0413新藥臨床試驗(yàn)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)(南京)目前一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)一、必要性應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理對(duì)試驗(yàn)相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排。最大限度地控制試驗(yàn)誤差、提高試驗(yàn)質(zhì)量以及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析在保證試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)、可信的同時(shí)，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟(jì)目前二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)一、必要性生物統(tǒng)計(jì)學(xué)作為一種方法學(xué)，應(yīng)當(dāng)貫穿在新藥臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的收集與整理以及統(tǒng)計(jì)分析整個(gè)過(guò)程中。正確運(yùn)用統(tǒng)計(jì)分析方法必須基于良好的設(shè)計(jì)和科學(xué)的研究過(guò)程，企圖在試驗(yàn)后應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析方法去彌補(bǔ)設(shè)計(jì)中的缺陷是不可能的目前三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)二、生物統(tǒng)計(jì)的三個(gè)基本要求1生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員

必須為有資格的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員參加臨床試驗(yàn)，所謂有資格系指經(jīng)過(guò)培訓(xùn)、具有經(jīng)驗(yàn)，足以貫徹生物統(tǒng)計(jì)指導(dǎo)原則，且負(fù)責(zé)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)工作，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員必須自始至終地參與整個(gè)臨床試驗(yàn)工作。2統(tǒng)計(jì)方法

要求使用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法。3統(tǒng)計(jì)軟件包

國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)軟件包。目前四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)二、生物統(tǒng)計(jì)的三個(gè)基本要求參與試驗(yàn)方案的制定和修訂;參與病例報(bào)告表(CRF)的設(shè)計(jì);指導(dǎo)多中心雙盲臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化操作;負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制;負(fù)責(zé)制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃;完成臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析;提供試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告和解釋;協(xié)助主要研究者完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員的主要工作任務(wù)目前五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》《新藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》其它相關(guān)規(guī)定目前六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)三、基本考慮——整個(gè)臨床試驗(yàn)

探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的早期(II期)，探索性試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的后期，確證性試驗(yàn)

目前七頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)三、基本考慮——整個(gè)臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)主要指標(biāo)和次要指標(biāo)復(fù)合指標(biāo)全局評(píng)價(jià)指標(biāo)替代指標(biāo)測(cè)量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為分類指標(biāo)目前八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)三、基本考慮——整個(gè)臨床試驗(yàn)偏倚的控制隨機(jī)化隨機(jī)分組隨機(jī)試驗(yàn)順序盲法安慰劑雙模擬技術(shù)膠囊技術(shù)目前九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)安慰劑技術(shù)試驗(yàn)藥品安慰劑placebotechnique目前十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)雙盲雙模擬技術(shù)試驗(yàn)藥品陽(yáng)性對(duì)照藥品double-dummytechnique目前十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)double-dummytechnique試驗(yàn)藥品陽(yáng)性對(duì)照藥品試驗(yàn)藥品安慰劑陽(yáng)性對(duì)照藥品安慰劑目前十二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)double-dummytechnique試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥＋對(duì)照藥的安慰劑對(duì)照組：陽(yáng)性對(duì)照藥品＋試驗(yàn)藥安慰劑目前十三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)設(shè)盲的水平(levelofblinding)雙盲：double-blindtrial(optimalapproach)單盲：single-blindtrial非盲：open-labeltrial目前十四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)三、基本考慮——試驗(yàn)設(shè)計(jì)中

試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型平行組設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)目前十五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則對(duì)照(control)隨機(jī)(randomization)重復(fù)(replication)盲法對(duì)照的作用對(duì)照的形式對(duì)照組設(shè)置的要求隨機(jī)化的作用隨機(jī)的含義分層隨機(jī)、分段隨機(jī)重復(fù)的作用重復(fù)的次數(shù)雙盲單盲目前十六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)對(duì)照組的作用處理組處理因素+非處理因素處理效應(yīng)+非處理效應(yīng)對(duì)照組

(無(wú))非處理因素(無(wú))非處理效應(yīng)比較結(jié)果處理因素處理效應(yīng)

