社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的病原流行病學和治療來自于：華中科技大學協(xié)和醫(yī)院2012-09-07華中科技大學協(xié)和醫(yī)院呼吸科張勁農

肺炎是最常見的人類疾病之一，通常按感染的地點，分為社區(qū)獲得性肺炎(CommunityAcquiredPneumonia，CAP)或醫(yī)院內獲得性肺炎(HospitalAcquired

Pneumonia，HAP)。根據地點分類，有助于鑒別致病原和是否為耐藥菌株感染，但難免有過于簡單化之嫌。導致肺炎的致病原構成譜與耐藥情況還隨發(fā)病的地區(qū)、人群、季節(jié)等因素而不斷變化，同時也與當地的診治方法有關。張勁農博士(瑞士蘇黎世大學，1995-1998年)，華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸科，主任醫(yī)師，華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸科副主任、RICU負責人。曾兼職華中科技大學協(xié)和深圳南山醫(yī)院(三級甲等醫(yī)院)ICU主任(2011.4.-2011.10.)中華醫(yī)學會武漢呼吸病學會常委、秘書，中國醫(yī)師協(xié)會睡眠醫(yī)學會委員，中華醫(yī)學會呼吸病分會睡眠學組專家?！吨腥A肺部疾病雜志》編委，《Respiration》、《ChineseMedicalJournal》審稿專家。

微生物界復雜多樣。理論上講，任何一種致病微生物，都可以在機體抵抗力降低和致病力增強時侵入呼吸道，從而導致呼吸道感染甚至累及肺實質，導致肺炎。毫無疑問，搞清導致呼吸道感染的致病原，對指導臨床用藥有重要的參考意義。但鑒定感染致病原，需要一定費用、高質量的標本采集以及實驗室培養(yǎng)和分離鑒定技術，且要耗費一定時間。針對具體致病原進行目標治療，在臨床實踐中，有時會有一定困難。輕癥感染患者，等到病原學鑒定的結果再開始針對性應用抗菌藥物治療往往不會被患者接受，也不符合醫(yī)療經濟學的原則；重癥感染，若等待病原學培養(yǎng)結果再開始治療，可能會延誤搶救時間。在臨床工作中，不加區(qū)分盲目地對所有CAP患者進行病原學檢查是不恰當的，也毫無必要。因此，經驗性治療是抗感染治療的必不可少的重要手段。目前，美國胸科學會(AmericanThoracicSociety，ATS)、美國感染病學會(InfectiousDiseaseSocietyofAmerica，IDSA)成人CAP診治指南對于病原學診斷的看法已經比較一致：對于需要住院治療的CAP患者(或重癥CAP患者)，進行病原學檢查是必要的；對于門診CAP患者，沒有必要常規(guī)進行病原學檢查，是否進行病原學檢查以及需要進行哪些病原學檢查應根據患者是否有特殊的臨床表現、是否有特殊的流行病學依據、就診前是否接受過先期的抗菌藥物治療以及初始經驗性抗菌藥物治療是否有效等臨床情況來確定。

一、社區(qū)獲得性肺炎的病原學

掌握導致CAP的常見致病原情況，對指導準確的經驗性抗感染治療，提高治療成功率具有重要意義。在通常情況下，僅有為數不多的幾種致病微生物，是導致呼吸系感染的常見致病原，包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌等，后3種致病原統(tǒng)稱非典型病原體。CAP可能是單一感染，也可能是幾種致病原的混合感染。經驗性治療要求能否覆蓋這幾種常見的致病原。病毒也是CAP常見的致病原，如鼻病毒、流感和副流感病毒、冠狀病毒和合胞病毒等。革蘭氏陰性桿菌、金黃色葡萄球菌(金黃色葡萄球菌)甚至結核分枝桿菌也可以是CAP的致病原。

CAP病原流行病學研究有助于解決以下問題：本地區(qū)CAP致病原的構成比；致病原的抗菌藥物耐藥情況；復合感染和單一感染的狀況；CAP致病原與季節(jié)的關系，包括人群免疫屏障評估等。定期全面調查細菌、非典型病原體、病毒以及其他少見致病原在CAP中的構成比，搞清致病原的抗菌藥物耐藥情況是制定恰當的經驗性治療指南的關鍵。

