三工藝改進開發(fā)主導(dǎo)項目解熱鎮(zhèn)痛類藥阿司匹林的工藝改進開發(fā)新任務(wù)一、撰寫立項書【教學(xué)過程】司匹林合成工藝改進”任務(wù)書給各組產(chǎn)品試驗員，任務(wù)書(詳見..\表格、阿司匹林資料表稱Asipilinspirin2-(乙酰氧基)苯甲酸構(gòu)式分子式C9H8O4分子量醋酸臭，味微酸純度(標準)CH30BrNO4不得少于99.5％本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或無水乙醚中微溶；在氫氧S50-78-2%18000-20000元/噸%23000-25000元/噸.5%25000-30000元/噸鑒別(標準)(光譜集209圖)一致。定(標準)l 檢查(標準)0.1g),加水溶解后，加冰醋酸1ml,搖勻，再加水使成1000ml,搖勻，精密量取深(0.1%)。易炭化物：取本品0.5g，依法檢查(附錄ⅧO),與對照液(取比色用氯化鈷液錄ⅧH第一法),含重金屬不得過百萬分之類別或用途鎮(zhèn)痛非甾體抗炎藥，抗血小板聚集藥干燥處保存型(1)阿司匹林片(2)阿司匹林腸溶片(3)阿司匹林腸溶膠囊(4)阿司匹林泡騰片(5)阿司匹林栓—COOH(羧基)、(酯基官能團)(1)酸的通性；(2)酯化反應(yīng)；(3)水解反應(yīng)2．朱寶泉等主編，新編藥物合成手冊(上、下卷)，第一版。北京：化學(xué)工業(yè)出版社，20032.市場售價填寫不具體，原料藥的純度與價格是密切相關(guān)的，提醒各組在查找阿司匹林售價時名是根據(jù)形成它的酸和醇稱為某酸某酯。常見有水解反應(yīng)、醇解反應(yīng)、氨解反應(yīng)，羧酸衍生物的水解、醇解、氨解反應(yīng)都屬于加成-消除驗員明確客戶對改進后的阿司匹林合成新工藝的具體要求。改進優(yōu)化舊工藝，改進后的新工藝要達到如下要求：(1)合成成本上要低于舊工藝；(2)產(chǎn)品總收率要有所提高，高于舊工藝總收率55%；(4)新工藝操作要求簡單，對設(shè)備要求比較低，常壓下反應(yīng)；(5)新工藝各反應(yīng)條件參數(shù)需進行優(yōu)化，在最優(yōu)條件下合成阿司匹林。(1)改進阿司匹林合成舊工藝；(2)優(yōu)化改進后的新工藝。水間過短，反應(yīng)不完全；具有哪些化學(xué)性質(zhì)或能發(fā)生哪些化學(xué)反應(yīng)？反應(yīng)11ROH+RCOZRCOOR+11據(jù)酰化劑的不同可將酯化反應(yīng)分為羧酸法、酸酐法、酰氯法及酯交換等。XYHOH→HY+XOH(1)催化效果差，收率較低(65%~70%),腐蝕設(shè)備,有排酸污染。(2)操作條件要求嚴格。濃硫酸具有強氧化性,反應(yīng)要嚴格控制其加入速度和攪拌速度,否則會決。的技術(shù)線路及技術(shù)關(guān)鍵已具備的基礎(chǔ)和條件此部分主要填寫現(xiàn)有的工作基礎(chǔ)(本課題已作了哪些工作)、實驗室儀器設(shè)備條件。立項書(詳見..\表格\立項書.doc)，打印成冊，上交給開發(fā)室主任。任務(wù)二、確定舊工藝的改進方案【教學(xué)過程】阿司匹林合成反應(yīng)催化劑(各組所選催化劑可以不同)。、阿司匹林合成用催化劑劑種類化劑優(yōu)缺點化劑AlCl3質(zhì)量較好，但收率中等BiCl.3%稀土5.5%貴活性二氧化錫81.6%活性二氧化錫性質(zhì)穩(wěn)定，操作安全，所得產(chǎn)品容易分離,量雜質(zhì)可重復(fù)使用。苯磺酸工業(yè)化前景。NaH2PO4鹽76%NaHSO4鹽87%酸性活化膨土潤90.4%性催化劑鉀碳酸鈉.2%共沸物，使反應(yīng)溫度較難控制，且反應(yīng)中產(chǎn)生難聞的氣味9%8%催化劑反應(yīng)速度快，操作簡單，催化劑無需回收，反應(yīng)條件溫和不腐蝕儀器設(shè)備，對環(huán)境無污染。術(shù)？是提高收率，但是影響收率的因素較多，使問題復(fù)雜化。