單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南（完整版）摘 要單基因遺傳性心血管疾病是指由單基因突變導(dǎo)致并符合孟德爾遺傳綜合性的指南。而心血管醫(yī)生對基因診斷的作用及適用范圍普遍認(rèn)識不性心血管疾病中的應(yīng)用。為常見、致病基因明確的單基因遺傳性心血管疾病。多數(shù)單基因遺傳性心血管疾病患病率不高，但并非全部如此，如肥厚（cyM的患病率為約0。心血管疾病患者總數(shù)龐大，且涉及對患者整個家族的影響，不容小覷?；蛟\斷不僅有助于單基因遺傳性心血管疾病患者及其親屬的早期診斷斷的概念和流程，使其切實、有效地應(yīng)用到臨床診療工作中。本指南對推薦類別的表述沿用國際通用的方式。Ⅰ類：指已證實和/或一致公認(rèn)有益、有用和有效的操作或治療。Ⅱ類：指有用和/療。Ⅱa類：有關(guān)證據(jù)/觀點傾向于有用和/或有效，應(yīng)用這些操作或治療是合理的。Ⅱb類：有關(guān)證據(jù)/觀點尚不能被充分證明有用和/或有效，可考慮應(yīng)用。Ⅲ類：指已證實和/或一致公認(rèn)無用和/害的操作或治療，不推薦使用。平表述如下。A級：證據(jù)來源于大規(guī)模或中等規(guī)模人群隊列，或大量家系報道。B級：證據(jù)來源于小規(guī)模人群隊列或多個家系報道。C級：證據(jù)來源于少量家系報道或?qū)＜夜沧R意見。單基因遺傳性心血管疾病基因診斷總則檢測基因：基因（Ⅰ，A）[1,2]。據(jù)判斷，并謹(jǐn)慎解釋（Ⅱa，B）[3,4]。適用人群：臨床證據(jù)確診的單基因遺傳性心血管疾病患者（Ⅰ，A）[5]。臨床證據(jù)疑似的單基因遺傳性心血管疾病患者（Ⅱa，B）[6]。先證者發(fā)現(xiàn)致病基因突變，推薦家系直系親屬通過SangerNGS）對不連鎖患者重新進(jìn)行基因篩查，檢測是否存在其他致病基因突變C）[8,9]。病性（Ⅱa，B）[3]。先證者未發(fā)現(xiàn)致病基因突變時，不推薦對家系成員（無論是否患病進(jìn)行基因檢測（Ⅲ，A）。臨床應(yīng)用推薦：患者發(fā)現(xiàn)致病基因突變，結(jié)合臨床表型，可以幫助確診和鑒別診斷（Ⅰ，A）[7,10]。先證者未檢出致病基因突變不能完全排除遺傳致?。á?，A）[7]。對發(fā)現(xiàn)致病基因突變先證者的家系進(jìn)行遺傳篩查，有助于發(fā)現(xiàn)新的患者和致病基因突變攜帶者（Ⅰ，A）[7]；對于未發(fā)病的基因突變攜帶者，應(yīng)進(jìn)行臨床隨訪和酌情干預(yù)（Ⅱa，B）；未攜帶致病基因突變的成員，可基本排除患此疾病的風(fēng)險，不推薦進(jìn)行針對性的臨床隨訪和干預(yù)（Ⅲ，A）[11]。以通過選擇性生育獲得不攜帶該致病基因突變的后代（Ⅰ，B）[12]。心肌病一、HCM概述：HCM151311HCMHCMHCM5%~10%[13]。HCM（suddencardiacdeath，SCD）、心力衰竭和卒中，是≤35SCD[14]。致病基因：HCM[15]，主要為常染色體[1130HCM10Z（6030HCM[9,16HCMHCMGLA致的anderson-FabryLAMP2DanonPRKAG2基因突變導(dǎo)致的糖原貯積病（glycogenstorageTTRGAAHCM[13]。基因診斷：110HCM5時考慮篩查相關(guān)綜合征的致病基因（治療指南》）[13]。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目[11,17]。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目。（2）攜帶≥2節(jié)致病基因突變增加患者心血管死亡風(fēng)險（Ⅱa，B）[9,18]。二、致心律失常性右心室心肌?。╝rrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy，ARVC）概述：ARVCSCD[1935SCD[20,21]。