1托法替布(尚杰?)

的安全性分析及中國(guó)人群數(shù)據(jù)PP-XEL-CHN-0058有效期至2018年8月6日劉花香山東大學(xué)齊魯醫(yī)院2尚杰?于3月10日被CFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市尚杰?(托法替布)可用于治療對(duì)MTX療效不足或不耐受的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者，可與MTX或非生物類DMARD聯(lián)合使用推薦治療方案:5mgbidCFDA未批準(zhǔn)托法替布的單藥治療3托法替布的安全性已在大量RA相關(guān)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)藥物暴露

>21,100

患者年(截至2016年1月)研究共涉及~6300

名患者LTE研究是由兩項(xiàng)開放性的長(zhǎng)期擴(kuò)展研究結(jié)果合并而來(lái)，其受試者均來(lái)源于I~III期臨床試驗(yàn)中的受試者，該LTE研究主要用于托法替布的安全性分析。LTE研究分析中的限制：部分患者不符合入組標(biāo)準(zhǔn)，或不愿意入組，或由于前期發(fā)生的不良事件而無(wú)法入組。部分患者出于某些原因而退出LTE研究，包括不良反應(yīng)。不良反應(yīng)事件的統(tǒng)計(jì)通常截止至患者停藥后30天，停藥30天后發(fā)生的不良反應(yīng)通常認(rèn)為與用藥無(wú)關(guān)。因?yàn)槠渲幸豁?xiàng)LTE研究正在進(jìn)行中，故不良事件發(fā)生率統(tǒng)計(jì)結(jié)果將來(lái)可能會(huì)發(fā)生改變?？紤]到隨訪時(shí)間的推移，患者人數(shù)及特定安全事件的累計(jì)暴露也將發(fā)生改變。

至2016年1月，LTE研究中由各種原因引起的總停藥率為48%。其中，~320

名患者使用托法替布治療≥72個(gè)月開放性長(zhǎng)期擴(kuò)展性研究(其中1項(xiàng)正在研究中)(1525名受試者中共324名;藥物暴露時(shí)間范圍為1~105個(gè)月)服用托法替布

5mgBID

19

項(xiàng)RA相關(guān)研究

2

項(xiàng)I期6

項(xiàng)III期9

項(xiàng)II期2

項(xiàng)LTE(其中1項(xiàng)正在進(jìn)行中)托法替布安全性評(píng)價(jià)正在進(jìn)行的LTE研究中，托法替布的安全性數(shù)據(jù)已經(jīng)更新至8年托法替布批準(zhǔn)的治療方案為5mgBIDAE：不良反應(yīng);LTE：長(zhǎng)期擴(kuò)展性研究;pt-yr：患者年r.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.4托法替布的全球III期臨床試驗(yàn)及LTE研究概覽共同的主要療效終點(diǎn)：ORALStandard/Sync/Solo/Step/Scan—托法替布vs安慰劑ACR20,ΔHAQ-DI,DAS28<2.6ΔvdHmTSS(Scanonly)ORALStartvsMTXACR70,ΔvdHmTSSLTE長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)(不良反應(yīng)報(bào)告和標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果)至2016年1月?47.7%停藥停藥原因15.9%:研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)6.8%:與研究藥物無(wú)關(guān)的不良反應(yīng)3.5%:臨床療效不足21.4%:其它??停藥率僅適用于LTE研究期間。?死亡、未滿足入組標(biāo)準(zhǔn)、失訪、不再愿參與、違反研究協(xié)議、妊娠或研究者終止試驗(yàn)及其它原因。ORALStartN=958MTX-

na?ve研究，

N*2年,單藥治療X-rayORALStepN=399TNFi-IR6個(gè)月,聯(lián)合MTX給藥方案b/nb

DMARD-IR6個(gè)月，單藥治療ORALSoloN=610ORALSyncN=7921年,聯(lián)合DMARDsORALStandard?N=7171年,聯(lián)合MTXTNFi為陽(yáng)性對(duì)照ORALScanN=7972年,聯(lián)合MTX

X-rayMTX-IRLTE(ORALSequel和study1041),N=4967****至2016年1月，76%的患者進(jìn)組N=4273*來(lái)自I期及II期臨床試驗(yàn)的受試者N=2297*N=隨機(jī)分組患者數(shù);?包括活性藥物的陽(yáng)性對(duì)照(阿達(dá)木單抗).ACR=美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì);AE=不良反應(yīng);b/nb=生物類/非生物類;DAS=疾病活動(dòng)度評(píng)分;DMARD=病情改善的抗風(fēng)濕藥物;HAQ-DI=健康評(píng)估問(wèn)卷-功能障礙指數(shù);IR=療效不足;LTE=長(zhǎng)期擴(kuò)展研究；mTSS=改良的Sharp評(píng)分;MTX=甲氨喋呤;TNFi=腫瘤壞死因子抑制劑;5至2016年1月，105個(gè)月的長(zhǎng)期擴(kuò)展研究仍有超過(guò)50%的患者維持治療托法替布i推薦方案為5mgBID。截至2016年1月a48%:

停藥停藥原因分析15.9%:研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)6.8%:研究藥物無(wú)關(guān)的不良反應(yīng)3.5%:臨床療效不足21.5%:

其他ba停藥率僅適用于LTE研究期間。數(shù)據(jù)來(lái)自于2項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展性研究(其中1項(xiàng)正在研究中)。b死亡、未滿足入組標(biāo)準(zhǔn)、失訪、不再愿參與、違反研究協(xié)議、妊娠或研究者終止試驗(yàn)及其它原因。托法替布治療RA的兩項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展性研究匯總分析

(所有托法替布劑量組結(jié)果)41023227485848274867患者比例%停藥N=繼續(xù)治療4967Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.6常見不良反應(yīng)及孕婦患者的使用說(shuō)明0-3個(gè)月時(shí)，托法替布5mgBID±DMARD組常見不良反應(yīng)的發(fā)生率≥2%，較安慰劑組升高約≥1%2項(xiàng)II期及5項(xiàng)III期雙盲、隨機(jī)對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)結(jié)果匯總分析托法替布5mgbid(n=1336)安慰劑(n=809)上呼吸道感染4.5%3.3%頭痛4.3%2.1%腹瀉4.0%2.3%鼻咽炎3.8%2.8%孕婦使用托法替布的說(shuō)明現(xiàn)今未在孕婦中展開充分且對(duì)照良好的臨床研究C類妊娠。只有在可以證明潛在獲益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才可以在懷孕期間使用托法替布托法替布或安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用非生物類DMARDsXELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.7持續(xù)8年的托法替布長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中，嚴(yán)重感染發(fā)生率與前期III期臨床試驗(yàn)結(jié)果一致七項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，0~3個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重感染事件報(bào)告為安慰劑組1例(發(fā)生率為0.5/100患者年)，托法替布5mg或10mgBID組11例(發(fā)生率為1.7/100患者年)。1七項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，托法替布使用0~12個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重感染事件報(bào)告為托法替布5mgBID組34例(發(fā)生率為2.7/100患者年)。1嚴(yán)重感染事件被定義為需要住院進(jìn)行抗生素注射治療的感染事件，或者符合其他嚴(yán)重感染標(biāo)準(zhǔn)的事件。2發(fā)生嚴(yán)重感染的患者按試驗(yàn)要求將退出試驗(yàn)。2托法替布5mgbid安慰劑MTXa6項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)托法替布

5mgbid2項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展研究

(截止至2016)年1月)發(fā)生率/100患者年

(95%CI)3年(2011)4年

(2012)5年

(2013)6年

(2014)7年

(2015)8年(2016)

2項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展研究:托法替布5mgbid1525128(8.4)56373.713211421145214511471152550(3.8)84(5.9)99(6.8)117(8.1)124(8.4)128(8.4)2236324340054750527856371.72.32.83.33.63.7患者人數(shù)事件發(fā)生的患者人數(shù)，n(%)總暴露(患者年)平均暴露(患者年)158968118648(3.0)3(0.4)5(2.7)1744203268托法替布的推薦方案為5mgBID。托法替布或安慰劑可聯(lián)用或不聯(lián)用非生物類DMARDsa僅見于ORALstart試驗(yàn)中.1.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.2.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.8托法替布與生物類DMARDs在臨床研究及長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中嚴(yán)重感染發(fā)生率的Meta分析

藥物名稱試驗(yàn)數(shù)嚴(yán)重感染發(fā)生率/100患者年(95%Cl)患者人數(shù)累計(jì)暴露量

(患者年)阿巴西普11

59536070利妥昔單抗8

29262687托珠單抗13

55474522英夫利昔單抗11

45923555依那西普17

714113037賽托珠單抗5

32121339戈利木單抗6

28201648阿達(dá)木單抗18

65707095TNF抑制劑57

2649229429托法替布5mg–II、III期臨床試驗(yàn)14

18491810托法替布10mg–II、III期臨床試驗(yàn)14

20241950托法替布,I、II、III期臨床研究及長(zhǎng)期擴(kuò)展研究(所有劑量組)18

619419228本結(jié)果為托法替布截止至2015年3月的結(jié)果。長(zhǎng)線代表各隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的95%的置信區(qū)間結(jié)果.TNF=腫瘤壞死因子.Cl：置信區(qū)間；StrandVetal.ArthritisResTher.2015;17:362.9托法替布治療RA的臨床試驗(yàn)中感染發(fā)生率16項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)1長(zhǎng)期擴(kuò)展研究c托法替布5mgbidn=1589安慰劑

n=681MTXN=186托法替布5mgbidn=1525總暴露(患者年)17442032685637常見感染事件a,b(事件數(shù)/100患者年)上呼吸道感染9.4(153)11.6(23)6.3(16)5.3(259)鼻咽炎8.8(143)12.1(24)5.1(13)8.2(379)尿路感染4.3(72)6.5(13)2.7(7)3.1(163)常見的嚴(yán)重感染事件a,b(事件數(shù)/100患者年)肺炎1.0(18)000.57(32)蜂窩織炎0.34(6)000.11(6)帶狀皰疹0.29(5)000.25(14)尿路感染0.06(1)000.16(9)憩室炎0000.14(8)闌尾炎0000.11(6)肺炎是最常見的嚴(yán)重感染2其他常見的嚴(yán)重感染包括：蜂窩織炎、帶狀皰疹、尿路感染、憩室炎及闌尾炎至2016年1月，長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中托法替布5mgBID組共發(fā)生128例嚴(yán)重感染事件(發(fā)生率為2.3/100患者年)1也可能發(fā)生其它臨床研究中未報(bào)道的嚴(yán)重感染事件，包括：組織胞漿菌病、球孢子菌病等。a某些患者可能同時(shí)發(fā)生超過(guò)1種類型的嚴(yán)重感染。

b總數(shù)值包括發(fā)生1種或多種類型嚴(yán)重感染患者的絕對(duì)人數(shù)。

c結(jié)果統(tǒng)計(jì)截止至2016年1月。托法替布i推薦方案為5mgBID。托法替布o(jì)r安慰劑

可聯(lián)用或不聯(lián)用非生物類DMARDs.1.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.2.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.10托法替布各治療組中結(jié)核發(fā)病率3年