合成工藝改進一般討論，確定工藝條件：阿司匹林合成的較佳原料配比為水楊酸：酸酐在1：2.5~1.3.5。所選催化劑的具體用量、投料方式，并根據(jù)催化體系確定相應(yīng)的反應(yīng)溫度(一般在70~80℃)藝。替換；原料及配比：水楊酸：酸酐(需重新蒸餾)：催化劑=1：3：0.5任務(wù)三、擬定小試優(yōu)化條件驗的設(shè)計方法【教學(xué)過程】相關(guān)參考資料，初步設(shè)計小試優(yōu)化方案對化法和正交試驗優(yōu)化法有兩種狀態(tài)，在考慮它們對實驗的綜合影響時，如對這些因素和各種條件進行單因素試驗，驗次數(shù)和試驗時間。擇？(1)據(jù)實驗要求定因素和位級。(2)按位級數(shù)選表。如所有因素都有相同的位級數(shù)，應(yīng)選同位級正交表；如有若干個因素需重點(3)因素位級表中的位級數(shù)與正交表中的位級數(shù)完全一致；因素位級表中的因素個數(shù)要小于或等正交試驗表？HOHOCHOHHO反應(yīng)溫度(℃)A反應(yīng)時間(hr)B：甲醛(mol)C：磷酸(mol)D11221331(2)選用正交表試驗號反應(yīng)溫度(℃)A(min)B酚：甲醛(mol)C酚：磷酸(mol)D1ABCD312ABCD423ABCD534ABCD435ABCD516ABCD327ABCD528ABCD339ABCD41察的各影響因素，結(jié)合學(xué)習(xí)資料，修改初設(shè)的優(yōu)化方案研發(fā)組根據(jù)點評，修改完善優(yōu)化工藝酯作用下生成二苯胺的工藝優(yōu)化案例，指出混合正交設(shè)計的重任務(wù)四、摸索小試優(yōu)化條件【教學(xué)過程】？(1)原料水楊酸易形成分子內(nèi)氫鍵，阻礙酚羥基?；饔谩Ｋ畻钏崤c酸酐直接作用須加熱至150~160℃才能生成乙酰水楊酸，如果加入催化劑，氫鍵被破(2)原料水楊酸應(yīng)當是完全干燥的，可在烘箱中105℃下干燥1小時后再投料反應(yīng)。(3)原料醋酸酐易分解有雜質(zhì)，應(yīng)重新蒸餾收集139~140℃餾分，投料使用。(4)重結(jié)晶時不宜長時間加熱，因為在此條件下乙酰水楊酸容易水解。(5)加入乙醇的量應(yīng)恰好使沉淀溶解。若乙醇過量則很難析出結(jié)晶?？梢赃x用混合溶劑“乙醇(6)?；磻?yīng)時，反應(yīng)蒸氣易沖出，要用手壓住瓶塞，并不斷振搖或采用攪拌裝置，確保反應(yīng)(7)將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到水中時，要充分攪拌，將大的固體顆粒攪碎，以防重結(jié)晶時不易溶解。內(nèi)取用，并注意不要粘在皮膚上。完成小試優(yōu)化試驗)，遞交給開發(fā)室主任。簡單的數(shù)學(xué)運算對試驗結(jié)果進行分析，分析方法正確，但是計算結(jié)果有錯誤；過處理試驗數(shù)據(jù)，分析影響因素，確定關(guān)鍵因素、一般因素和次要因素計并遞交阿司匹林新工藝的最優(yōu)小試方案。任務(wù)五、實施小試最優(yōu)條件測定阿司匹林純度?！窘虒W(xué)過程】(1)定性分析檢測方法三氯化鐵與水楊酸反應(yīng)生成紫色絡(luò)合物。所制得產(chǎn)品用三氯化鐵來檢驗不顯紫色,說明產(chǎn)品純度(2)定量分析檢測方法利用紫外可見分光光度法檢測阿司匹林產(chǎn)品純度。工作組查閱專業(yè)書籍，初步設(shè)計產(chǎn)品阿司匹林熔點測試方案和紫外可見分光光度法純度檢測方據(jù)分光光度計如何操作？(1)打開電源開關(guān)前，檢查樣品室是否放置遮光物，若有，取出。(2)打開電源開關(guān)，儀器進入自檢預(yù)熱。(3)開氘燈，熄鎢燈組分析檢測數(shù)據(jù)，得出最優(yōu)小試方案產(chǎn)品阿司匹林的純度值。任務(wù)六、評價優(yōu)化新工藝因。【教學(xué)過程】藝