致病基因：ARVCNaxosCarvajalARVC2，約60%的患者可檢測出致病基因突變[22]。ARVCARVC1400400PKP2DSG2（11%）DSP（6%）DSC2（3%）[24]。基因診斷：檢測基因，應(yīng)包括表2中的6個ARVC致病基因[25,26]。[6,27,28]。臨床診斷滿2010ARVC[6]中臨床或疑似診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者（Ⅱb,C）[29]。2010ARVC1（Ⅲ,C）[30]。[27,28（2）檢出致病ARVC（Ⅰ，B）[6]。（3）攜帶基因突變患者比未攜帶者預(yù)后差；攜帶≥2心室顫動（室顫），比例較高（Ⅱa，C）[31]。（4）TMEM43p.S358L30（implantablecardioverterdefibrillato（Ⅱa，C）[32]。三、擴(kuò)張型心肌?。╠ilatedcardiomyopathy，DCM）概述：DCMSCDDCM發(fā)病率隨著年齡增加而升高，兒童發(fā)病者較罕見?；疾÷蕿椋?9~36.5）/10[33DCMDCMDCM。致病基因：DCM603[34DCMZ細(xì)胞核、細(xì)胞骨架及連接相關(guān)蛋白的編碼基因；后者見于轉(zhuǎn)錄因子以及離子通道等細(xì)胞功能相關(guān)蛋白編碼基因[35,36,37]。遺傳方式以常染色體顯X[38約%的家族性MN基因截短突變占比最高[39]。基因診斷：314[40DCMRAF1。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目。遵循總則相應(yīng)推薦條目。因的患者預(yù)后較差，基因檢測有助于進(jìn)行危險分層（Ⅱa，B）。DCMLMNADES（一至三度房室傳導(dǎo)阻滯和/DMD（Ⅱa，B）。四、代謝性心肌病概述：代謝性心肌病是一系列代謝疾病引起的繼發(fā)性心肌病變。盡管每個單1/4000[41HCM、限制型心肌病或DCM糖原代謝疾?。篏SDGSDⅡbPRKAG統(tǒng)障礙及脂肪酸β氧化障礙兩類。當(dāng)長鏈脂肪酸代謝受到影響時，呈多器基肉堿譜異常[42]。絕大多數(shù)為常染色體隱性遺傳。40（MPS）、黏脂貯積?。∕L）、糖蛋白貯積病及鞘脂代謝障礙等。此類疾病臨床表現(xiàn)不一，除小部分anderson-FabryHCMDCM、心室肌致密化不全，并可迅速進(jìn)展為心力衰竭。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)伴有陰離子間隙升高的代謝性酸中毒、血乳酸水平升高等。氧化物代謝疾病等也可產(chǎn)生心肌病變。這些疾病多表現(xiàn)為多臟器功能受累，但因受影響的代謝物質(zhì)不同，臨床表現(xiàn)各異。致病基因：10GSDDCM4[44也可由線粒體基因突變導(dǎo)致。其中線粒體基因突變引起的線粒體疾病表型間的關(guān)系復(fù)雜，本指南統(tǒng)一將致病基因列為線粒體DNA?；蛟\斷：檢測基因：（1）同時存在心肌肥厚和代謝疾病表現(xiàn)的患者，基因檢LAMP2、PRKAG2GLA[45,46,47]。（2）疑診代謝性心肌病的患者，推薦根據(jù)相關(guān)代謝產(chǎn)物或酶活性檢測結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)致病基因檢測。GSD（4）心肌病變合并多器官疾病表現(xiàn)，特別是神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者，考慮進(jìn)行上述脂肪酸氧化代謝疾病、溶酶體疾病和線粒體疾病的相關(guān)基因檢測。遵循總則相應(yīng)推薦條目。并多系統(tǒng)累及者（Ⅱa，C）。（3）嬰幼兒或青少年期起病的心肌病變者（Ⅱb，C）。遵循總則相應(yīng)推薦條目。通過基因檢測確診原發(fā)性肉堿缺陷和脂肪酸β氧化障礙性疾病的患者，分別可通過補(bǔ)充左旋肉堿和相應(yīng)的飲食控制緩解病情、改善預(yù)后?；驒z測確診黏多糖貯積?、瘛ⅱ?、ⅣAGaucheranderson-Fabry（Ⅰ，C）。