血管內(nèi)皮細(xì)胞生理張嚴(yán)第1頁(yè)/共32頁(yè)1.概念2.血管內(nèi)皮細(xì)胞的一般生物學(xué)特征3.血管內(nèi)皮細(xì)胞的主要生理功能4.血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要機(jī)制第2頁(yè)/共32頁(yè)一、概念：

血管內(nèi)皮細(xì)胞為覆蓋于血管內(nèi)膜表面的單層扁平或多角形的細(xì)胞。為單層扁平上皮,是血管壁與血液之間的分界細(xì)胞,是形成心血管封閉管道系統(tǒng)的形態(tài)基礎(chǔ).它既是感應(yīng)細(xì)胞又是效應(yīng)細(xì)胞，不僅能感知血液中的炎性信號(hào)、激素水平、切應(yīng)力、壓力等信息，而且能通過(guò)分泌多種血管活性物質(zhì)對(duì)這些信息作出反應(yīng)。第3頁(yè)/共32頁(yè)二、血管內(nèi)皮細(xì)胞的一般形態(tài)特征

血管內(nèi)皮細(xì)胞絕大多數(shù)襯覆于血管內(nèi)膜表面，極少部分存在于循環(huán)血液中，其總數(shù)約為1.2×1018，總面積約400m2。電鏡下觀察，內(nèi)皮細(xì)胞腔面有稀疏、大小不一的胞質(zhì)突起，相臨細(xì)胞間緊密連接，核淡染，核仁大而明顯，胞質(zhì)內(nèi)有發(fā)達(dá)的高爾基復(fù)合體、粗面和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。成熟的內(nèi)皮細(xì)胞都表達(dá)一些相同的表面標(biāo)志，包括CD34、CD31、KDR和VE鈣黏著蛋白等。第4頁(yè)/共32頁(yè)正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞第5頁(yè)/共32頁(yè)內(nèi)皮下組織暴露血小板粘附血小板聚集血小板釋放纖維蛋白形成堅(jiān)固的凝血塊ADP血小板的促凝血塊收縮第6頁(yè)/共32頁(yè)1.EC細(xì)胞匯聚后呈‘鋪路石’狀排列2.單個(gè)EC細(xì)胞，細(xì)胞周?chē)斐鲈S多細(xì)長(zhǎng)突起表面有豐富的微絨毛3.EC匯聚后，突起變少，邊緣重疊4.EC核周?chē)性S多質(zhì)膜小泡第7頁(yè)/共32頁(yè)三、血管內(nèi)皮細(xì)胞的主要生理功能

3.1血管內(nèi)皮細(xì)胞的選擇通透性血管內(nèi)皮的腔面有一層稱(chēng)為糖萼的細(xì)胞衣，對(duì)于血漿大分子物質(zhì)具有屏障作用。另外，由于內(nèi)皮細(xì)胞具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和代謝特性，能選擇性的調(diào)節(jié)小分子至超大分子物質(zhì)通過(guò)血管壁。維持血管內(nèi)膜光滑防止血小板和白細(xì)胞等黏附及有害物質(zhì)侵入血管壁。第8頁(yè)/共32頁(yè)內(nèi)皮通透性的增加是很多疾病發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制:1.參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成2.參與心肌水腫的發(fā)生3.參與肺水腫的發(fā)生4.參與藥物所致的局部組織水腫第9頁(yè)/共32頁(yè)

3.2

抗凝與促凝作用內(nèi)皮細(xì)胞具有抗血栓形成特性，從而能保持血液流動(dòng)。與此同時(shí)它還有許多促凝因素，使血管在損傷時(shí)，通過(guò)凝血和血栓形成以維護(hù)血管壁的完整性。主要表現(xiàn)在：（1）分泌抗凝血酶Ⅲ和α2。（2）產(chǎn)生蛋白多糖（3）參與蛋白C的激活（4）合成組織因子及Ⅴ因子第10頁(yè)/共32頁(yè)3.3在溶解纖維蛋白中的作用當(dāng)機(jī)體血管內(nèi)有血栓（包括微血栓）形成時(shí)，其溶解纖維蛋白系統(tǒng)（纖溶系統(tǒng)）則被激活，溶解和去除血栓中的纖維蛋白，防止其交連聚集而致血管阻塞。第11頁(yè)/共32頁(yè)纖溶系統(tǒng)主要有三種成份組成：①纖溶酶原（plg）；②纖溶酶原激活物（PA）；③纖溶酶原激活物的抑制劑（PAI）。PA能分解plg，形成纖溶酶（pl），pl在纖維蛋白溶解過(guò)程中起作用。內(nèi)皮細(xì)胞能合成和釋放組織型纖溶酶原激活物（t-PA）及PAI，從而使促進(jìn)纖溶和抗纖溶活性處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，維持正常的生理功能。第12頁(yè)/共32頁(yè)3.4