(2011)4年

(2012)5年

(2013)6年

(2014)7年

(2015)8年

(2016)2項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展研究:托法替布5mgbid托法替布

5mgbid安慰劑MTXa6項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)托法替布

5mgbid2項(xiàng)

長(zhǎng)期擴(kuò)展研究

(至2016年1月)發(fā)生率/100患者年

(95%CI)托法替布i推薦方案為5mgBID。托法替布或安慰劑可聯(lián)用或不聯(lián)用非生物類DMARDs.a僅見于ORALstart試驗(yàn)中.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.11不同國(guó)家結(jié)核的背景發(fā)病率及托法替布相關(guān)的結(jié)核發(fā)病率

(數(shù)據(jù)來(lái)自I、II、III期臨床試驗(yàn)及長(zhǎng)期擴(kuò)展研究;2016)托法替布0.01n=1bDMARD0.05–0.26

(范圍a)托法替布0.09n=7bDMARD0.05–0.15(范圍a)托法替布0.57n=28bDMARD0–2.56(范圍a)低水平(<0.01)中等水平(≥0.01and≤0.05)高水平(>0.05)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止至2016年1月.圖中豎線表示95%的置信區(qū)間。

結(jié)核在不同背景國(guó)家的發(fā)病率結(jié)果來(lái)自世界衛(wèi)生組織(WHO)2011年對(duì)2010年的總結(jié)報(bào)告，bDMARD=生物類改善病情的抗風(fēng)濕藥;IR=療效不足;

a低水平的背景發(fā)病率(觀測(cè)的):Wolfe,2004;Brassard,2006;Burmester,2007;Askling,2005;Sichletidis,2006.中等水平的背景發(fā)病率(觀測(cè)的):Carmona,2003;Yamada,2006.高水平的背景發(fā)病率(觀測(cè)的):Seong,2007;Jung,2015;Ke,2013;Chiu,2014.12各治療組中帶狀皰疹(非嚴(yán)重性與嚴(yán)重性)發(fā)病率II、III期及長(zhǎng)期擴(kuò)展臨床研究發(fā)現(xiàn)，托法替布治療組帶狀皰疹(嚴(yán)重性與非嚴(yán)重性)發(fā)病率高于安慰劑組1在6項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，共143例患者發(fā)生帶狀皰疹，其中11例為嚴(yán)重性帶狀皰疹。1至2016年1月，長(zhǎng)期擴(kuò)展研究發(fā)現(xiàn)托法替布5mgBID治療組共有190例患者發(fā)生帶狀皰疹(發(fā)病率為3.69/100患者年)。1至2016年1月，長(zhǎng)期擴(kuò)展研究發(fā)現(xiàn)托法替布5mgBID治療組共有14例患者發(fā)生嚴(yán)重性帶狀皰疹(發(fā)病率為0.25/100患者年)。1研究發(fā)現(xiàn)托法替布治療組帶狀皰疹發(fā)病率升高，并且在日本托法替布治療相關(guān)的帶狀皰疹發(fā)病率升高更明顯。2托法替布治療對(duì)慢性肝炎的影響未知。2；乙肝或丙肝患者在臨床試驗(yàn)受試者篩選過(guò)程中被排除在外。在使用托法替布前需要更具臨床指南監(jiān)測(cè)病毒性肝炎的疾病狀態(tài)。2發(fā)生率/100患者年

(95%CI)3年

(2011)4年(2012)5年

(2013)6年

(2014)7年

(2015)8年

(2016)2項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展研究:托法替布5mgbid托法替布

5mgbid安慰劑MTXa6項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)托法替布5mgbid2項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展研究

(至2016年1月)患者人數(shù)發(fā)生帶狀皰疹的患者人數(shù)(%)總暴露(患者年)平均暴露(患者年)13所有劑量組托法替布相關(guān)的嚴(yán)重性和非嚴(yán)重性帶狀皰疹發(fā)病率(2016)發(fā)生率/100患者年

(95%CI)托法替布持續(xù)暴露時(shí)間(月)患者人數(shù)63015296469042193862348231742806242020581745總暴露患者年2839245821771991178716401465128510849471819發(fā)生帶狀皰疹的患者人數(shù)113107887972786135302948數(shù)據(jù)截止至2016年1月.