心臟離子通道病一、長QT綜合征（longQTsyndrome，LQTS）概述：LQTSQT（QTc）延長，易發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室SCDLQTSSCD。LQTS1/2000，我國尚不明LQTS1050%。致病基因：LQTS169個，分別編碼電壓門控鉀、鈉、鈣通道蛋白及其相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白（5）。KCNQ1（LQTS1）、KCNH2（LQTS2）SCN5A（LQTS3）3755%~10%的患者[4815%~20LQTS[49,50LQTSLQTSKCNQ1KCNE1Jervell-Lange-NielsenLQTSQTcLQTS基因診斷：檢測基因，應(yīng)包括表5中列出的9個明確致病基因。遵循總則相應(yīng)推薦條目。QTcQTc>480ms>500ms（Ⅰ，C）。（3）QTcQTc>460ms>480ms（Ⅱb，C）。（4）藥物激發(fā)試驗可誘導(dǎo)出尖端扭轉(zhuǎn)型室速的患者（Ⅱb，B）。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目。（2）LQTS3QTc>500ms（美西律、氟卡尼、雷諾嗪）進(jìn)QTc40ms基因檢測出攜帶≥2LQTSJervell-Lange-NielsenSCDICD（Ⅰ，B）[48,51]。（4）LQTS1（電話鈴等）（Ⅱa，B）[48,52]。（5）尚未接受β受體阻滯劑治療而發(fā)生心臟驟停的LQTS1β受體阻滯劑口服治療或左側(cè)心交感ICD，除非患者幼年發(fā)病（Ⅱa，B）[48,53]。二、短QT綜合征（shortQTsyndrome，SQTS）概述：SQTSQTcT（房顫）SCDSQTSSCD。SQTS致病基因：SQTS3KCNH2白，可以解釋約20因待發(fā)掘。SQTS基因診斷：KCNH2（ID：3757，遺傳模式：常染18%~33%）。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目。（2）基因檢測確診SQTSSQTS1（Ⅱb，C）[48]。SQTS1SQTS（Ⅱb，C）[48]。三、Brugada綜合征概述：Brugada綜合征的主要特征為心臟結(jié)構(gòu)和功能正常，右胸導(dǎo)聯(lián)3TD。Brugada30~408~10∶1。該5/10000。致病基因：Brugada綜合征為常染色體顯性遺傳，報道的相關(guān)致病基因超過20個，但目前僅編碼心臟鈉通道α亞基的SCN5A基因為其明確致病基因?；蛟\斷：檢測基因，應(yīng)包括SCN5A基因（基因ID：6331，遺傳模式：常染色體顯性，基因占比10%~15%）。遵循總則相應(yīng)推薦條目。23Brugada（Ⅲ，C）。遵循總則相應(yīng)推薦條目?；驒z測可協(xié)助Brugada（3）Brugada臨床診斷的患者無論基因檢測結(jié)果如何均應(yīng)給予預(yù)防性治療。四、兒茶酚胺敏感性多形性室速（catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia，CPVT）概述：CPVT是一種少見卻嚴(yán)重的遺傳性心律失常和離子通道病，表現(xiàn)為無器質(zhì)性心臟病的個體在運(yùn)動或激動時發(fā)生雙向性、多形性室速導(dǎo)致發(fā)作性暈厥。室速可自行終止也可轉(zhuǎn)為室顫，若未及時行心肺復(fù)蘇可導(dǎo)致SCD。CPVT患病率國內(nèi)外尚未見大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，通常為個案報道或單中心小樣本量數(shù)據(jù)，西方報道約為1/10000[22]。致病基因：CPVTCPVTRYR26）RYR265%[54,55CASQ23%~5%[54,55KCNJ2TECRLANK2TRDNCALM1CPVTCPVT致病基因尚不確定?