第十節(jié)藥物潛優(yōu)化演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)優(yōu)選第十節(jié)藥物潛優(yōu)化目前二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)潛優(yōu)化藥物的類型

載體前藥(Carrier-linkedProdrug)和生物前體(Bioprecursor)

載體前體藥物:活性化合物與載體(通常是親脂性的起運(yùn)輸作用的結(jié)構(gòu)部分)暫時(shí)性結(jié)合,在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候通過酶的作用去除載體,如酯的水解,釋放出活性化合物生物前體:在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的前藥,不是活性化合物與載體暫時(shí)性結(jié)合,而是分子結(jié)構(gòu)本身改變,稱生物前體前藥.生物前體前藥不能通過簡(jiǎn)單的基團(tuán)解離而得到.目前三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)載體前體藥物分類Bipartate:生物活性物質(zhì)和載體直接相連Tripartate:載體通過link與藥物相連Mutualprodrug:兩個(gè)藥物(通常有協(xié)同作用)相互連接,可互為載體.目前四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)優(yōu)良的載體前體藥物一般符合下列標(biāo)準(zhǔn):1.藥物與載體通常以共價(jià)鍵結(jié)合2.原則上前體藥物活性較弱或沒有活性3.藥物與載體的結(jié)合鍵在體內(nèi)一定能被打開4.載體要無(wú)毒5.為保證藥物有效濃度,母體藥物的釋放要快目前五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)載體前藥的官能團(tuán)連接醇、酸和相關(guān)基團(tuán)酯作為前體藥物的優(yōu)勢(shì)：普遍性，易制備，易調(diào)節(jié)親脂性/親水性，利用電性和立體效應(yīng)調(diào)節(jié)穩(wěn)定性胺磺酰胺羰基化合物目前六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)醇做成酯的前藥目前七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)有的酯不一定是體內(nèi)酯酶、硫酸酯酶、磷酸酯酶的好底物，水解不快，也就不是好的前藥琥珀酸酯可用來(lái)加快酯的水解酯的活性太高，可以增加立體障礙或者延長(zhǎng)脂肪酸的碳鏈來(lái)降低水解速率酸性介質(zhì)中給藥，醇可制成縮醛或縮酮的形式目前八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)中性介質(zhì)時(shí)比非離子化酯穩(wěn)定抗風(fēng)濕藥物目前九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)胺制成載體藥物酰胺由于較難水解，較少用于前藥制備活化的酰胺，通常為堿性較弱的胺或者氨基酸的酰胺，可用于前藥設(shè)計(jì)氨基甲酸酯通常比較穩(wěn)定，但氨基甲酸苯酯（RNHCO2Ph）可被血漿中的酶快速解離，可用于前藥目前十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)J.Med.Chem.2002,45,744-747AminoAcidProdrugs:LysineandAlanine目前十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)抗驚厥藥物Progabide通過還原體系的載體前藥目前十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)磺酰胺羰基—席夫堿，肟，縮醛，縮酮，烯醇酯，惡唑啉（oxazolidine），噻唑啉（thiazolidine）目前十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)Bipartate載體前藥舉例增加水溶性目前十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)依托泊甙BMY－40481Tween80，聚乙二醇，乙醇目前十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)提高吸收與分布的前藥用于皮炎，瘙癢目前十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)抗青光眼藥物，易于穿透角膜目前十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)作用于特定位點(diǎn)的前藥藥物如果提高親酯性，會(huì)提高對(duì)所有組織的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)腸道滅菌藥物，只能直腸給藥口服目前十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)Dibenzoyl-ADTN:多巴胺激動(dòng)劑可到達(dá)中樞神經(jīng)目前十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)抗驚厥藥物1300易于穿透血腦屏障目前二十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)前列腺癌:癌細(xì)胞中含有豐富的磷酸酯酶和酰胺酶前藥活化酶在正常組織中要低濃度或者缺失前藥活化酶在腫瘤細(xì)胞中要有足夠的表達(dá)和催化活性前藥是腫瘤中酶的良好底物,但不能被腫瘤細(xì)胞以外的體內(nèi)酶活化前藥要能穿過腫瘤細(xì)胞膜前藥和原藥的毒性區(qū)別要大活化藥物要能高度擴(kuò)散或者被腫瘤鄰近細(xì)胞主動(dòng)吸收,并殺死鄰近未表達(dá)該酶的腫瘤細(xì)胞活性藥物合適的半衰期:能殺死鄰近腫瘤細(xì)胞,而不泄露至腫瘤細(xì)胞以外從而引起其他損害目前二十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)寄生結(jié)腸處的細(xì)菌將糖甙水解，釋放原藥目前二十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)增加穩(wěn)定性Propranolol首過效應(yīng)嚴(yán)重,口服生物利用度低血藥濃度提高8倍目前二十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)治療鴉片成癮,本身無(wú)成癮性生物利用度提高45倍,28倍目前二十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)延長(zhǎng)作用時(shí)間,降低釋放速率減少用藥的劑量和頻率消除夜間用藥增加了病人的耐受性減少了快速釋放藥物濃度波動(dòng)的不利影響低劑量,慢釋放,減少了毒性減少了胃腸道的副作用通常用長(zhǎng)鏈脂肪酸酯來(lái)緩釋,水解慢,可肌注目前二十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)達(dá)峰時(shí)間2~6小時(shí)芝麻油肌注,藥效持續(xù)1月半衰期6~8小時(shí)作用1月目前二十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)抗炎藥物Tolmetinsodium達(dá)峰時(shí)間1小時(shí)9小時(shí)目前二十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)降低毒、副作用抗青光眼,降低視覺的副作用目前二十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)增加病人的耐受性抗菌素Clindamycin減少注射疼痛減少乙酸酯口服的苦味兒童用藥目前二十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)Sulfisoxazolebittertasteless目前三十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)制劑問題下泌尿道感染的預(yù)防用藥，適用于泌尿道術(shù)后及膀胱鏡檢查后留置導(dǎo)尿管者；在偏酸性條件下（尿液PH約6.5),水解為甲醛和馬尿酸，甲醛有殺菌作用水解為醋酸,抗真菌目前三十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)大分子藥物載體系統(tǒng)一般戰(zhàn)略

