直接作用受體間接作用（AChE抑制劑）M、N沖動(dòng)藥乙酰膽堿M沖動(dòng)藥毛果蕓香堿N沖動(dòng)藥煙堿

易逆性新斯的明難逆性有機(jī)磷酸酯第六章膽堿受體沖動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥第二頁(yè)，共二十九頁(yè)。

第一節(jié)膽堿受體沖動(dòng)藥

〔一〕膽堿酯類(lèi)(M、N受體沖動(dòng)藥〕乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

[來(lái)源]1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不易吸收，也難通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時(shí)才能出現(xiàn)藥理作用。由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。第三頁(yè)，共二十九頁(yè)。藥理作用第四頁(yè)，共二十九頁(yè)。第五頁(yè)，共二十九頁(yè)。其它膽堿酯類(lèi)

卡巴膽堿(carbachol)藥理作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時(shí)間較長(zhǎng)。由于體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。醋甲膽堿(methacholine)藥理作用與Ach相似,可被AchE水解，但水解較慢，故作用較長(zhǎng)。對(duì)心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜枯燥。第六頁(yè)，共二十九頁(yè)。貝膽堿(bethanechol,氯貝膽堿〕藥理作用與Ach相似,不易被AchE水解。對(duì)胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強(qiáng)，對(duì)心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。第七頁(yè)，共二十九頁(yè)。其它膽堿酯類(lèi)醋甲膽堿－口腔粘膜枯燥癥卡巴膽堿－腹氣脹、尿潴留、青光眼貝膽堿－腹氣脹、胃動(dòng)力缺乏癥、尿潴留第八頁(yè)，共二十九頁(yè)。二、M膽堿受體沖動(dòng)藥第九頁(yè)，共二十九頁(yè)。二、M膽堿受體沖動(dòng)藥第十頁(yè)，共二十九頁(yè)?！舅幚碜饔眉皺C(jī)制】直接沖動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作用，對(duì)眼和腺體作用極為明顯。1、眼：(1)縮小瞳孔：興奮M受體，瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。(2)降低眼內(nèi)壓：虹膜拉向中央，前房間隙擴(kuò)大，↑房水流通。(3)調(diào)節(jié)痙攣：視遠(yuǎn)物模糊，視近物清晰。2、腺體：毛果蕓香堿吸收后沖動(dòng)腺體的M受體，使分泌增加，尤以汗腺和唾液腺最為明顯。第十一頁(yè)，共二十九頁(yè)。環(huán)狀肌〔膽堿能神經(jīng)支配〕輻射?。ㄈゼ啄I上腺素能神經(jīng)支配）1．對(duì)眼的影響〔1〕縮瞳：興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。

第十二頁(yè)，共二十九頁(yè)。角膜后房虹膜收縮第十三頁(yè)，共二十九頁(yè)。第十四頁(yè)，共二十九頁(yè)。[不良反響]眼科局部用藥無(wú)明顯不良反響。劑量過(guò)大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮的病癥?？捎冒⑼衅穼?duì)抗。第十五頁(yè)，共二十九頁(yè)。二、N膽堿受體沖動(dòng)藥煙堿(Nicotine,尼古丁〕煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。國(guó)產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。第十六頁(yè)，共二十九頁(yè)。[毒性作用]煙堿在臨床上無(wú)實(shí)用價(jià)值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙堿量100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少局部以原形從腎排出。第十七頁(yè)，共二十九頁(yè)。[藥理作用]小劑量興奮,大劑量抑制。1、對(duì)N1受體興奮。2、對(duì)N2受體興奮。3、長(zhǎng)期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第十八頁(yè)，共二十九頁(yè)。第二節(jié)：膽堿酯酶抑制劑能與AChE牢固結(jié)合，使AChE活性受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh增多或堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用，分為兩類(lèi)。易逆性抗ChE藥：抑制作用是可逆的代表藥：毒扁豆堿、新斯的明等。難逆性抗ChE藥：結(jié)合不易水解，酶活性難以恢復(fù)代表藥：