；蛟\斷：RYR2CASQ22CPVT適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目[55,58,59]。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目[55,58,59]。（2）攜帶RYR2RYR2（Ⅱa，C）[60]。五、遺傳性病態(tài)竇房結(jié)綜合征（sicksinussyndrome，SSS）概述：SSS暈、暈厥等臨床表現(xiàn)的綜合征?；颊叩男穆墒С６嗯c竇房結(jié)電沖動產(chǎn)生與傳導(dǎo)異常相關(guān)，主要包括竇性心動過緩、竇性停搏、竇房傳導(dǎo)阻滯、快慢SSS致病基因：SSSSCN5AHCN4MYH6、GNB24（7），約占整個疾病基因突變總數(shù)的85%~90%[61,62,63,64,653ANK2KCNQ1CACNA1DLMNACAV3PRKAG2SSS2016SSS24[66]?；蛟\斷：檢測基因，應(yīng)包含表7中4個明確的致病基因。（2）SSS65[67SSS，在排除其他可能原因（如心臟畸形矯正術(shù)后心房創(chuàng)傷臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目[69]。（2）SSS（Ⅲ，C）。六、進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病cardiacconductionPCCD）概述：PCCDLenegre-LevPRQRSSCD在的致命性[70]。如不存在心臟以外的表現(xiàn)而心臟結(jié)構(gòu)正常，則稱為孤立PCCD。致病基因：PCCD226（8）。我國已報道40SCN5A30PCCDBrugadaSSSLMNADCMNKX2-5PCCD[74]。其他編碼心臟離子通道、橋粒蛋白、縫隙連接蛋白和T-盒基因亦與PCCDPCCDLQTS[75]。PRKAG2HCM[76,77ramDCM、DESPCCD基因診斷：PCCDSCN5ATRPM4SCN1BDCMPCCDLMNAPCCDNKX2-5PCCDDES（表8）。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目。（2）LMNAICD（Ⅱa，B）。單基因遺傳性高血壓一、Liddle綜合征概述：Liddle腎素及低或正常血漿醛固酮水平。其臨床表現(xiàn)受基因外顯率和其他因素的50[78]。由于其臨床表現(xiàn)酷似原發(fā)性醛固酮增多癥，故又稱假性醛固酮增多癥，但血Liddle401%[79]。致病基因：Liddle亞單位的SCNN1BSCNN1G（9），目前研究顯213[80]。致病基因突變導(dǎo)致上皮細(xì)胞鈉通道蛋白無法與泛素連接酶結(jié)合，不能正常降解，最終引起鈉水潴留、血壓升高、血鉀降低、腎素和醛固酮分泌受抑制，而出現(xiàn)一系列臨床癥狀?；蛟\斷：檢測基因，應(yīng)包括SCNN1B和SCNN1G基因。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目。（2）確診Liddle綜合征的患者，應(yīng)針對性給予阿米洛利或氨苯喋啶治療（Ⅰ，A）。二、Gordon綜合征概述：Gordon綜合征又稱為假性低醛固酮血癥Ⅱ型（pseudohypoaldosteronismⅡ，PHAⅡ），5PHAⅡABCDE正常，還可表現(xiàn)為血腎素水平降低、血醛固酮水平可降低或正常、代謝性酸中毒、高氯血癥、尿鈣水平升高、血鈣水平降低，身材矮小、智力障礙270致病基因：GordonWNK4、WNK1、KLHL3CUL34（PHAⅡBCDE4[81,82,83KLHL3703PHAⅡA1q31-q42基因診斷：檢測基因，應(yīng)包括WNK1、WNK4、KLHL3和CUL3基因。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目。臨床應(yīng)用推薦（遵循總則相應(yīng)推薦條目（對于確診的o綜合征患者，應(yīng)針對性給予氫氯噻嗪治療（Ⅰ，B）。