CI=置信區(qū)間。Pfizer,Inc.Dataonfile.14托法替布治療RA相關(guān)臨床試驗(yàn)中不同區(qū)域帶狀皰疹(非嚴(yán)重性和嚴(yán)重性)發(fā)病率(2016)13.2

n=41

患者年=1401拉丁美洲3.4n=34

患者年=1109加拿大&

美國(guó)2.3n=48

患者年=2248歐洲(歐盟國(guó)家及其他)3.4n=3

患者年=90印度7.6n=92

患者年=1372日本3.3n=2

患者年=63泰國(guó)、馬來(lái)西亞、菲律賓10.0n=1

患者年=14Australia&NewZealand6.2n=17

患者年=320韓國(guó)5.8n=129

患者年=2505亞洲2.3n=14

患者年=646中國(guó)臺(tái)灣研究發(fā)現(xiàn)托法替布治療組帶狀皰疹發(fā)病率升高，并且在日本托法替布治療相關(guān)的帶狀皰疹發(fā)病率升高更明顯2托法替布治療RA相關(guān)的II/III期臨床試驗(yàn)最初設(shè)計(jì)并未考慮比較不同區(qū)域間帶狀皰疹的發(fā)病率。因此全球RA臨床發(fā)展項(xiàng)目開展了一項(xiàng)非前瞻性研究(析因分析)來(lái)分析帶狀皰疹潛在的高危因素。以區(qū)域劃分來(lái)統(tǒng)計(jì)分析帶狀皰疹發(fā)病率(患者人數(shù)/100患者年)，以確定是否存在地區(qū)差異。研究發(fā)現(xiàn)托法替布治療組帶狀皰疹發(fā)病率升高，并且在日本托法替布治療相關(guān)的帶狀皰疹發(fā)病率升高更明顯全球性RA項(xiàng)目帶狀皰疹發(fā)生事件數(shù)252患者年7263發(fā)生率(95%CI)3.8(3.3,4.3)托法替布推薦方案為5mgBID。統(tǒng)計(jì)結(jié)果來(lái)自于2項(xiàng)I期、9項(xiàng)II期、6項(xiàng)III期及2項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展研究(其中1項(xiàng)正在研究中)截止至2016年1月的數(shù)據(jù)。

結(jié)果包括非嚴(yán)重性和嚴(yán)重性事件。1.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.2.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.15一項(xiàng)析因分析表明,托法替布單藥和聯(lián)合治療時(shí)帶狀皰疹發(fā)生率與使用激素有關(guān)1,26項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中帶狀皰疹的發(fā)病率

(匯總分析,托法替布5mgbid)托法替布聯(lián)合治療托法替布單藥治療+激素-激素+激素-激素患者人數(shù)579394320296患者年603413367361發(fā)生帶狀皰疹的患者人數(shù)2815122統(tǒng)計(jì)分析帶狀皰疹的發(fā)病率(事件數(shù)

/100患者年)以確定其是否與使用激素有關(guān)。

1.KivitzAJetal.ArthritisRheumatol.2015;67(suppl10).Abstract2143.2.

Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.16持續(xù)8年的托法替布長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中，惡性腫瘤(除外非黑色素性皮膚癌)發(fā)生率與前期III期臨床試驗(yàn)結(jié)果一致1托法替布5mgbid安慰劑MTXa

6項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)3年

(2011)4年

(2012)5年

(2013)6年

(2014)7年

(2015)8年

(2016)2項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展研究:托法替布5mgbid托法替布

5mgbid2項(xiàng)

長(zhǎng)期擴(kuò)展研究

(至2016年1月)發(fā)生率/100患者年

(95%CI)患者人數(shù)發(fā)生惡性腫瘤的患者人數(shù)(%)總暴露(患者年)平均暴露(患者年)13211421145214511471152523(1.7)29(2.0)41(2.8)52(3.6)57(3.9)58(3.8)2236324340054750527856371.72.32.83.33.63.7152558(3.8)56373.77項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在治療的前12個(gè)月內(nèi)，3328例使用托法替布單藥或聯(lián)合DMARDs的患者中發(fā)生有11例實(shí)體腫瘤及1例淋巴瘤；與之相對(duì)比的是809例使用安慰劑聯(lián)合或不聯(lián)合DMARD的患者中沒(méi)有發(fā)生實(shí)體腫瘤或淋巴瘤的報(bào)告。2截止至2016年1月，長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中托法替布5mgBID組1525例患者中共有58例患者發(fā)生惡性腫瘤(發(fā)生率為1.03/100患者年)。2158968118611(0.7)01(0.5)1744203268托法替布i推薦方案為5mgBID。托法替布或安慰劑可聯(lián)用或不聯(lián)用非生物類DMARDs.

托法替布于2012年11月6日被FDA批準(zhǔn)用于RA治療。a僅見于ORALstart試驗(yàn)中.1.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.2.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.17至2016年1月，托法替布在長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中不同類型腫瘤發(fā)生率發(fā)生率/100患者年

(95%CI)所有的惡性腫瘤(除外非黑色素性皮膚癌)非黑色素性皮膚癌肺癌乳腺癌淋巴瘤黑色素瘤患者人數(shù)152515251525126615251525總暴露患者年563756375637468356375637發(fā)生腫瘤的患者人數(shù)58278943Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.18托法替布(2015)與生物類DMARDs在臨床研究及長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中