排除“非處理因素”的影響，從而襯托出“處理因素”的作用。目前十七頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)對(duì)照的形式平行對(duì)照(parallelsetups)交叉對(duì)照(crossoversetups)目前十八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)平行對(duì)照的形式(1)簡(jiǎn)單平行對(duì)照試驗(yàn)組對(duì)照組多組平行對(duì)照安慰劑組試驗(yàn)組陽(yáng)性對(duì)照組目前十九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)平行對(duì)照的形式(2)多劑量平行對(duì)照試驗(yàn)組高劑量(20mgtid)試驗(yàn)組中劑量(10mgtid)試驗(yàn)組低劑量(5mgtid)安慰劑對(duì)照組(0mgtid)聯(lián)合用藥平行對(duì)照(兩種藥物)安慰劑組(O)A藥組(A)B藥組(B)A+B組(A+B)目前二十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)交叉對(duì)照的形式2×2交叉對(duì)照先用A藥，再用B藥先用B藥，再用A藥3×3交叉對(duì)照ABCBCACAB目前二十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)對(duì)照組設(shè)置的要求對(duì)等除研究因素外，對(duì)照組具備與研究組對(duì)等的一切因素。同步對(duì)照組與研究組設(shè)立之后，在整個(gè)研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同一時(shí)間。專設(shè)任何一個(gè)對(duì)照組都是為相應(yīng)的研究組專門設(shè)立的。不得借用文獻(xiàn)上的記載或以往研究的、其它研究的資料作為本研究之對(duì)照組。目前二十二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)

隨機(jī)的含義(random)

研究對(duì)象參加試驗(yàn)的機(jī)會(huì)是相同的

確保樣本有代表性研究對(duì)象分配到各組的機(jī)會(huì)相等

確保各比較組均衡一致研究對(duì)象先后接受試驗(yàn)的機(jī)會(huì)是相同的

平衡試驗(yàn)順序的影響

客觀性目前二十三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)隨機(jī)與隨意隨機(jī)：random機(jī)會(huì)均等，客觀性隨意：aswill隨主觀意愿，主觀性隨機(jī)化分組，不僅能控制已知的混雜因素(非研究因素)，而且還能控制未知的混雜因素?？刹捎梅謱?stratified)、分段(block)隨機(jī)化方法中心競(jìng)爭(zhēng)入組隨機(jī)系統(tǒng)目前二十四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)進(jìn)入隨機(jī)分組系統(tǒng)首頁(yè):8088/目前二十五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)登錄系統(tǒng)測(cè)試賬號(hào)：監(jiān)察員（CRA）：apntCRA01密碼：4070z7研究者（Investigator）：apntInv01密碼：13gm5f目前二十六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)重復(fù)的作用避免偶然性，提高試驗(yàn)的可靠性！整個(gè)試驗(yàn)的重復(fù)試驗(yàn)本身的可靠性用多個(gè)研究對(duì)象重復(fù)(樣本含量)避免將個(gè)別現(xiàn)象誤認(rèn)為普遍現(xiàn)象同一研究對(duì)象的重復(fù)(重復(fù)觀察)提高測(cè)量精度目前二十七頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)平行組設(shè)計(jì)(parallelgroupdesign)交叉設(shè)計(jì)(crossoverdesign)析因設(shè)計(jì)(factorialdesign)成組序貫設(shè)計(jì)(

GroupSequentialDesigns)TrialDesignConsiderations

目前二十八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)平行組對(duì)照設(shè)計(jì)分析思路(1)試驗(yàn)組：療前療后=>差值

同質(zhì)性比較組間比較

對(duì)照組：療前療后=>差值目前二十九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)平行組對(duì)照設(shè)計(jì)分析思路(2)(多時(shí)間點(diǎn)觀察)試驗(yàn)組：療前療后1月療后2月療后3月

0差值1差值2差值3

同質(zhì)性組間比較比較對(duì)照組：療前療后1月療后2月療后3月

0差值1差值2差值3目前三十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)2×2交叉設(shè)計(jì)示意(crossoverdesign)準(zhǔn)備階段 時(shí)期1 清洗期 時(shí)期2(runin) 處理A (washout) 處理B準(zhǔn)備階段 時(shí)期1 清洗期 時(shí)期2(runin) 處理B (washout) 處理A