三、表觀鹽皮質(zhì)激素增多癥（apparentmineralocorticoidexcess概述：AME/婚史，表現(xiàn)為嚴(yán)重高血壓、腎功能不全、低出生體重、生長發(fā)育遲緩等，嚴(yán)重者在幼兒期或青春期死于心腦血管并發(fā)癥。AME100致病基因：AME2的基因HSD11B2（HSD11B211-240基因診斷：HSD11B2適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目。（2）的患者，應(yīng)針對性使用螺內(nèi)酯或依普利酮治療（Ⅰ，B）。四、全身性糖皮質(zhì)激素抵抗概述：100[86]。致病基因：全身性糖皮質(zhì)激素抵抗為常染色體顯性遺傳性疾病[87NR3C1基因突變導(dǎo)致的糖皮質(zhì)激素受體失活所致（表9）[88]?；蛟\斷：檢測基因，應(yīng)檢測NR3C1基因。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目。遵循總則相應(yīng)推薦條目。性糖皮質(zhì)激素抵抗患者，應(yīng)針對性給予大劑量地塞米松治療（Ⅰ，B）。五、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenitaladrenalhyperplasia，CAH）概述：CAH11-β17-α羥化酶缺乏癥可明確導(dǎo)致血壓升高，前者111111-去氧皮質(zhì)酮和皮質(zhì)酮分泌增多，均可導(dǎo)致水鈉潴留和排鉀，從而引起高血壓和低鉀血癥。二者均引起促腎上腺皮質(zhì)激素代償性升高，進(jìn)而造成腎上腺皮11-β羥化酶缺乏癥因雄激素過剩可導(dǎo)致女性患者男性化[8917-α羥化酶缺乏癥可造成性激素合成障礙，導(dǎo)致青春期延遲、原發(fā)性閉經(jīng)等[90]。致病基因：CAHCAH2個基因可引起明確的高血壓表現(xiàn)（9），包括導(dǎo)致CYP11B1CYP17A1[91,92,93]。基因診斷：檢測基因，應(yīng)包括CYP11B1和CYP17A1基因。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目。遵循總則相應(yīng)推薦條目。代治療。單純糖皮質(zhì)激素替代治療不能完全使患者血壓恢復(fù)正常，需加用常規(guī)降壓藥物（Ⅰ，B）。六、家族性醛固酮增多癥（familialhyperaldosteronism，F(xiàn)HA）概述：FHA分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，共同臨床表現(xiàn)為早發(fā)高血壓、醛固酮增多。FHAⅠ的顯著特征是可被糖皮質(zhì)激素抑制，故又稱為糖皮質(zhì)激素可治療醛固酮增多癥[94]。Ⅰ、Ⅲ型的患者18-氧皮質(zhì)醇和18-羥基皮質(zhì)醇水平可明顯增高。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型的患者糖皮質(zhì)激素治療無效，藥物治療可考慮鹽皮質(zhì)受體拮抗劑或其他降壓藥物[95]。致病基因：FHA13FHA（FHACYP11B211β羥化酶的基因CYP11B1[96FHA2CLCN2基因、編碼GKCNJ5CACNA1H[95,97,98]?；蛟\斷：CYP11B2CYP11B1CLCN2、KCNJ5CACNA1H[99,100]。CYP11B2CYP11B1異需通過長距離PCR檢測。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目。（2）FHA推薦給予生理劑量的糖皮質(zhì)激素治療（Ⅰ，C）[101,102]。（3）FHAⅡ的醛固酮腺瘤患者推薦行腎上腺切除術(shù)，雙側(cè)腎上腺增生的患者推薦行醛固酮拮抗劑治療。不能手術(shù)或不能使用抗醛固酮拮抗劑或血壓控制不良的患者，需使用額外的降壓藥物（Ⅰ，C）。（4）FHAⅢ患者需行FHAⅢ患者則使用醛固酮受體拮抗劑和/或其他降壓藥物進(jìn)行治療（Ⅰ，C）。