglJMed.2002Germinal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGCB型ABC型OS比較5-yearOSGCBnon-GCB76%34%目前十三頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點4、PET-CT在“惡性淋巴瘤療效評價的修訂標準”一文中指出：“PET利用FDG進行功能顯像，已經(jīng)成為淋巴瘤分期、治療后再分期以及評價療效的有效手段”?！皬娏彝扑]HL、DLBCL的治療前檢查，以評價病變范圍”?！爸委熀蟮腜ET檢查也是必須的”。NCCN指南中也有同樣表述。有文章認為PET比IPI評分具有更強的預后作用。目前十四頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點五、治療

哪些NHL需按DLBCL治療？

NCCN指出：DLBCL、FL（3級）、DLBCL與各級FL、胃MALT、或非胃MALT淋巴瘤共存時。

如何治療？

按局限期（AnnArborI-II期)和晚期（AnnArborIII-IV期)DLBCL進行選擇治療方案。目前十五頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點1、利妥昔單抗出現(xiàn)之前的化療方案目前十六頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點二十世紀七十年代到八十年代已證實CHOP作為第一代聯(lián)合化療方案治療淋巴瘤的療效，患者達到較高有效率（45%-53%）和較高長期生存率（五年或五年以上為30%-37%）。目前十七頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點二十世紀八十年代中進行的單中心研究試驗提示中高度非霍奇金淋巴瘤患者使用更復雜的第二、三代方案有55%-65%可能被治愈。目前十八頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點在二十世紀八十年代中，西南癌癥協(xié)作組（SWOG）和東部癌癥協(xié)作組（ECOG）進行了前瞻性隨機III期臨床試驗。在侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者中比較CHOP方案與幾個第三代聯(lián)合化療方案的相對療效。目前十九頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點進入試驗的共1138例患者，其中可評價患者（N=899）由預后因素分層，隨機進入四個治療組接受CHOP,m-BACOP,ProMACE-CytaBOM或MACOP-B方案治療?；颊咧形荒挲g54歲，具有大腫塊，高分期，中、高度惡性，初治者。目前二十頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點

中位隨訪49個月，四個治療組的CR率，RR率沒有顯著差別。CR率：CHOP為44%；m-BACOD為48%；ProMACE-CytaBOM為56%；MACOP-B為51%。然而CHOP方案治療的患者很少有致死性毒性反應（P=0.09）。致死性毒性反應發(fā)生率分別是1%；5%；3%；6%。目前二十一頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點CHOP對比各種方案治療侵襲性

淋巴瘤(DLBCL)總生存率比較

Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年

患者死亡3年生存預測CHOP

2268855%m-BACOD 2239351％ProMACE-CytaBOM2339753%MACOP-B 2189349%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率(%)目前二十二頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點這些結果確立了侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者治療中CHOP方案作為標準治療。

然而任何事物總是在不斷的變化的！而這些變化源自于幾個臨床試驗。目前二十三頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點2、影響修改NCCN指南的幾個臨床試驗目前二十四頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點利妥昔單抗出現(xiàn)后NCCN指南的變化I,II期6xCHOP(03年)

6-8xCHOP±R(04/05年)6-8xCHOP+R(06/07年)

III,IV期 6-8xCHOP+R(>60)(03年)

6-8xCHOP+R(>60)6-8xCHOP±R(≤60)(04/05年)6-8xCHOP+R(06/07/08年)

MInT研究GELA研究GELA研究MInT研究目前二十五頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點GELA研究目前二十六頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點從1998年7月開始,由法國里昂市民醫(yī)院的Coiffier教授領導，在GELA（成年淋巴瘤研究組）所屬的歐洲86個中心開展了美羅華聯(lián)合CHOP一線治療侵襲性淋巴瘤的全球第一個隨機試驗-GELA98-5試驗。共有399例60-80歲的侵襲性淋巴瘤老年患者(85%以上為DLBCL)入組。分別接受8個療程的美羅華+CHOP或單用CHOP的治療。目前二十七頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點

CHOP美羅華治療初治侵襲性淋巴瘤(GELA研究):試驗設計隨機CHOPx8周期(每3周)美羅華+CHOPx8周期(在CHOP療程的第一天使用)美羅華375mg/m2i.v.day1環(huán)磷酰胺750mg/m2i.v.day1長春新堿1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1強的松40mg/m2p.o.days1–5

侵襲性NHL(85%為DLBCL)II–IV期

60-80歲 未接受過治療Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10目前二十八頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點1.首次顯示美羅華＋CHOP優(yōu)于單用CHOP