目前三十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)三、基本考慮——試驗(yàn)設(shè)計(jì)中多中心試驗(yàn)多中心試驗(yàn)系指由一個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)必須在統(tǒng)一的組織領(lǐng)導(dǎo)下，遵循一個(gè)共同制定的試驗(yàn)方案完成整個(gè)試驗(yàn)。在雙盲多中心臨床試驗(yàn)中，盲底是一次產(chǎn)生的，中心數(shù)較少按中心分層隨機(jī)；當(dāng)中心數(shù)較多且每個(gè)中心的病例數(shù)較少時(shí)，可統(tǒng)一進(jìn)行隨機(jī)，不按中心分層。目前三十二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)三、基本考慮——試驗(yàn)設(shè)計(jì)中比較的類型（Typeofcomparison）優(yōu)效性檢驗(yàn)：Trialstoshowsuperiority等效性檢驗(yàn)：Trialstoshowequivalence非劣效性檢驗(yàn)：Trialstoshowornoninferiority劑量反應(yīng)關(guān)系檢驗(yàn)：Trialstoshowdose-responserelationship目前三十三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)優(yōu)效性檢驗(yàn)優(yōu)效性檢驗(yàn)?zāi)康模猴@示試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥優(yōu)于安慰劑demonstratingsuperioritytoplacebo優(yōu)于某陽(yáng)性對(duì)照藥showingsuperioritytoanactivecontroltreatment顯示劑量反應(yīng)關(guān)系demonstratingadose-responserelationship目前三十四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)優(yōu)效性檢驗(yàn)優(yōu)效性檢驗(yàn)的假設(shè)：H0：T=S

或H0：T－S=0H1：T

≠

S

=

0.05(雙側(cè))目前三十五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)等效性檢驗(yàn)臨床等效Clinicalequivalence生物等效Bioequivalence目前三十六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)等效性檢驗(yàn)

等效性檢驗(yàn)的目的：確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義，即試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥在治療上相當(dāng)。

等效性檢驗(yàn)的假設(shè)：H0(1)：T－S≥5%

H1(1)：T－S＜5%H0(2)：T－S≤－5%

H1(2)：T－S＞－5%＝0.05雙單側(cè)檢驗(yàn)?zāi)壳叭唔?yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)臨床等效（ClinicalEquivalence）

-δL≤T－S≤δUδL≤T

/S

≤δU-δL≤T－R≤δUδL≤T/R≤δU

參數(shù)(均數(shù)或率)的差值或比值是否接近。目前三十八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)臨床等效（ClinicalEquivalence）不等效(Nonequivalent)等效(Equivalent)不等效(nonequivalent)-δ0δT–S確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義，即試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥在治療上相當(dāng)。目前三十九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)非劣效性檢驗(yàn)非劣效性檢驗(yàn)的目的：顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽(yáng)性對(duì)照藥。非劣效性檢驗(yàn)的假設(shè)：H0：T－S≤－5%H1：T－S＞－5%＝0.05(單側(cè))目前四十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)劣效(inferior)非劣效(noninferior)

-δ0T–S臨床非劣效(ClinicalNoninferiority)目的顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽(yáng)性對(duì)照藥。目前四十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)

等效性和非劣效性檢驗(yàn)時(shí)，需預(yù)先確定一個(gè)等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個(gè)界值應(yīng)不超過(guò)臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當(dāng)小于陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。

等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認(rèn)可，而不依賴于生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家。目前四十二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)三、基本考慮——試驗(yàn)設(shè)計(jì)中樣本量

每個(gè)臨床試驗(yàn)的樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求?！端幤纷?cè)管理辦法》第四章第二十七條藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。目前四十三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)樣本含量的確定與以下因素有關(guān)：設(shè)計(jì)的類型主要變量的性質(zhì)(數(shù)值變量或分類變量)臨床上認(rèn)為有意義的差值檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、Ⅰ型和Ⅱ型錯(cuò)誤等。樣本含量（samplesize)

目前四十四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(I)臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)(試驗(yàn)組)要求：

Ⅰ期:20～30例，Ⅱ期:100例，Ⅲ期:300例，Ⅳ期:2000例。目前四十五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(II)生物利用度:18～24例；已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。目前四十六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(III)中藥材代用品的功能替代研究，應(yīng)當(dāng)從國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對(duì)照藥進(jìn)行比較研究，每個(gè)功效或適應(yīng)癥需經(jīng)過(guò)兩種以上中藥制劑進(jìn)行驗(yàn)證，每種制劑臨床驗(yàn)證的病例數(shù)不得少于100對(duì)。