七、嗜鉻細(xì)胞腫瘤概述：嗜鉻細(xì)胞腫瘤指起源于腎上腺與腎上腺外嗜鉻組織的腫瘤，前者稱為85%；后者稱為副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma，PGL），起源于脊柱旁的交感神15%~201/3PCC/PGL患者存在胚系基因突變，主要呈常染色體顯性遺傳，本章節(jié)主要針對這一類疾病?；蛲蛔兓颊甙l(fā)病較早，可表現(xiàn)為多灶、雙側(cè)或出現(xiàn)非嗜鉻組織轉(zhuǎn)移，常伴有家族史和/12VonHippel-Lindau等[103,104]。致病基因：12（9），SDHB10.3RET（6.3%）NF1（3.3%）[105]。SDHBPCC/PGLVHLVHL雙側(cè)累及。RETMEN2，PCC50%。NF115PCCPGL12345SDHDSDHAF2SDHCSDHB[106,107TMEM127、MAX[107]。基因診斷：檢測基因，應(yīng)包含表9中所列的12種PCC/PGL致病基因。適用人群：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目。（2）PCC/PGL患者應(yīng)優(yōu)先使用腫瘤組織進(jìn)行基因檢測（Ⅰ，B）。遵循總則相應(yīng)推薦條目。MEN2MEN2（ⅡVHLVHL（Ⅱa，B）。（5）SDHB胚系基因突變者，應(yīng)臨床評估非嗜鉻組織轉(zhuǎn)移情況，陰性者定期行生化與影像評估；手術(shù)應(yīng)盡量清除腫瘤組織，最大程度降低復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險（Ⅱa，B）。遺傳性主動脈疾病一、馬凡綜合征（Marfansyndrome，MFS）及類似表型的其他綜合征概述：MFS受累，易引發(fā)主動脈夾層和/或主動脈破裂，進(jìn)而導(dǎo)致死亡。MFS0.065‰~0.2‰[108,109MFSLoeys-DietzShprintzen-Goldberg綜合征（SGS）等。MFS致病基因：MFS1FBN1FBN11800MFSFBN1LDS90SGSSKI10?；蛟\斷：S的致病基因1S的致病基因1、232和3S的致病基因I表0。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目[113,114,115,116]。遵循總則相應(yīng)推薦條目。突變陽性但無臨床癥狀者，建議進(jìn)行疾病早期預(yù)測和干預(yù)，如定期（發(fā)生主動脈擴(kuò)張前每11）影像學(xué)檢查以發(fā)現(xiàn)和監(jiān)控早期疾病可根據(jù)基因型與表型進(jìn)行個性化治療，如提前（如胸主動脈最大內(nèi)4.0~5.0TGFBR2LDS4.2cm（Ⅰ，B）[117]。（4）LDS1基因檢測（Ⅱa，C）[113,117]。二、家族性胸主動脈瘤/夾層（thoracicaorticaneurysmanddissection，TAAD）概述：非綜合征性的TAAD可分為家族性和散發(fā)性。家族性TAAD約占20%，除主動脈的疾病表型外無其他明顯異常，并且一個家系中存在2個及以上TAAD患者。致病基因：TAAD著的遺傳異質(zhì)性，目前已經(jīng)報道的明確致病基因見表11[119,120,121,122,123TAADTAADLDSTGFBR2、TGFB2FBN1Ehlers-Danlos（Ehlers-DanlosCOL3A1[124,125]。此外，一些平滑肌收縮功能相關(guān)基因也是明確的致病基因[126]。其中，ACTA210%~15TAAD，剩下的基因合起來10%的疾病[127,128]?；蛟\斷：檢測基因，應(yīng)包括表11中的12個致病基因。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目[129]。遵循總則相應(yīng)推薦條目。