有機(jī)磷酸酯類(lèi)。第十九頁(yè)，共二十九頁(yè)。

常用易逆性抗AChE藥

新斯的明〔neostigmine〕

新斯的明：是人工合成品，又稱(chēng)間接作用擬膽堿藥，具有季銨基團(tuán)，口服吸收少而不規(guī)那么。一般口服劑量15-30mg，為皮下注射量0.5-2mg的10倍以上。機(jī)制：主要抑制ChE。本品選擇性高對(duì)骨骼肌作用最強(qiáng)對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌作用較強(qiáng)對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌作用較弱作用特點(diǎn)第二十頁(yè)，共二十九頁(yè)?！?〕重癥肌無(wú)力。興奮骨骼肌①抑制AChE，使ACh↑。②促進(jìn)膽堿能神經(jīng)釋放ACh。③直接興奮骨骼肌?！?〕手術(shù)后腹氣脹及尿潴留。興奮胃腸，膀胱平滑肌〔3〕陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速?！?〕肌松藥的解毒。如筒箭毒堿。臨床應(yīng)用及機(jī)制第二十一頁(yè)，共二十九頁(yè)?！静涣挤错憽窟^(guò)量時(shí)可引起“膽堿能危象〞，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、出汗、心動(dòng)過(guò)緩、肌肉震顫或肌麻痹，其中M樣作用可用阿托品對(duì)抗?！窘伞拷糜谥夤芟?、機(jī)械性腸梗阻、尿路梗死等患者。第二十二頁(yè)，共二十九頁(yè)。毒扁豆堿毒扁豆堿physostigmine〔依色林，eserine〕：本品結(jié)構(gòu)屬叔胺類(lèi)化合物，易被粘膜吸收，吸收后作用的選擇性很低，毒性大。易通過(guò)血腦屏障，對(duì)中樞小劑量興奮、大劑量抑制。臨床主要為局部應(yīng)用治療青光眼，作用較毛果蕓香堿強(qiáng)而持久，但刺激性較大。第二十三頁(yè)，共二十九頁(yè)。二、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機(jī)磷酸酯類(lèi)有機(jī)磷酸酯類(lèi)〔organophosphates〕：主要為農(nóng)業(yè)及環(huán)境殺蟲(chóng)劑，如敵百蟲(chóng)〔dipterex〕、樂(lè)果〔rogor〕、敵敵畏〔DDVP〕、馬拉硫磷〔malathion〕、對(duì)硫磷〔parathion〕、內(nèi)吸磷〔syspox〕等。有些劇毒類(lèi)如沙林〔sarin〕、梭曼〔soman〕可用作神經(jīng)毒氣。中毒途徑：有機(jī)磷酸酯類(lèi)脂容性高，易揮發(fā)，可經(jīng)呼吸道、消化道粘膜及完整的皮膚吸收。吸收后可分布全身，以肝臟含量最高。第二十四頁(yè)，共二十九頁(yè)。中毒病癥：一般依中毒程度可分為輕中重度中毒。輕度中毒表現(xiàn)為M樣病癥；中度中毒表現(xiàn)為M與N樣病癥；重度中毒表現(xiàn)為M及N樣病癥伴CNS病癥。中毒機(jī)制：P+ChE→磷?；疌hE〔不易水解〕→Ach↑→中毒病癥中毒數(shù)h.酶“老化〞,難復(fù)活.一旦中毒,迅速搶救.第二十五頁(yè)，共二十九頁(yè)。急性中毒表現(xiàn)第二十六頁(yè)，共二十九頁(yè)。急性中毒的解救原那么：去除毒物，防止繼續(xù)吸入：清洗皮膚、洗胃敵百蟲(chóng)口服者不能用堿性液洗胃對(duì)癥治療：減輕中毒病癥:吸氧、人工呼吸、補(bǔ)液等。早期、反復(fù)給予阿托品：達(dá)輕度阿托品化，但不能解除N樣病癥。對(duì)因治療：使用AChE復(fù)活藥如碘解磷定、氯解磷定第二十七頁(yè)，共二十九頁(yè)。碘解磷定解毒機(jī)制：磷?；疉ChE+碘解磷定→磷?；饨饬锥?AChE〔復(fù)活〕；有機(jī)磷酸酯類(lèi)+碘解磷定→磷?；饨饬锥ā矡o(wú)毒物〕迅速控制肌顫；對(duì)植物神經(jīng)，中樞系統(tǒng)病癥有一定改善；不能對(duì)抗大量堆積的Ach所致的M樣作用。療效：對(duì)內(nèi)吸磷，馬拉硫磷，對(duì)硫磷療效好；對(duì)敵百蟲(chóng)，敵敵畏療稍差；對(duì)樂(lè)果無(wú)效。氯解磷定：副作用小，臨床常用。第二十八頁(yè)，共二十九頁(yè)。內(nèi)容總結(jié)第六章膽堿受體沖動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥。2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。煙堿在