最近完成的我國城市665例成人住院CAP病原學多中心前瞻性調查發(fā)現肺炎支原體是最常見的病原體，陽性率為20.7%，其后依次為肺炎鏈球菌10.3%、流感嗜血桿菌9.2%、肺炎衣原體6.6%、肺炎克雷伯桿菌6.1%、嗜肺軍團菌5.1%、金黃色葡萄球菌3.8%、大腸桿菌1.6%、卡他莫拉菌1.3%、銅綠假單胞菌1.0%。在195例細菌培養(yǎng)陽性患者中，共有10.2%(62例)合并非典型病原體感染。69株肺炎鏈球菌培養(yǎng)陽性菌株，對青霉素、阿奇霉素和莫西沙星的不敏感率分別為20.3%、75.4%和4.3%?？梢姺窝祖溓蚓鷮Υ蟓h(huán)內酯類抗菌藥物耐藥性最高，莫西沙星最低。這項調查除肺炎支原體的陽性率明顯較高和肺炎鏈球菌陽性率相對較低以外，其他非典型病原體的陽性概率與國外流調結果相近(見表1)。這項研究是否真實地反映了我國CAP致病原的構成狀況尚需觀察。值得一提的是，該研究確定肺炎鏈球菌感染陽性是依據培養(yǎng)，鑒于肺炎鏈球菌是苛養(yǎng)菌，存在一定的假陰性率，可能會導致實際的構成比例下降，相應導致肺炎支原體等其他致病原比例上升。我國臺灣地區(qū)2001-2002年168例成人住院CAP病原學多中心、基于培養(yǎng)、血清和尿抗原檢測的前瞻性調查發(fā)現，肺炎鏈球菌仍然是最常見的致病原，占23.8%，其次為肺炎支原體14.3%，其他包括肺炎衣原體7.1%、流感嗜血桿菌4.8%、肺炎克雷伯桿菌4.8%、甲型流感病毒6.5%，其中12.5%為合并感染。國外資料表明，老年人群罹患吸入性肺炎的比例較高。El-Solh等調查91例老年吸入性肺炎，發(fā)現致病菌是包括革蘭陰性腸桿菌(49%)、厭氧菌(16%，主要為普雷沃和梭形桿菌屬)和金黃色葡萄球菌(12%)在內的混合感染。

2002-2003年武漢、北京、上海、沈陽、杭州5地區(qū)社區(qū)呼吸道感染分離細菌(不包括非典型致病原)中，43%為肺炎鏈球菌、28%為流感嗜血桿菌、13%為卡他莫拉菌，其他還包括金黃色葡萄球菌和溶血鏈球菌，其中約有46%的肺炎鏈球菌為青霉素不敏感肺炎鏈球菌(PenicillinNon-susceptibleStreptococcusPneumoniae，PNSP)。同時，對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PenicillinResistantStreptococcusPneumoniae，PRSP)往往也預示著其他β-內酰胺類、多西環(huán)素(強力霉素)、大環(huán)內酯類等抗菌藥物可能存在耐藥現象。

根據亞洲耐藥性細菌監(jiān)測網(AsianNetworkforSurveillanceofResistantPathogens，ANSORP)研究、中國細菌耐藥監(jiān)測研究組2003年公布的調查結果和最近完成的成人CAP流調，我國肺炎鏈球菌對大環(huán)內酯類耐藥率已經超過73%，大環(huán)內酯類抗菌藥物可能已經不適合推薦治療肺炎鏈球菌引起的CAP，僅推薦用于臨床懷疑非典型致病原感染，或重癥CAP需要同時覆蓋細菌與非典型致病原，與β-內酰胺類抗菌藥物聯合應用。值得一提的是，我國年輕醫(yī)師對大環(huán)內酯類抗菌藥物對肺炎鏈球菌的高耐藥性還存在認識不足，這在以后的醫(yī)學繼續(xù)教育項目里應加以強化。

大環(huán)內酯類抗菌藥物耐藥的主要機制包括細胞膜產生外排泵，促進藥物外排和作用靶位與抗菌藥物的親和力下降，增加藥物劑量可一定程度克服外排耐藥機制，但難以克服作用靶位親和力下降導致的耐藥。外排泵由mef(A)基因編碼，靶位改變導致的抗菌藥物親和力下降由erm(B)基因編碼。ANSORP研究表明包括中國在內的亞太地區(qū)肺炎鏈球菌對大環(huán)內酯類耐藥主要由erm(B)機制所致。提示我國城市成人用大環(huán)內酯類治療肺炎鏈球菌性肺炎的失敗率可能較高。

二、社區(qū)獲得性肺炎的抗菌藥物治療

1.抗菌藥物的藥代動力學(Pharmacokinetics，PK)和藥效動力學(Pharmacodynamics，PD)

根據抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關性，大致可將其分為時間依賴性，濃度依賴性和與時間有關但半衰期長或抗菌藥物后效應(PostAntibioticEffect，PAE)較長的抗菌藥物。臨床實際應用中，時間依賴性抗菌藥物往往采取多次給藥和長時間靜脈滴注的方法，濃度依賴性往往采取每天單次給一個可以耐受的最高濃度，以提高PK-PD達標率。左氧氟沙星過去用于標準體重成人的給藥方式為200mg，每日2次，現多主張500mg或更高劑量每日1次給藥方案。