攜帶致病基因突變但暫無臨床癥狀的患者可進(jìn)行疾病早期預(yù)測和干預(yù)，如定期（發(fā)生主動1次，擴(kuò)張后半年1）（3）可根據(jù)基因型和表型進(jìn)行個性化治療，如提前（如4.0~5.0cm）進(jìn)行手術(shù)以防止夾層和破裂的發(fā)生；TGFBR1TGFBR24.2cm即可考慮手術(shù)4.5cm，即可考慮手術(shù)（Ⅰ，B）[117,130]。（4）ACTA2（5）若先證者有1位及以上的一級親屬有胸主動脈擴(kuò)張、瘤或者夾層的表型，其二級親屬可進(jìn)行影像學(xué)檢查和基因檢測（Ⅱa，C）。三、EDS概述：EDS0.2‰。臨床主要表現(xiàn)為皮膚彈性過度、皮膚和血管脆弱、關(guān)節(jié)EDSEDS。致病基因：EDS多為常染色體顯性遺傳，少數(shù)為常染色體隱性遺傳，主要的致病基因為膠原合成相關(guān)基因，包括Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型膠原，最具有臨床意義的是COL3A1基因突變導(dǎo)致的致命血管型EDS。90%以上臨床診斷的血管型EDS患者攜帶COL3A1基因突變，其中近一半為新發(fā)突變?；蛟\斷：檢測基因，應(yīng)檢測COL3A1基因（基因ID：1281，遺傳模式：常染色體顯性，基因占比超過90%）[132]。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目[133]。遵循總則相應(yīng)推薦條目。暫無臨床癥狀的先證者一級親屬檢出明確致病基因突變時建議進(jìn)行疾病早期預(yù)測和干預(yù)，如定期（11）發(fā)現(xiàn)和監(jiān)控早期疾?。á瘢珻）[113,133]。（3）COL3A14.0~5.0cm）進(jìn)行手術(shù)以避免主動脈破裂的發(fā)生；女性患者妊娠期發(fā)生子宮破裂的風(fēng)險較高，應(yīng)予以重視（Ⅰ，C）[117,134]。（4）1TAADa，C）。肺動脈高壓概述：肺動脈高壓（pulmonaryarterialhypertensionPAH）屬于第一大類肺高血壓，是指排除左心疾病、肺部疾病、肺栓塞等原因后的毛細(xì)血PAH特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）和結(jié)締組織病相關(guān)或藥物/毒物誘導(dǎo)等類型。特征性病理表現(xiàn)為進(jìn)行性內(nèi)膜增生、平滑肌細(xì)胞肥大和外膜增厚，并導(dǎo)致血管重構(gòu)和小肺動脈閉塞，最終導(dǎo)致肺血管阻力不可逆性升高、右心壓力PAH2.4~7.115~52PAH致病基因：HPAHIPAH7IPAH（BMPR2BMPR1BACVRL1、ENG、SMAD9、CAV1KCNK3。BMPR2HPAH10%~40IPAHBMPR21442%[135PAH53.3%的HPAH14.5%的IPAHBMPR2[136]。BMPR2400（PVOD）和肺毛細(xì)血管瘤（PCH）在臨床上與PAH難以區(qū)分，目前分PVODPCHPAHHPAHPAH基因診斷：127PAHPVOD/PCHEIF2AK4[138]。適用人群：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目[139,140]。（2）遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（hereditaryhemorrhagictelangiectasia，HHT）合并PAH的患者（Ⅰ，B）[141]。（3）確認(rèn)或疑似PVOD/PCH的患者（Ⅰ，B）[142]。（Ⅱa，C）[143]。先天性心臟病PAH（Ⅱa，C）[144]。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目[145]。（2）攜帶BMPR2基因突變的患者臨床表型更惡劣，預(yù)后更差（Ⅰ，A）[146,147]。（3）有T臨床表征或家族史的H1和G致病基因突變，可明確診斷為1或G基因突變導(dǎo)致的（ⅠB]。4EIF2AK4PVOD/PCH（Ⅰ，B）[145]。