第十二章緩釋控制制劑第1頁，共13頁，2023年，2月20日，星期三一、基本概念(一)緩釋、控釋制劑的概念1.緩釋制劑：系指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到延長藥效目的的制劑。一般應(yīng)在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥次數(shù)減少一半或有所減少。2.控釋制劑：系指藥物能在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以設(shè)定速度釋放藥物的制劑。一般在規(guī)定的介質(zhì)中，按要求恒速或接近恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥次數(shù)減少一半或有所減少，使血藥濃度長時(shí)間恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。第2頁，共13頁，2023年，2月20日，星期三緩釋控釋制劑的特點(diǎn)：（1）對于半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少給藥次數(shù)，方便使用，從而大大提高病人的服藥順應(yīng)性，特別適用于需要長期服藥的慢性病病人。（2）血藥濃度平穩(wěn)，避免或減小峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。（3）減少用藥的總劑量，可用最小劑量達(dá)到最大藥效。緩釋、控釋制劑雖有上述的主要特點(diǎn)，但也存在著一些問題，如在臨床使用中劑量調(diào)整缺乏靈活性等。第3頁，共13頁，2023年，2月20日，星期三緩(控)釋制劑的處方設(shè)計(jì)(一)影響口服緩(控)釋制劑設(shè)計(jì)的因素

1.藥物的理化因素

（1）劑量大?。嚎诜蝿┝吭?.5～1.0g對緩釋制劑仍適用，治療指數(shù)窄的藥物設(shè)計(jì)成緩釋制劑應(yīng)注意劑量與毒副作用。

（2）pKa、解離度和水溶性：非解離型、脂溶性大的藥物易通過脂質(zhì)生物膜，應(yīng)注意消化道pH對藥物釋放的影響。溶解度＜0.01mg/ml，本身具有緩釋作用。設(shè)計(jì)緩釋制劑時(shí)藥物溶解度＜0.1mg/ml不適宜。

（3）藥物的油、水分配系數(shù)：藥物的油、水分配系數(shù)大的，在機(jī)體內(nèi)滯留時(shí)間長。油、水分配系數(shù)小時(shí)，不易透過脂質(zhì)膜，故油、水分配系數(shù)應(yīng)適中。

（4）穩(wěn)定性：不穩(wěn)定藥物制成固體制劑較好

第4頁，共13頁，2023年，2月20日，星期三2.生物因素

（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成緩釋制劑，t1/2＞24h的藥物本身就具有緩釋作用。

（2）吸收：吸收的半衰期應(yīng)控制3～4h的藥物，否則不利于吸收。

（3）代謝：吸收前有代謝的藥物，不適宜制成緩釋制劑，如要制成緩釋制劑，需加入代謝的抑制劑。第5頁，共13頁，2023年，2月20日，星期三（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)

1.藥物選擇

（1）t1/2=2～8h適宜；12h＜t1/2＜1h，不適宜制成該類制劑

（2）劑量很大、藥效很激烈、溶解吸收很差、劑量需精密調(diào)節(jié)的藥物不宜制成緩釋、控釋制劑。第6頁，共13頁，2023年，2月20日，星期三2.設(shè)計(jì)要求

（1）生物利用度：緩控制劑的相對生物利用度應(yīng)為普通制劑的80～120%

（2）峰谷濃度比：穩(wěn)定時(shí)，峰、谷濃度應(yīng)小于或等于普通制劑。

（3）緩釋、控釋制劑的劑量計(jì)算

一般可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，參考該藥物普通制劑的劑量換算。如：某普通制劑每日三次，每次100，若制成每日一次的緩控釋制劑，一次劑量可為300。也可采用藥物動(dòng)力學(xué)的方法計(jì)算。

第7頁，共13頁，2023年，2月20日，星期三（4）緩（控）釋制劑的輔料

1）阻滯劑

①疏水物質(zhì)：脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇等可延滯水溶性藥物的溶解，釋放，主要作溶蝕性骨架材料。也可作緩釋包衣材料，腸衣材料也有阻滯作用。

②腸衣材料：CAP、EudragitL、S型、HPMCP、HPMCAS

2）骨架材料

①親水性骨架材料：MC、CMC-Na、HPMC、PVP卡波普、海藻酸鹽、殼多糖等。

②不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡膠等。

③溶蝕性骨架材料：同阻滯劑。

3）增黏劑：CMC-Na、HPMC、PVP

第8頁，共13頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)緩釋、控釋制劑的釋藥一、溶出原理

藥物的釋放速度受其溶出速度的限制，溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。因此采取措施降低藥物的溶出速度，可使藥物緩慢釋放，達(dá)到延長藥效的目的。根據(jù)Noyes—Whitney方程式，藥物的溶出速度受藥物的溶解度，藥物粒子的表面積等因素影響。利用溶出原理達(dá)到緩釋作用的方法很多，包括制成溶解度小的鹽或酯、控制粒子大小、以及將藥物包藏于具有緩釋作用的骨架材料中等。具體的方法有下列幾種：

(一)制成溶解度小的鹽或酯

(二)與高分子化合物生成難溶性鹽

(三)控制粒子大小

(四)將藥物包藏于溶蝕性骨架中

(五)將藥物包藏于親水性高分子材料中第9頁，共13頁，2023年，2月20日，星期三多選題減少溶出速度為主要原理的緩釋制劑的制備工藝有

A.制成溶解度小的酯和鹽

B.控制粒子大小

C.溶劑化

D.將藥物包藏于溶蝕性骨架中

E.將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中

答案：ABDE第10頁，共13頁，2023年，2月20日，星期三二、擴(kuò)散原理藥物釋放以擴(kuò)散作用為主的有以下幾種情況：

1.水不溶性膜材包衣的制劑，如EC包制的微囊或小丸、釋藥速率與微囊或小丸的包衣厚度、藥物在囊芯與衣材中的分配等因素有關(guān)，可為零級（控釋）與非零級（緩釋）釋藥。

2.包衣膜中含有水溶性成分（致孔劑），如：EC與MC混合膜材，這類可使藥物零級釋藥。

3.水不溶性骨架片，藥物通過孔道擴(kuò)散釋藥符合Higuchi方程，利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩控釋作用的方法包括增加粘度，減少擴(kuò)散、包衣制成微囊，不溶性骨架片，植入劑、乳劑等。

第11頁，共13頁，2023年，2月20日，星期三利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩(控)釋作用的方法：⑴制成包衣小丸或片劑包衣材料有阻滯劑和腸溶材料

⑵制成微囊⑶水溶性藥物制成不溶性骨架片⑷增加粘度以減小擴(kuò)散速度⑸增加黏度以減小擴(kuò)散速度主要用于注射劑、滴眼劑或其他液體制劑

⑹制成乳劑第12頁，共