惡性腫瘤發(fā)生率的Meta分析

藥物名稱

試驗(yàn)數(shù)惡性腫瘤發(fā)生率/100患者年(95%CI)患者人數(shù)累計(jì)暴露量

(患者年)阿巴西普12

50377067利妥昔單抗2

683577托珠單抗10

47782742英夫利昔單抗7

16802313依那西普11

35625093賽托珠單抗8

524111046戈利木單抗8

32833303阿達(dá)木單抗21

1110810815TNF抑制劑54

2502932631托法替布5mg–II、III期臨床試驗(yàn)14

18491819托法替布10mg–II、III期臨床試驗(yàn)14

20241951托法替布,I、II、III期臨床研究及長(zhǎng)期擴(kuò)展研究(所有劑量組)18

619419406數(shù)據(jù)截止至2015年3月.長(zhǎng)線代表95%的置信區(qū)間.Cl：置信區(qū)間；DMARD=病情改善類抗風(fēng)濕藥物;LTE=l長(zhǎng)期擴(kuò)展研究；TNF=腫瘤壞死因子。19托法替布中國(guó)臨床療效及安全性數(shù)據(jù)20中國(guó)三期臨床試驗(yàn)基地列表（OralSync全球入組792例，中國(guó)入組216例）單位PI單位PI北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國(guó)青島市市立醫(yī)院蘇厚恒解放軍總醫(yī)院黃烽西京醫(yī)院朱平首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院鄭毅安徽醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院徐建華上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院鮑春德安徽省立醫(yī)院李向培上海長(zhǎng)海醫(yī)院趙東寶浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院吳華香上海長(zhǎng)征醫(yī)院徐滬濟(jì)江蘇省人民醫(yī)院張繆佳中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院古潔若蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳志偉廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院陶怡華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院胡紹先廣東省人民醫(yī)院張曉中南大學(xué)湘雅醫(yī)院左曉霞天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院鞏路四川大學(xué)華西醫(yī)院劉毅山東大學(xué)齊魯醫(yī)院李興福21ORAL李Syn青c:研究設(shè)計(jì)研究目的宏：在csDM叨ARD應(yīng)答不足嚼的活動(dòng)性RA患者中，罵比較托法女替布與安異慰劑的療渾效和安全圈性，背景大用藥csD桿MAR喬D研究設(shè)漸計(jì)N=792隨機(jī)雙盲4:4:1:1安慰劑+csDMARD托法替布10mgBID+csDMARD安慰劑+csDMARD托法替布5mgBID+csDMARD托法替布10mgBID+csDMARD托法替布10mgBID+csDMARD托法替布5mgBID+csDMARD托法替布5mgBID+csDMARD12個(gè)月研究結(jié)束研究開始6個(gè)月#3個(gè)月*隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照階段隨機(jī)，雙盲，活性藥物治療階段在6個(gè)月時(shí)，仰所有安慰祖劑組的患熱者都被隨栗機(jī)進(jìn)入到趕活性藥物炭治療階段喇，托法替續(xù)布5mg或10m冒gb甘id。在3個(gè)月時(shí)令，如果譽(yù)患者關(guān)誦節(jié)腫脹/疼痛計(jì)數(shù)任比較基線延未達(dá)到<20駱%的改善互，將會(huì)被提誰(shuí)前隨機(jī)進(jìn)修入到活性妨藥物治療幟階段，托董法替布5mg或10m俯gb剩id。22ORA擇LS勉ync公:入選標(biāo)準(zhǔn)吧及研究終謙點(diǎn)活動(dòng)性類迅風(fēng)濕關(guān)節(jié)穿炎≥4個(gè)關(guān)節(jié)摩疼痛/壓痛和≥4個(gè)關(guān)節(jié)腫辛脹ESR≥28mm法/h或CRP電>6剃6.7nmol驕/L患者既花往對(duì)≥1種csDM適ARDs或biDM促ARD治療效果緒反應(yīng)不佳正在使用摧至少1種穩(wěn)定劑襯量的背景csD仇MAR溫Ds藥物入選標(biāo)棟準(zhǔn)與安慰劑臭相比，6個(gè)月時(shí)ACR愁20反應(yīng)率與安慰街劑相比暗，6個(gè)月時(shí),達(dá)到DAS非28-雷4(E兼SR)<2.6的患者襖比例與安慰撓劑相比徒，3個(gè)月時(shí)軀壁體功能(HA惱Q-挪DI)評(píng)分12個(gè)月時(shí)斯，托法模替布的貼安全性代和耐受霉性主要終點(diǎn)與安慰劑片相比，1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)ACR歸20的反應(yīng)憶率與安慰秩劑相比乞，1個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月時(shí)ACR概50、ACR鳥70,便DA政S28、HAQ的反應(yīng)唐率達(dá)到DAS2脹8緩解和縣低疾病碧狀態(tài)的您患者比照例次要終氏點(diǎn)23中國(guó)入組后患者基線鳥特征5mgBIDn=8610mgBID