（5）攜帶先證者基因突變的HPAHPAH（Ⅱb，C）[145]。遺傳性易栓癥1．概述：易栓癥是一組存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險因素而具有高血栓栓塞傾向的疾病。臨床表現(xiàn)以靜脈血栓栓塞癥（venousthrombus為主，部分患者也可表現(xiàn)為動脈血栓，少數(shù)女性可出現(xiàn)產(chǎn)科并發(fā)癥。我國普通人群患病0.4%[148]。2．致病基因：2．致病基因：遺傳性易栓癥涉及凝血和纖溶系統(tǒng)的多種基因缺陷，以常染色體顯性5（13），可能相關(guān)20（SERPINC1）C（PROC）S2090（F5）G1691ALeiden（FVL）和凝血酶原被確定為引起歐美人群易栓癥的最5FVLPT20210A220VTE[149]。但在我國漢PT20210A均極為罕見，而蛋白C、蛋白SVTE20%可檢測到原發(fā)性抗凝蛋白缺陷[150]；50%~60S3．基因診斷：PROCPROS1SERPINC13FVLPT20210A2[152]。（<50（2）有明確血栓家族史的患者已知遺傳性易栓癥，尤其是高風(fēng)險性易栓癥（CS、抗凝血酶Ⅲ缺乏）患者的直系親屬（4）復(fù)發(fā)性VTE（5）暴發(fā)性紫癜的新生兒（Ⅰ，B）[156]。（6）VTE（下腔靜脈、腸系膜靜脈、顱內(nèi)靜脈竇、門靜脈、腎靜脈等）的患者（7）無誘因VTE患者（Ⅱb，A）[158]。（8）復(fù)發(fā)性不良妊娠（流產(chǎn)、胎兒發(fā)育停滯、死胎等）的患者（Ⅱb，A）[159,160]。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目。（2）FVL和/PT20210APROS1PROCSERPINC1C、蛋白S。如遺傳性易栓癥患者已出現(xiàn)血栓表型，則抗凝治療時間應(yīng)長于無易栓癥的血栓患者。確致病基因突變的遺傳性易栓癥患者及其直系親屬，如暫無血栓表型，建但不推薦預(yù)防性使用抗凝/抗血小板藥物。家族性高膽固醇血癥（familialhypercholesterolemia,FH）概述：FH是常見的常染色體單基因遺傳性疾病，根據(jù)發(fā)病機(jī)制和臨床表型可分為純合子FH（HoFH）和雜合子FH（HeFH），HoFH患病率為1/（16~30）萬，HeFH1/（200~244）[161]。FHHoFHHoFH1030ASCVD。HeFHHoFHHeFHASCVD致病基因：FH9（PCSK9）的基因突變（14），均LDLRFH90%[162]。120079%有致病性，我國發(fā)現(xiàn)LDLR100[163FHLDLRLDLRLDLR功能完全喪失，LDL-CAPOBFH5%，PCSK91%。編碼低密1（LDLRAP1）FH基因診斷：檢測基因，應(yīng)包括LDLR、PCSK9、LDLRAP1以及APOB基因的第26和29號外顯子區(qū)域。適用人群：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目[164,165]。（2）臨床高度FH評分>5FH，尤其是伴有早發(fā)冠心病家族史或有動脈粥樣硬化影像學(xué)證據(jù)的患者（Ⅰ，C）[165]。對不符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（DLCNC）的先證者，無需進(jìn)行基因檢測（Ⅲ，C）[165]。臨床應(yīng)用推薦：遵循總則相應(yīng)推薦條目[165]。單基因遺傳性心血管疾病遺傳阻斷概述：目前臨床上對各類單基因遺傳性心血管疾病主要是對癥治療，無法根50聚集發(fā)病。出生前或胚胎植入前遺傳診斷可從根本上阻斷疾病在家系中的傳遞、避免患兒出生。傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷技術(shù)：產(chǎn)前診斷是指對妊娠期胎兒出生前甚至妊娠前進(jìn)行遺傳病或先天畸DNA干擾。（preimplantationgeneticPGD析，幫助有生育