目前四十七頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(IV)改變給藥途徑、改變劑型或者工藝有質(zhì)的改變的制劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于100對(duì)

(只作生物等效性試驗(yàn)的可不作臨床試驗(yàn))生物等效性：18～24例目前四十八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(V)申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑、中藥、天然藥物制劑注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，病例數(shù)不少于100對(duì)。目前四十九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(VI)速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究，和至少100對(duì)的臨床試驗(yàn)。目前五十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(VII)避孕藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)20～30例；Ⅱ期：100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期；Ⅲ期：1000例12個(gè)月經(jīng)周期；Ⅳ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。目前五十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)優(yōu)效性檢驗(yàn)例

試驗(yàn)組有效率：P1=0.60,安慰劑組有效率：P2=0.35，取雙側(cè)檢驗(yàn)。樣本大小估計(jì)如下：目前五十二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)等效性檢驗(yàn)例參照藥有效率為0.7，試驗(yàn)藥有效率為0.7，δ=0.07（大約為p的10％）雙側(cè)檢驗(yàn)α=0.05β=0.20N1=N2=734β=0.10N1=N2=927目前五十三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)三、基本考慮——試驗(yàn)進(jìn)行中期中分析試驗(yàn)方案的修改目前五十四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)期中分析次數(shù)與檢驗(yàn)水準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)分析次數(shù)實(shí)際檢驗(yàn)水準(zhǔn)1

0.0502

0.0293

0.0224

0.0185

0.01660.014280.0120目前五十五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)四、數(shù)據(jù)管理研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時(shí)地載入病例報(bào)告表。監(jiān)查員須確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫正確完整，與原始資料一致再交由兩名操作人員獨(dú)立地輸入數(shù)據(jù)庫(kù)中，并用軟件對(duì)兩份輸入結(jié)果進(jìn)行比較盲態(tài)審核數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定目前五十六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理流程圖研究者填寫CRF監(jiān)查員數(shù)據(jù)核查監(jiān)查員收集CRFDM編寫錄入程序兩個(gè)錄入員雙份獨(dú)立錄入兩者有差異？錄入員獨(dú)立更新數(shù)據(jù)DM編制SAS核查程序產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問(wèn)DM初步瀏覽疑問(wèn)表需要發(fā)疑問(wèn)？疑問(wèn)表發(fā)監(jiān)查員研究者答疑修改數(shù)據(jù)YN數(shù)據(jù)比對(duì)再次比對(duì)返回疑問(wèn)表數(shù)據(jù)更新數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)報(bào)告數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞統(tǒng)計(jì)分析YN數(shù)據(jù)管理項(xiàng)目啟動(dòng)制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃目前五十七頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)臨床試驗(yàn)在線數(shù)據(jù)管理流程圖研究者在線錄入DM編寫邏輯核查條目實(shí)時(shí)核查產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問(wèn)瀏覽疑問(wèn)表需要發(fā)疑問(wèn)？在線發(fā)送數(shù)據(jù)疑問(wèn)研究者答疑修改數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)報(bào)告數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)導(dǎo)出統(tǒng)計(jì)分析YN項(xiàng)目啟動(dòng)制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃EDC系統(tǒng)項(xiàng)目配置數(shù)據(jù)修改更新確認(rèn)試驗(yàn)結(jié)束？YN監(jiān)查員DM目前五十八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)五、統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書統(tǒng)計(jì)分析集缺失值及離群值數(shù)據(jù)變換統(tǒng)計(jì)分析方法安全性評(píng)價(jià)目前五十九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)五、統(tǒng)計(jì)分析（一）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書由試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員起草，并與主要研究者商定，其內(nèi)容應(yīng)比試驗(yàn)方案中所規(guī)定的要求更為具體。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表確定之后。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，可以修改、補(bǔ)充和完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認(rèn)，此后不能再作變動(dòng)。目前六十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)五、統(tǒng)計(jì)分析（一）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的內(nèi)容：試驗(yàn)?zāi)康模O(shè)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)分析集的定義與選擇主要指標(biāo)的定義、次要指標(biāo)的定義統(tǒng)計(jì)分析方法臨床試驗(yàn)的一般描述基線的比較療效的評(píng)價(jià)安全性的評(píng)價(jià)目前六十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)五、統(tǒng)計(jì)分析(二)統(tǒng)計(jì)分析集用于統(tǒng)計(jì)的分析集需在試驗(yàn)方案的統(tǒng)計(jì)部分中明確定義，并在盲態(tài)審核時(shí)確認(rèn)每位受試者所屬的分析集。在定義分析數(shù)據(jù)集時(shí)，需遵循以下兩個(gè)原則：①使偏倚達(dá)到最小；②控制I類錯(cuò)誤的增加。目前六十二頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析集意向性分析（簡(jiǎn)稱ITT）的基本原則主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。即需要完整地隨訪所有隨機(jī)化對(duì)象的研究結(jié)果，但實(shí)際操作中往往難以達(dá)到。目前六十三頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析集全分析集（簡(jiǎn)稱FAS）是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，對(duì)主要指標(biāo)缺失值的估計(jì)，可以采用最接近的一次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)(lastobservationcarryforward,LOCF)。目前六十四頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析集受試者的“符合方案集”（簡(jiǎn)稱PPS），亦稱為“可評(píng)價(jià)病例”樣本。它是全分析集的一個(gè)子集，這些受試者對(duì)方案更具依從性，依從性包括以下一些考慮，如所接受的治療、主要指標(biāo)測(cè)量的可行性以及未對(duì)試驗(yàn)方案有大的違反等。將受試者排除在符合方案集之外的理由應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)闡明，并在揭盲之前用文件寫明。