n=86安慰劑5mg

BIDn=22安慰劑10mg

BID

n=22年齡：范圍(平均值)21-70(49.2)20-78(47.1)22-66(47.2)28-67(48.7)體重，平均值(SD),Kg57.6(9.4)59.6(9.5)54.2(9.1)59.3(9.5)病程，年6.67.69.57.1DAS28-4(ESR),平均值6.236.346.716.17HAQ-DI,平均值1.281.241.201.14ESR,mm/h,平均值56.456.754.361.7CRP,mg/l,平均值17.0218.1020.8617.76RF陽(yáng)性(%)82.674.471.486.4抗-CCP陽(yáng)性(%)74.470.9100100既往DMARD用藥MTX,%87.282.686.486.4傳統(tǒng)DMARDs(非MTX),%81.484.995.586.4TNFi,%4.72.300其他生物DMARD用藥,%0000CCP鋸,環(huán)瓜氨酸任肽;M荷TX,甲氨蝶呤;RF連,類風(fēng)濕通因子;TNF償,腫瘤壞衣死因子24托法替布雷治療可顯演著提高ACR迎20/提50/添70的應(yīng)答甚率(6個(gè)月)第6個(gè)月的ACR買50緩解率第6個(gè)月的ACR估70緩解率11/4相436/劣8637/8汗51/4荷414/童8614/僚85第6個(gè)月的ACR嫁20緩解率托法替合布托法替布托法替布15/雹4458/免8660/企85*p=0.剩0001符vs安慰劑******YA清ne嚷ta厚l.瘋201互5e涼ula眾rA繡B05供1425托法替布啟快速持續(xù)洪改善患者煩報(bào)告的結(jié)聰果–健康功能綿評(píng)分及疼拒痛c)疼痛最小2乘均值較基線的改變最小2乘均值較基線的改變ZL捎i,養(yǎng)YA蕉ne奴ta節(jié)l.薦201器7e綿ula捕rp汽ost酒er淡THU皮021競(jìng)526托法替育布快速雄持續(xù)改彩善患者愚報(bào)告的腫結(jié)果–患者總體王評(píng)分及疲連勞d)疲勞b)患者總完體評(píng)分最小2乘均值較管基線的改欲變最小2乘均值能較基線宿的改變ZL龜i,領(lǐng)YA廚ne邪ta樹l.全201疾7e吹ula救rp磁ost渾er性THU貨021芬527中國(guó)人鐘群與治畝療相關(guān)氣的總體殺不良事賀件（AE）發(fā)生僑率(0-1離2個(gè)月)28最常見的不良事私件(AE跨)是上呼吸容道感染和會(huì)轉(zhuǎn)氨酶升捐高(0-6個(gè)月)

第0-3月第3-6月

5mgBID10mgBID安慰劑BID5mgBID10mgBID安慰劑

(N=86)(N=86)(N=44)N=86N=86N=25

n(%)n(%)n(%)n(%)n(%)n(%)白細(xì)胞減少癥1(1.2)4(4.7)1(2.3)2(2.3)3(3.5)0肝功能異常1(1.2)2(2.3)1(2.3)

感染+4(4.7)8(9.3)5(11.4)3(3.5)3(3.5)0實(shí)驗(yàn)室檢查異常*18(21.0)10(11.6)5(11.3)1(1.2)7(8.1)0+上呼吸絡(luò)道感染堆、帶狀絲式皰疹，屆鼻咽炎擠。*包括丙肅氨酸轉(zhuǎn)氨扁酶升高、淹天冬氨酸樸轉(zhuǎn)氨酶升村高、血肌憲酸磷酸激德酶升高、夠中性粒細(xì)覽胞計(jì)數(shù)減底少、血小雹板計(jì)數(shù)減少、紅油細(xì)胞計(jì)數(shù)眾減少、白室細(xì)胞計(jì)數(shù)露減少。BID曠：每日側(cè)兩次；29有3例嚴(yán)重不傻良事件(SA愛E)發(fā)生在托旬法替布10m光g組治療組年齡/性別嚴(yán)重不良事件(出現(xiàn)的時(shí)間)轉(zhuǎn)歸與研究藥物是否相關(guān)是否停用了研究藥物劑量患者編號(hào)托法替布10mgbid1110101748/M踺破裂(第9天)未恢復(fù)/未緩解無(wú)關(guān)否1111100737/M急性心力衰竭(第174天)死亡無(wú)關(guān)停藥1121101551/M肺結(jié)核(第326天)未恢復(fù)/未緩解有關(guān)b永久停藥第326別天，10歪mg治梨療組患者(112隊(duì)110凍15)發(fā)生1例犬嚴(yán)重不良恒事件肺結(jié)核30中國(guó)托耐法替布垮長(zhǎng)期擴(kuò)斑展研究幟設(shè)計(jì)(A3擾921桃024龍)2AD139369121518212427303336424548ADBCDEDCDEDCDECE圖示：每一量次隨訪榴按照字所母分組籠進(jìn)行評(píng)亭估在中國(guó)血，最后塞一次隨聾訪為第48個(gè)月。字母代歸表不同勤分組需寒要進(jìn)行搬隨訪的異時(shí)間患者參就加了之債前托法岸替布治暑療RA的Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床享研究。在第1、2和3個(gè)月及油此后每3個(gè)月一次刃進(jìn)行隨訪截止到201多5年3月31日，共有4381例患者駕入組，穗其中中國(guó)患者192例31中國(guó)患揪者人口訊學(xué)特征人口學(xué)特征(中國(guó)人群及所有患者人群)托法替布

5mgBID10mgBID所有劑量中國(guó)人群患者人數(shù)15339192年齡(平均值，歲)49.948.049.518-4438(24.8)15(38.5)53(27.6)45-64106(69.3)22(56.4)128(66.7)

≥659(5.9)2(5.1)11(5.7)女性133(86.9)33(84.6)166(86.5)所有患者人群(全球)患者人數(shù)105933224381年齡(平均值，歲)53.552.953.118-44236(22.3)734(22.1)970(22.1)45-64633(59.8)2082(62.7)2715(62.0)≥65190(17.9)506(15.2)696(15.9)女性880(83.1)2723(82.0)3603(82.2)YAn變et昨al.疼Post默erp荷rese漲nted蛾at被APLA范R20徹1632約60%的患者摔完成長(zhǎng)絞達(dá)48個(gè)月的長(zhǎng)陰期研究研究截止日期時(shí)患者分組情況(中國(guó)人群)托法替布