2.該研究的遠期結果顯示無論對低危還是高危患者，隨訪5年和7年時R-CHOP組的無事件生存、DFS、無病生存和OS均更優(yōu)，且差異達到統(tǒng)計學意義。GELA研究結論目前二十九頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點GELA98-5研究首先顯示R-CHOP是對原有標準CHOP方案的突破，顯著提高了臨床療效和長期生存，并且不會增加化療的原有毒性，對于老年DLBCL患者，顯示出新一代標準方案浮出水面。目前三十頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點MInT研究目前三十一頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點為了證實美羅華聯(lián)合CHOP治療小于60歲的彌漫大B淋巴瘤同樣有效,從2000年開始,德國Saaland大學的Pfreundschun開展了MabTheraInternationalStudy(MInT)研究，目前三十二頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點

824例年輕低危的初治DLBCL患者被隨機分入全球170個中心分別接受6療程美羅華聯(lián)合類似CHOP或單用類似CHOP的治療,對于治療前有大包塊或結外受累的患者,完成免疫化療或化療后,再接受30-40Gy的放射治療.目前三十三頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點初治侵襲性NHL(87%為DLBCL)18-60歲aaIPI0,16x類CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x類CHOP(CHEMO)+美羅華+30-40Gy(Bulk,E)隨機類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):試驗設計

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91目前三十四頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點

MInT:結論進一步證實了GELA研究中關于美羅華有效延長DLBCL患者生存的結論美羅華聯(lián)合化療對于年齡<60歲的侵襲性NHL患者療效優(yōu)于標準化療方案提出了一個新的治療方案：對于年輕的侵襲性NHL患者，美羅華聯(lián)合化療應當被考慮作為一線治療2004ASCOAbstract6500目前三十五頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點GELALNH98－5及MInT研究顯示利妥昔單抗＋CHOP(21)一線治療DLBCL提高臨床療效,延長無病生存和總生存時間不增加原化療方案的不良反應成為老年/年輕初治DLBCL的一線標準治療方案目前三十六頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點3、復發(fā)DLBCL患者的治療目前三十七頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點復發(fā)DLBCL的既往治療-美羅華前時代挽救治療常用方案（不含蒽環(huán)類的方案）ICE（VP-16+CBP+IFO）DHAP（DDP+Ara-C+DXM）ESHAP（VP-16+MP+DDP+Ara-C）mini-BEAM（BCNU+VP-16+Ara-C+MEL）化療敏感患者高劑量化療(HDC)+自體干細胞移植(ASCT)50%可治愈化療耐藥患者支持治療試驗性治療目前三十八頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點DLBCL挽救治療方案療效方案人數(shù)RR(%)CR(%)DHAP1905631ESHAP21226437ICE31636624Mini-BEAM410437121.VelasquezWS,etal.

Blood1988;71:117–122.2.VelasquezWS,etal.

JClinOncol1994;12:1169–1176.3.MoskowitzC,etal.

JClinOncol1999;17:3776–3785.4.GirouardC,etal.AnnOncol1997;8:675–680.目前三十九頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點PARMA研究：HDC+ASCTVs傳統(tǒng)化療年齡<60歲,中度/高度復發(fā)NHL既往治療方案中含阿霉素無骨髓或中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及包括多種組織學亞型化療敏感患者隨機分組，接受HDC+ASCT或接受傳統(tǒng)化療PhilipT,etal.NEJM1995;333:1540–1545.目前四十頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點對DHAP有反應患者中HDC+ASCT優(yōu)于傳統(tǒng)化療PhilipT,etal.NEJM1995;333:1540–1545.Event-freesurvival(%)HDC+ASCT傳統(tǒng)治療月/隨機化后01530456075p=0.00190204060801000Overallsurvival(%)月/隨機化后01530456075p=0.03890204060801000傳統(tǒng)治療HDC+ASCT目前四十一頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點DLBCL挽救治療有無改善空間？不適合進行HDC+ASCT的患者怎么辦？目前四十二頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點復發(fā)DLBCL的當今治療-美羅華時代R-Chemo挽救治療美羅華+HDC/ASCT挽救治療目前四十三頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點R-ICE(3療程)D1D3Days7–14D4D5R-ICE治療復發(fā)/難治CD20+DLBCLKewalramaniT,etal.Blood2004;103:3684–3688.D4卡鉑(不超過800mg)andD4異環(huán)磷酰胺(5000mg/m2)美羅華:375mg/m2D1+第一療程前48小時G-CSF:5μg/kgdailyforD7–D14cycles1and2;10μg/kgdailyforD7–D14cycle3D3–D5VP-16(100mg/m2)目前四十四頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點R-ICE方案改善復發(fā)/難治CD20+DLBCL患者的CR和PFS