目前六十五頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析集在確證性試驗(yàn)的藥物有效性評(píng)價(jià)時(shí)，宜同時(shí)用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性。當(dāng)不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會(huì)影響試驗(yàn)的有效性分析。在很多的臨床試驗(yàn)中，全分析集方法是保守的，但更接近藥物上市后的療效。應(yīng)用符合方案集可以顯示試驗(yàn)藥物按規(guī)定的方案使用的效果，但可能較以后實(shí)踐中的療效偏大。目前六十六頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析集對(duì)安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。目前六十七頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（三）缺失值及離群值缺失值是臨床試驗(yàn)中的一個(gè)潛在的偏倚來(lái)源，因此，病例報(bào)告表中原則上不應(yīng)有缺失值，尤其是重要指標(biāo)（如主要的療效和安全性指標(biāo)）必須填寫清楚。對(duì)病例報(bào)告表中的基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗(yàn)中觀察的陰性結(jié)果、測(cè)得的結(jié)果為零和未能測(cè)出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號(hào)表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。目前六十八頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃離群值問(wèn)題的處理應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)判斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時(shí)進(jìn)行，如果試驗(yàn)方案未預(yù)先指定處理方法，則應(yīng)在實(shí)際資料分析時(shí)，進(jìn)行包括和不包括離群值的兩種結(jié)果比較，研究它們對(duì)結(jié)果是否不一致以及不一致的直接原因。

目前六十九頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（四）數(shù)據(jù)變換分析之前對(duì)關(guān)鍵變量是否要進(jìn)行變換，最好根據(jù)以前的研究中類似資料的性質(zhì)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)即做出決定。擬采用的變換（如對(duì)數(shù)、平方根等）及其依據(jù)需在試驗(yàn)方案中說(shuō)明，數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計(jì)分析方法所基于的假設(shè)，變換方法的選擇原則應(yīng)是公認(rèn)常用的。一些特定變量的常用變換方法已在某些特定的臨床領(lǐng)域得到成功地應(yīng)用。

目前七十頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（五）統(tǒng)計(jì)分析方法描述性統(tǒng)計(jì)分析人口學(xué)資料、基線資料和安全性資料可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)是對(duì)主要指標(biāo)及次要指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)和估計(jì)的必不可少的手段。單側(cè)、雙側(cè)，理由。協(xié)變量分析年齡、性別、基線、中心、病型目前七十一頁(yè)\總數(shù)八十頁(yè)\編于二十點(diǎn)72療效分析時(shí)的注意事項(xiàng)立題優(yōu)效？等效？非劣效？安全性？有效性？資料定量？定性？等級(jí)？生存資料？設(shè)計(jì)平行、交叉、析因序貫、Adaptive……混雜基線、中心、年齡、性別亞型、病程……分析一般分析、控