5mgBID10mgBID所有劑量患者人數(shù)(%)15339192完成89(58.2)25(64.1)114(59.4)停藥64(41.8)14(35.9)78(40.6)停藥原因：患者死亡01(2.6)1(0.5)不良事件23(15.0)2(5.1)25(13.0)與托法替布關(guān)系不明確36(23.5)11(28.2)47(24.5)臨床療效不充分2(1.3)02(1.0)其它19(12.4)3(7.7)22(11.5)YAn違et烏al.瘋Post根erp毀rese咸nted揚(yáng)at煙APLA尾R20益1633ACR2炸0/50甩/70療效持山續(xù)穩(wěn)定(48個(gè)月)ACR應(yīng)答率(中國(guó)人群瘦和全球人狡群)ACR肝20緩解ACR鏈50緩解ACR良70緩解中國(guó)人己群：托機(jī)法替布稼所有劑卸量(5mg和10m隆g)全球人綿群：托舅法替布蛙所有劑道量(5m齊g和10m驚g)月YA而ne無(wú)ta仔l(wèi).助Pos甩ter盒pr胞ese久nte罵da娛tA杜PLA晚R2防01634安全性分買析托法替布

5mgBID(N=153)托法替布

10mgBID

(N=39)托法替布所有劑量組(N=192)總藥物暴露(患者-年)488.14135.09623.23發(fā)生不良事件的患者人數(shù)，n(%)107(69.9)21(53.8)128(66.7)因不良反應(yīng)停藥的患者人數(shù)，n(%)29(19.0)3(7.7)32(16.7)各治療組中，發(fā)生率>5%的治療相關(guān)不良反應(yīng)，n(%)感染44(28.8)9(23.1)53(27.6)鼻咽炎8(5.2)3(7.7)11(5.7)上呼吸道感染27(17.6)4(10.3)31(16.1)尿路感染8(5.2)1(2.6)9(4.7)帶狀皰疹(嚴(yán)重性與非嚴(yán)重性)8(5.2)2(5.1)10(5.2)肝膽疾病檢查，n(%)19(12.4)2(5.1)21(10.9)血液學(xué)檢查，n(%)16(10.5)1(2.6)17(8.9)白細(xì)胞減少，n(%)9(5.9)2(5.1)11(5.7)該安全性數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)包括曾使用最少一種劑量托法替布的患者人群YAn絲式et板al.賞Post煩erp柜rese漠nted旋at鎖APLA摘R20知1635實(shí)驗(yàn)室指耳標(biāo)異常分適析(血液學(xué)籮異常)托法替布

5mgBID(N=153)托法替布

10mgBID

(N=39)托法替布所有劑量組(N=192)血紅蛋白水平降低，n(%)1≤Hgb降低值≤2g/dL26(17.0)9(23.1)35(18.2)2<Hgb降低值<3g/dL

或7<Hgb<8g/dL

3(2.0)03(1.6)

Hgb降低值≥3g/dL

或Hgb≤7g/dL2(1.3)1(2.6)3(1.6)中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)，n(%)1500-1999個(gè)/mm316(10.5)3(7.7)19(9.9)500-1499個(gè)/mm36(3.9)2(5.1)8(4.2)<500個(gè)/mm3000淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)，n(%)1500-1999個(gè)/mm314(9.2)1(2.6)15(7.8)500-1499個(gè)/mm3133(86.9)38(97.4)171(89.1)<500個(gè)/mm33(2.0)03(1.6)YAn啊et描al.通Post喝erp睬rese移nted聚at但APLA華R20駛1636實(shí)驗(yàn)室離指標(biāo)異末常分析蘆多為戲輕重度告升高托法替布

5mgBID(N=153)托法替布

10mgBID

(N=39)托法替布所有劑量組(N=192)連續(xù)兩次的血肌酐升高，n(%)較基線值升高>50%1(<1.0)1(2.6)2(1.0)血ALT/AST水平(IU/L)升高，n(%)基線水平正常ALT水平大于3倍的正常上限值2(1.4)02(1.1)AST水平大于3倍的正常上限值1(<1.0)01(<1.0)基線水平異常ALT水平大于3倍的正常上限值1(9.1)1(33.3)2(14.3)AST水平大于3倍的正常上限值000YAn敵et捐al.劇Post歪erp鹽rese沃nted仔at液APLA話R20枝1637托法替儉布治療荒相關(guān)的緩實(shí)驗(yàn)室綠指標(biāo)異麻常HDL=高密度脂臺(tái)蛋白;LD謎L=低密度邪脂蛋白.XELJ猾ANZ/托法替布XR[岡pres慘crib中ing權(quán)info鍋rmat比ion]來(lái).Ne刷wYo賴rk,齒NY:辛Pfiz只erI辟nc;昂2016.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常淋巴細(xì)胞異常使用托法替布的前3個(gè)月，約0.04%患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞數(shù)量減少(<500cells/mm3)。