月/ASCT后PFS（%）p=0.25ICE歷史對照(n=95)R-ICE(n=34)PFS1.00.80.60.40.20

0 20 40 60 80 100 120KewalramaniT,etal.Blood2004;103:3684–3688.反應率

R-ICE

(%)

ICE

(%)

ORR

78

71

CR

53

27

RelapsedCR

65

34

RefractoryCR

31

19

目前四十五頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點d8ASCT后美羅華前/后ASCT治療復發(fā)侵襲性B-NHLCTX4–7g/m2

G-CSF

10μg/kg/dBEAM/ASCT美羅華

1g/m2美羅華

1g/m2美羅華1g/m2美羅華

375mg/m2d–1d7d1ASCT后KhouriIF,etal.JClinOncol2005;23:2240–2247.歷史對照N=67目前四十六頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點美羅華+ASCT能顯著提高療效KhouriIF,etal.JClinOncol2005;23:2240–2247.OS月/移植后0.01.0630912151821242730p=0.004No美羅華(n=30)美羅華(n=67)0.20.40.60.8月/移植后0.01.0630912151821242730p=0.0020.20.40.60.8DFSNo美羅華(n=30)美羅華(n=67)目前四十七頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點總結復發(fā)DLBCL患者根據(jù)年齡等狀況可采取不含蒽環(huán)類的二線化療方案或ASCTR-Chemo挽救化療療效顯著優(yōu)于以往挽救治療HDC/ASCT挽救治療前應用美羅華可起到外周血和骨髓凈化作用，ASCT后可繼續(xù)美羅華鞏固治療美羅華可顯著提高復發(fā)DLBCL患者的反應率和生存，復發(fā)患者無論是否進行ASCT都可以采用美羅華治療目前四十八頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點4、從NCCN看DLBCL誘導治療的變化目前四十九頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點NCCN指南關于DLBCL的誘導治療（2003）I，II期：非大包塊：無不良危險因素：CHOP3-4+局部RT有不良危險因素：CHOP6+局部RT大包塊：CHOP6-8+局部RTIII、IV期：低/低中危：CHOP6-8+利妥昔單抗(>60)高/高中危：CHOP6-8+利妥昔單抗(>60)或臨床試驗GELA試驗目前五十頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點NCCN指南關于DLBCL的誘導治療（2004/2005）I，II期：非大包塊：無不良危險因素：CHOP3-4+局部RT有不良危險因素：CHOP6+局部RT大包塊：CHOP6-8+局部RTIII、IV期：低/低中危：CHOP6-8+利妥昔單抗（>60)CHOP6-8±利妥昔單抗（≤60)高/高中危：CHOP6-8+利妥昔單抗（>60)CHOP6-8±利妥昔單抗（≤60)或臨床試驗MInT試驗目前五十一頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點NCCN指南關于DLBCL的誘導治療（2006/2007/2008/2009）I，II期：非大包塊：無不良危險因素：CHOP+Rx3+局部RTCHOP+Rx6-8（放療禁忌時）有不良危險因素：CHOP+Rx6-8±局部RTCHOP+Rx3+局部RT大包塊：CHOP+Rx6-8+局部RT(1類)III、IV期：低/低中危：CHOP6-8+R(1類)高/高中危：CHOP6-8+R或臨床試驗(首選)目前五十二頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點從歷年的NCCN指南來看目前對于初治的DLBCL患者，其3個一線治療方案中均毫無例外地含有利妥昔單抗。而R-CHOP方案為1類推薦方案，這無疑成為當今DLBCL的標準方案（患者如果有條件使用）。R-CHOP14及R-EPOCH兩個一線治療方案作為2B類推薦。目前五十三頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點5、關于利妥昔單抗目前五十四頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點

利妥昔單抗是第一個治療NHL的單克隆抗體，也是第一個用于治療人類腫瘤的單抗產(chǎn)品。該藥的臨床實驗始于1993年，1997年11月獲FDA批準。1999年在我國上市。目前五十五頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點利妥昔單抗:鼠/人嵌合的單克隆技術目前五十六頁\總數(shù)七十二頁\編于十一點CD20抗原是利妥昔單抗治療的靶點目前五十七頁\總數(shù)七十二頁