第六章

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥AntipyreticAnalgesicsand

NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents

第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics2解熱鎮(zhèn)痛藥的作用解熱–使發(fā)熱的體溫降至正常鎮(zhèn)痛–對(duì)慢性鈍痛有良好的作用

常見(jiàn)的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等3解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位作用于外周抑制環(huán)氧酶–對(duì)牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見(jiàn)的慢性鈍痛有良好的作用5作用靶點(diǎn)

前列腺素（Prostaglandine，PG）作用機(jī)理–抑制Prostaglandine的生物合成實(shí)驗(yàn)依據(jù)–在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用–解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行6前列環(huán)素及血栓素的生物合成78分類(lèi)（結(jié)構(gòu)）

水楊酸類(lèi)（阿司匹林*）苯胺類(lèi) （對(duì)乙酰氨基酚*）吡唑酮類(lèi)（安乃近）–發(fā)現(xiàn)都較早–臨床上應(yīng)用的時(shí)間較久阿司匹林對(duì)乙酰氨基酚10阿司匹林

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名

2-乙酰氧基苯甲酸（2-Acetoxybenzoicacid）12發(fā)現(xiàn)-早期歷史

在1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來(lái)14發(fā)現(xiàn)-水楊酸

1860年Kolbe合成

開(kāi)辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路15發(fā)現(xiàn)-水楊酸

不久SalicylicAcid的衍生物在臨床上使用

1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床1816阿司匹林

發(fā)現(xiàn)

乙酰水楊酸于1853年被合成

在1899年開(kāi)始藥用1917阿司匹林

合成2018過(guò)敏性雜質(zhì)

合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成–可引起過(guò)敏反應(yīng)–含量不超過(guò)0.003%（W/W）時(shí)，則無(wú)影響2220其它雜質(zhì)

藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物2321水解及產(chǎn)物的變化

水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid較易氧化–酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)–空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色–水溶液變化更快堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。23水楊酸的氧化

24阿司匹林

鑒別反應(yīng)2

Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應(yīng)–析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣2826阿司匹林

代謝

代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物–并以此從腎臟排出體外2927Aspirin的代謝途徑28作用靶點(diǎn)

不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑

抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成–具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用3230老藥新用途

用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還表明：對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不斷被拓展3331阿司匹林

不良反應(yīng)

對(duì)胃粘膜的刺激作用

可引起胃及十二指腸出血等癥–游離羧基存在–將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）3432Aspirin衍生物

貝諾酯33構(gòu)效關(guān)系SalicylicAcid陰離子是活性的必要結(jié)構(gòu)HO

O如果酸性降低雖保持其鎮(zhèn)痛作用但抗炎活性減少置換羧基成酚羥基可以影響療效和毒性O(shè)O羧基與羥基的位置必須是鄰位3634對(duì)乙酰氨基酚Paracetamol撲熱息痛掌握35對(duì)乙酰氨基酚

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名N-（4-羥基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）36發(fā)現(xiàn)-乙酰苯胺

在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺–具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱(chēng)退熱冰并在臨床上使用–其毒性太大可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸–在臨床上已不用37發(fā)現(xiàn)-非那西汀

隨后發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)而毒性降低在1887年合成非那西?。≒henacetin）–對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著–曾廣泛用于臨床38非那西汀被撤消

70年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對(duì)腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性

被各國(guó)陸續(xù)廢棄使用39發(fā)現(xiàn)-Paracetamol

1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥良好的解熱鎮(zhèn)痛作用–臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛神經(jīng)痛及痛

經(jīng)等毒性低于Phenacetin40發(fā)現(xiàn)-Paracetamol

上市50年后發(fā)現(xiàn)是Phenacetin和Acetanilide的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物在非那西汀被撤消后，成為主要用藥41對(duì)乙酰氨基酚

合

成

42對(duì)乙酰氨基酚

主要雜質(zhì)

藥典規(guī)定應(yīng)檢查對(duì)氨基酚–對(duì)氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色431,穩(wěn)定性2,水解性3,鑒別反應(yīng)對(duì)乙酰氨基酚

理化性質(zhì)44

本品在空氣中穩(wěn)定水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)對(duì)乙酰氨基酚

穩(wěn)定性45對(duì)乙酰氨基酚

水解性

在酸性介質(zhì)中水解生成對(duì)氨基酚46對(duì)乙酰氨基酚

鑒別反應(yīng)-1水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色47對(duì)乙酰氨基酚

鑒別反應(yīng)-2芳伯胺特征反應(yīng)–其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性b-萘酚反應(yīng)，呈紅色48苯胺類(lèi)藥