表2為預測殺菌效果的PK-PD參數值，抗菌藥物達到相應的良好PKPD參數值，即所謂PK-PD達標，不僅預示良好的殺菌效果，而且對防止細菌耐藥也有積極意義。低于PK-PD達標值，但高于野生型細菌最低抑菌濃度(MinimalInhibitionConcentration，MIC)值應用抗菌藥物，往往導致抗菌藥物處于耐藥突變菌株選擇窗(MutantSelectWindow，MSW)內，有效地抑制野生型細菌同時，不能有效抑制耐藥突變株生長，導致耐藥菌優(yōu)勢生長而導致細菌耐藥。理想的抗菌藥物治療應是在臨床推薦劑量下，對野生型和耐藥突變株都有抑制作用的藥物，即具備窄MSW和低防耐藥突變菌株濃度(MutantPreventionConcentration，MPC)。DNA旋轉酶亞單位gyrA和拓撲異構酶IV亞單位parC是喹諾酮的作用靶位。體外試驗顯示，當肺炎鏈球菌gyrA和parC發(fā)生變異，對左氧氟沙星影響較大，可使其MIC從1mg/L增加到16mg/L，但對莫西沙星和加替沙星影響較小，MIC從0.12mg/L或0.25mg/L增加到4mg/L，表明莫西沙星和加替沙星這2種8-位甲氧基喹諾酮的MPC較左氧氟沙星低，不易導致選擇性耐藥。臨床抗菌藥物監(jiān)測表明，莫西沙星較左氧氟沙星的抗肺炎鏈球菌的敏感性高。

2.抗菌藥物治療的時機、療程和給藥方式

及時和恰當的應用抗菌藥物對CAP病程和病死率有直接影響，這對老年人群有特別的意義，一項涉及14,069例老年(>65歲)肺炎的logistic回歸分析表明，入院后8小時內使用首劑抗菌藥物和24小時內進行血培養(yǎng)，可以降低老年CAP病死率。

2001年ATS推薦的治療肺炎鏈球菌肺炎的抗菌藥物療程為7-10天。這比以前教科書建議的10-14天療程有了一定縮短。理論上講，大劑量、短療程應用抗菌藥物可減少藥物處于MSW的時間，而且可以防止篩出耐藥突變菌。大劑量、短療程治療CAP越來越得到臨床支持。

Dunbar等通過多中心、雙盲、隨機對照試驗(RandomizedControlledTrials，RCTs)研究比較左氧氟沙星750mg，每日1次，5天療程與500mg，每日1次，療程為10天治療中重度CAP的療效，結果表明750mg、5天療程的左氧氟沙星對CAP的療效與左氧氟沙星500mg、10天療程的效果相當。但750mg左氧氟沙星是否適合中國人目前尚無證據，借鑒該劑量治療我國CAP患者，應持慎重的態(tài)度。但基于呼吸喹諾酮一般短于7-10日療程的治療方案是值得借鑒的。

Siegel等前瞻性、平行研究給藥方式對CAP療效和花費的影響，結果表明靜脈－口服序貫治療可減少住院時間，大大地節(jié)約醫(yī)療費用。近來也有專家認為，對于那些中度甚至是中重度的CAP患者，如果胃腸道功能良好，全療程口服具有高生物利用度、低MPC的抗菌藥物，可能是適合的。新近研究表明，即使是重度CAP患者，經過3天靜脈給藥，病情穩(wěn)定后即可早期轉換到口服治療，或經過7天靜脈給藥，然后轉換到口服治療。

3.CAP治療指南

近年來，多個國家和地區(qū)制定了CAP治療指南。這些指南的制定是基于循證醫(yī)學A類證據，即多個大樣本的臨床RCTs結果。多數CAP治療指南推薦的經驗性治療一線方案通常側重覆蓋主要的CAP致病原，包括肺炎鏈球菌和非典型病原體。IDSA制定的CAP指南將近3個月是否接受過抗菌藥物治療的CAP患者歸納為不可能或可能存在肺炎鏈球菌耐藥，前者建議采用多西環(huán)素或大環(huán)內酯類抗菌藥物治療，后者推薦呼吸喹諾酮或大環(huán)內酯和與β-內酰胺聯用。如果為吸入性肺炎，推薦應用阿莫西林＋棒酸或克林霉素。新型喹諾酮(如莫西沙星)和碳青霉烯等對厭氧菌也有較好的療效，也可用于吸入性肺炎的治療。對于有心肺疾患、糖尿病基礎疾病的CAP患者，近期未用過抗菌藥物，建議使用大環(huán)內酯，或呼吸喹諾酮進行抗感染治療，如果近期用過抗菌藥物，建議使用呼吸喹諾酮，或大環(huán)內酯加β-內酰胺進行抗感染治療。

小結

肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體是導致CAP的常見致病菌，肺炎克雷伯桿菌、病毒如甲型流感病毒、金黃色葡萄球菌和嗜肺軍團菌等也可能是CAP的致病