利用合成的聚合物,糖蛋白,脂蛋白,肝素,荷爾蒙,白蛋白,脂質(zhì)體,DNA,右旋糖苷,抗體等大分子,將藥物通過共價(jià)鍵結(jié)合上去,由于大分子理化性質(zhì)的改變而影響藥物的分布和吸收.

優(yōu)點(diǎn):理化參數(shù)可以通過大分子來(lái)改變調(diào)節(jié);作用位點(diǎn)靶向性較強(qiáng);毒副作用可以降低缺點(diǎn):口服不一定能很好吸收,有可能產(chǎn)生免疫反應(yīng).合成聚合物

聚合物與藥物的軛合物一般不能通過細(xì)胞膜,但能通過細(xì)胞的胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),一般不能在體內(nèi)降解,需要5~12個(gè)月從體內(nèi)消除.聚合氨基酸其它大分子載體給藥系統(tǒng)目前三十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)Samepotency,lesstoxic目前三十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)立體障礙sterichinderence無(wú)雄激素活性目前三十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)活性與睪酮相當(dāng)間隔臂spacerarm目前三十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)聚合氨基酸選擇合適的氨基酸做載體,能降解;可以克服耐藥性.二氫葉酸還原酶抑制劑抗腫瘤聚合L-賴氨酸能增加攝取,克服耐藥性,對(duì)固體瘤的選擇性增加聚合D-賴氨酸無(wú)活性目前三十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)炔諾酮,該緩釋可在大鼠中持續(xù)9月以上目前三十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)Tripartateprodrug三聯(lián)載體前藥CarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrugspontaneousLinkerDrug目前三十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)BioconjugateChem.2001,12,414-420

aPaclitaxelProdrug

目前三十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)氨芐西林,口服生物利用度約40%R=alkyl,aryl嚙齒動(dòng)物中很快水解,人體中較穩(wěn)定目前四十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)巴氨西林匹氨西林BA98~99%,15min內(nèi)ampicillin進(jìn)入血液目前四十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)氧化還原藥物釋放系統(tǒng)---穿過血腦屏障目前四十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)目前四十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)Mutualprodrug

Amutualprodrugisabipartateortripartateprodruginwhichthecarrierisasynergisticdrugwiththedrugtowhichitislinked.Sultamicillin舒他西林目前四十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)生物前體前藥生物前體前藥的活化方式:質(zhì)子活化水解活化消除活化氧化活化*還原活化*核苷活化磷酸化活化目前四十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)質(zhì)子活化目前四十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)水解活化目前四十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)消去活化抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物leflunomide二氫乳清酸脫氫酶目前四十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)氧化活化目前四十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)目前五十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)抗腫瘤藥物丙卡巴肼目前五十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)Carbamazepineanticonvulsantactive目前五十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)治癲癇藥巴氯芬(Baclofen)潛藥巴氯芬目前五十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)JournalofMedicinalChemistry,2002,Vol.45,No.12DAagonisttreatPD目前五十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)還原活化目前五十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)水溶性差,易被腺苷脫胺酶脫胺P450治療單純皰疹病毒的腦部感染目前五十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)目前五十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)抗原蟲藥物如鴿子的毛滴蟲目前五十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)lowmembranepermeabilitynocellularactivityJ.Med.Chem.2007,50,856-864typeIIdiabetesandobesity.目前五十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)目前六十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)目前六十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)Tumor-SelectiveNitroimidazolylmethyluracilProdrugDerivatives:InhibitorsoftheAngiogenicEnzymeThymidinePhosphorylaseJ.Med.Chem.2003,46,207-209目前六十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)核苷活化次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶目前六十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)磷酸化活化SelectivelytakenupbyviralαDNApolymeraseNormalcellularαDNApolymerase目前六十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)硫酸化活化毛發(fā)促進(jìn)劑有活性活性更強(qiáng)目前六十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于十點(diǎn)脫羧活化lev