參與血管運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)一、產(chǎn)生舒血管因子Endothelium-derivedrelaxingfactor－NO

血管內(nèi)皮舒張因子－一氧化氮（NO）Prostacyclin

前列環(huán)素（PGI2)第13頁(yè)/共32頁(yè)(1)NO的發(fā)現(xiàn)過(guò)程

1977年默拉德（Murad）

確認(rèn)硝酸甘油類(lèi)物質(zhì)舒張血管的作用通過(guò)釋放NO來(lái)實(shí)現(xiàn)。1980年佛奇戈特(Furchgott)推測(cè)Ach通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞釋放的EDRF來(lái)實(shí)現(xiàn)其舒血管效應(yīng)。1987年蒙卡達(dá)(Moncada)

運(yùn)用“瀑布式淋浴”方法證明EDRF即是NO。第14頁(yè)/共32頁(yè)P(yáng)hysicalfunctionofNONO的生理作用第15頁(yè)/共32頁(yè)ACNOS血管舒張精氨酸NOcGMP↑[Ca2+]i↓瓜氨酸↑NOS活性：Ach，緩激肽，P物質(zhì)，5－HT,ATP↓NOS活性：NA，ADH，AII

第16頁(yè)/共32頁(yè)(2)PGI2是前列腺素代謝途徑的一個(gè)重要產(chǎn)物，它有強(qiáng)大的擴(kuò)血管作用和抑制血小板聚集作用。前列環(huán)素（PGI2）：內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的PGI2合成酶可合成PGI2；血管內(nèi)的搏動(dòng)性血流對(duì)內(nèi)皮產(chǎn)生的切應(yīng)力可使內(nèi)皮細(xì)胞釋放PGI2→

血管舒張。第17頁(yè)/共32頁(yè)有資料證明，隨著年齡的增長(zhǎng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞合成PGI2的能力下降，而動(dòng)脈硬化患者血管內(nèi)皮細(xì)胞合成PGI2的能量也下降，提示PGI2合成減少與動(dòng)脈硬化有關(guān)。目前人們發(fā)現(xiàn)PGI2的抗動(dòng)脈硬化作用主要表現(xiàn)在調(diào)節(jié)血管壁的膽固醇代謝、誘導(dǎo)纖溶酶原激活物的活力及抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖等方面。第18頁(yè)/共32頁(yè)二、產(chǎn)生縮血管因子1988年日本學(xué)者Yanagisawa等從培養(yǎng)的豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中分離并純化出迄今所知的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)--內(nèi)皮素（ET），一個(gè)由21個(gè)氨基酸殘基組成的多肽。(1)ET能廣泛作用于各種哺乳動(dòng)物的各類(lèi)血管平滑肌，使其張力增加，血管收縮，導(dǎo)致高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生。(2)另外，ET的生物學(xué)功能還表現(xiàn)在對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌、心臟、腎臟、胃腸道、呼吸道和細(xì)胞分裂增殖等都有廣泛影響。第19頁(yè)/共32頁(yè)3.5

與血小板的相互作用血小板的粘附聚集是激發(fā)凝血和血栓形成的關(guān)鍵性因素，正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗血小板粘附和聚集的作用，如內(nèi)皮細(xì)胞釋放出前列環(huán)素（PGI2）和內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子（EDRF）均抑制血小板合成的血栓素A2（TXA2）形成一對(duì)拮抗物質(zhì)，它們之間的平衡影響著內(nèi)皮細(xì)胞和血小板的相互作用。第20頁(yè)/共32頁(yè)3.6與白細(xì)胞的相互作用1.白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，主要是指白細(xì)胞從血液中通過(guò)血管內(nèi)皮遷移到組織中去。在急性炎癥的情況下，首先是中性粒細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞上，白細(xì)胞先遷移后滲出，然后向血管外遷移。而內(nèi)皮合成的PGI2能保護(hù)其本身，抑制粒細(xì)胞的粘附。第21頁(yè)/共32頁(yè)2.淋巴細(xì)胞與血管壁的相互作用主要與淋巴細(xì)胞再循環(huán)的機(jī)制有關(guān)。外周血液中的淋巴細(xì)胞能識(shí)別毛細(xì)血管后小靜脈的特殊內(nèi)皮并從該處穿出血管壁，然后通過(guò)淋巴管、淋巴結(jié)和胸導(dǎo)管再進(jìn)入血液。3.此外，由單核巨噬細(xì)胞及其它細(xì)胞合成分泌的白細(xì)胞介素-1，也促使各種細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。第22頁(yè)/共32頁(yè)3.7