中性粒細(xì)胞減少使用托法替布的前3個(gè)月，約0.07%患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值減少<1000cells/mm3貧血托法替布治療過(guò)程中，當(dāng)血紅蛋白水平<8g/dL或血紅蛋白水平下降>2g/dL時(shí)應(yīng)中斷給藥直至指標(biāo)恢復(fù)正常肝酶升高托法替布治療過(guò)程中，可觀察到肝酶水平大于3倍正常上限值的升高。血脂升高首次使用托法替布1個(gè)月后，可觀察到總膽固醇,LDL,HDL,甘油三酯的水平升高，而后則恢復(fù)正常。38托法替布酷使用前或龜使用時(shí)，凝實(shí)驗(yàn)室指腦標(biāo)監(jiān)測(cè)的總相關(guān)建議A建議在4-8周首次芹檢測(cè)后吸，在必彼要時(shí)仍嗓需對(duì)血鹿脂水平不進(jìn)行監(jiān)胖測(cè)。b在托法替透布使用前霉，另需根暑據(jù)臨床指除南對(duì)肝炎吧進(jìn)行篩查諸。XEL返JAN師Z/托法替布XR蛙[pr紙esc岡rib慰ing嫩in上for弦mat西ion懸].歸New算Yo差rk,北NY統(tǒng):P闖fiz苦er戴Inc雕;2義016宵.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè)的相關(guān)建議Atbaseline4-8weeksEvery3months淋巴細(xì)胞中性粒細(xì)胞血紅蛋白血脂a肝酶b推薦對(duì)肝功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)避免在以下患者中使用托法替布：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)

<500cells/mm3中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<1000cells/mm3血紅蛋白水平<9g/dL39類風(fēng)濕齡關(guān)節(jié)炎巾病例介增紹患者，籌女，29歲?；颊咴?01芹6年12月8日入院時(shí)碎主訴多關(guān)肥節(jié)間斷性疫疼痛19月，患者19月前無(wú)明耳顯誘因出扇現(xiàn)雙膝關(guān)囑節(jié)疼痛，星無(wú)腫脹，侍無(wú)晨僵，舟無(wú)發(fā)熱，題無(wú)口腔潰貪瘍，活動(dòng)享后、天暖諸時(shí)改善，跑進(jìn)行性加漿重。體格穴檢查脊柱恢無(wú)畸形，筆右側(cè)小指丈近端指間搜關(guān)節(jié)腫脹靜，左腕關(guān)疫節(jié)略腫，扯左膝關(guān)節(jié)膊略腫脹，辭無(wú)活動(dòng)障令礙，左側(cè)去俘髕證（-），右側(cè)次俘髕證（-),左骶髂鴨牙痛，幫雙側(cè)4字試驗(yàn)（-），雙桑下肢無(wú)棚水腫。既往史：棚否認(rèn)肝炎鉗、結(jié)核等序傳染病病確史及密切蜻接觸史。煤否認(rèn)重大變外傷及輸吃血史。對(duì)居“益賽普文、強(qiáng)克”盾過(guò)敏，否鞠認(rèn)藥物及茫食物過(guò)敏甚史。40檢查抗ccp抗體：82.9套1RU/前ml血沉：56mm畢/h超敏CRP:地46mg盟/L類風(fēng)濕警因子定懂量：>300坐IU/m稱lds腔DNA集:陰性抗核抗體崖譜：陰性抗核抗折體（ANA槐):1智:16雹0陽(yáng)性41診斷女性患者犧，手關(guān)節(jié)棍腫痛，抗ccp抗體82.廁91R消U/m殺lR逝F:>禿300我.00具IU/怪ml,診斷考挎慮類風(fēng)濕關(guān)政節(jié)炎。42治療起始治療比方案雅美羅320m嚴(yán)g注射安康信120距mg口服羥氯喹200儲(chǔ)mg口服43轉(zhuǎn)歸和忌隨訪治療效沖果：癥狀：拾患者治棗療7個(gè)月后億主訴每行個(gè)月仍行然有膝飄關(guān)節(jié)痛湯，左手鐘小指蜷剝不起來(lái)脊，未達(dá)膀標(biāo)治療喚。調(diào)整治練療方案：尚杰5mg口服bid甲氨喋呤10m范g口服qw44隨訪治療效果：使用1個(gè)月尚埋杰后，品治療后轟患者主耍訴膝關(guān)略節(jié)痛已脂經(jīng)感覺縫不到，促左手小揮指可以淺正常蜷緣瑞縮。血沉：21m僵g/hC反應(yīng)蛋應(yīng)白：0.6隊(duì)7mg鑒/L類風(fēng)濕誰(shuí)因子：305設(shè)0.0速IU/庫(kù)ml推薦繼曬續(xù)使用丑尚杰進(jìn)紅行治療片。45THA藝NKS!469、靜夜四隙無(wú)鄰，荒嫌居舊業(yè)貧駕。。4月-狼234月-2混3Frid賭ay,緞Apri距l(xiāng)28藝,20破2310、雨中肝黃葉樹敲，燈下租白頭人完。。19:撒58:叫4519:敢58:余4519:攤584/2級(jí)8/2蹤蝶023枯7:涂58:剛45帆PM11、以我獨(dú)靠沈久，愧誓君相見頻蝦。。4月-滑2319:零58:罩4519:醉58Apr警-2328-朽Apr夏-2312、故人湖江海別規(guī)，幾度鑒隔山川雁。。19:蓋58:永4519:5尸8:4519:5耀8Fri龍day校,A跨pri苦l(xiāng)2狀8,帝202透313、乍見洪翻疑夢(mèng)屠，相悲皇各問(wèn)年沒(méi)。。4月-詢234月-便2319:5但8:4519:劉58:冶45Apr拌il敬28,抬20綠2314、他鄉(xiāng)知生白發(fā)舒，舊國(guó)嘩見青山批。。28四歡月20摸237:58蘆:45瓦下午19:5白8:454月-2癥315、比不炎了得就急不比，燈得不到嘗的就不束要。。。四月2梯37:5侄8下