合成和分必多種結(jié)締組織成分大部分內(nèi)皮下的多種膠原分子是由內(nèi)皮細(xì)胞合成的。內(nèi)皮下結(jié)締組織的重要成分蛋白多糖、彈性蛋白等也是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的。在組織修復(fù)過(guò)程中，主要由Ⅳ型膠原組成的內(nèi)皮下基膜對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的再生起誘導(dǎo)作用。由內(nèi)皮細(xì)胞合成的纖維結(jié)合蛋白、凝血酶敏感蛋白等粘連蛋白則能調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞或基質(zhì)間的粘附和結(jié)合。第23頁(yè)/共32頁(yè)3.8在病理過(guò)程中的作用VEGF在病理過(guò)程中的作用包括對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和炎癥反應(yīng)過(guò)程中的作用。腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移需要得到充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這需要血液的運(yùn)送才能得以實(shí)現(xiàn)，因此血管生成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移顯得十分重要。對(duì)血管生成具有特異性促進(jìn)作用的VEGF自然成為國(guó)外學(xué)者研究腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的熱點(diǎn)。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)，多種腫瘤細(xì)胞能大量的表達(dá)VEGF并在腫瘤的血管發(fā)生及生長(zhǎng)中起重要作用。第24頁(yè)/共32頁(yè)4血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要機(jī)制及其常見(jiàn)因素

血管內(nèi)皮細(xì)胞始終受到血管中流動(dòng)的血液的流體力學(xué)作用，同時(shí)亦是首先受血液中病理生理變化影響的細(xì)胞之一，多種因素會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是心血管性疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)第25頁(yè)/共32頁(yè)4.1氧化應(yīng)激與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷

氧化應(yīng)激是指機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)以氧自由基為代表的氧化性物質(zhì)的產(chǎn)生與消除失衡，或外源性氧化物質(zhì)的過(guò)量攝入，導(dǎo)致氧化性物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)蓄積而易于引發(fā)氧化反應(yīng)狀態(tài)。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制非常復(fù)雜，主要表現(xiàn)為氧自由基的過(guò)氧化反應(yīng)。由于自由基的反應(yīng)引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)和核酸變性，導(dǎo)致不可逆損傷。脂質(zhì)過(guò)氧化可改變細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)功能和酶的功能。酶活性的變化（如活化caspase3）可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成血小板活化因子，引起血小板和中性粒細(xì)胞聚集，促進(jìn)炎癥反應(yīng)等。第26頁(yè)/共32頁(yè)4.2同型半胱氨酸血癥與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷

同型半胱氨酸為含硫氨基酸蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，由于體內(nèi)存在同型半胱氨酸排出系統(tǒng)，所以正常體內(nèi)有細(xì)胞毒性的同型半胱氨酸維持在極低濃度。同型半胱氨酸對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷被認(rèn)為與氧化應(yīng)激有關(guān),同型半胱氨酸含有巰基(SH)，在自動(dòng)氧化過(guò)程中產(chǎn)生活性氧(H2O2、O-2、OH)，O2和OH啟動(dòng)內(nèi)皮及脂質(zhì)過(guò)氧化，H2O2則可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞。過(guò)氧化物水平升高的直接作用是使NO舒血管作用喪失，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。第27頁(yè)/共32頁(yè)4.3血管緊張素Ⅱ與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷AngⅡ本身是一種強(qiáng)烈的縮血管因子，同時(shí)也刺激血管細(xì)胞內(nèi)皮素前體的轉(zhuǎn)錄和促進(jìn)內(nèi)皮素的釋放，從而對(duì)血管收縮產(chǎn)生正反饋?zhàn)饔谩Ｔ谏砬闆r下，低濃度的AngⅡ能維持血管的構(gòu)造和張力；在病理情況下AngⅡ的濃度升高，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。第28頁(yè)/共32頁(yè)4.4

血流動(dòng)力和血管應(yīng)力與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血流動(dòng)力和血管應(yīng)力不僅在維持血管穩(wěn)態(tài)中起重要作用，也是心血管疾病的病理啟動(dòng)因子。這些力影響內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)、排列、遷移、增殖和凋亡，引起內(nèi)皮細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞間連接發(fā)生變化，調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子、粘附分子等的合成、分泌及表達(dá)。